T細(xì)胞淋巴瘤的治療

細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院山西大醫(yī)院張巧花侯淑玲細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（）是一種來(lái)源于淋巴細(xì)胞地惡性克隆性增殖性疾病.異質(zhì)性強(qiáng)，病理診斷類型復(fù)雜，年病理分種類型，臨床表現(xiàn)與治療因不同發(fā)病部位、不同病理類型以及基因型而差異較大.地發(fā)病機(jī)制尚不清楚，近年來(lái)隨著對(duì)淋巴細(xì)胞作用機(jī)制以及地生物學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)以及分子生物學(xué)研究地不斷深入，地診治取得了矚目地進(jìn)展.b5E2R。一、地流行病及診斷與分型.流行病因.地發(fā)病率遠(yuǎn)低于,而且與地域分布有關(guān)，亞洲人群發(fā)病率高于歐美地區(qū).在我國(guó)占非霍奇金淋巴瘤地，而在歐美國(guó)家僅占所有.亞洲地區(qū)以節(jié)外病變?yōu)橹?，如病毒相關(guān)地鼻部自然殺傷細(xì)胞（）淋巴瘤；在歐美地區(qū)主要是淋巴結(jié)內(nèi)型，包括非特指型地外周細(xì)胞淋巴瘤（）、間變型大細(xì)胞淋巴瘤、血管免疫母細(xì)胞性.p1Ean。.診斷于年更新地疾病分類中，在年基礎(chǔ)上進(jìn)行了更精細(xì)地分類，將分為種獨(dú)立地疾病，每種獨(dú)立地類型都有其各自地定義及相應(yīng)地病理形態(tài)、免疫表型和遺傳特點(diǎn).按照發(fā)病部位可分為：播散型、節(jié)內(nèi)型、節(jié)外型和皮膚型.原發(fā)性全身型中有分為和兩個(gè)獨(dú)立地亞型.將皮膚脂膜炎樣僅限于表型為αβ.原表型為γδ地皮膚脂膜炎樣由于預(yù)后較差，另外歸類于原發(fā)性皮膚型.原發(fā)皮膚侵襲性嗜表皮性細(xì)胞毒性和原發(fā)性皮膚小中也歸類在原發(fā)性皮膚型中.蕈樣霉菌病()和綜合征分為不同兩型.增加了病毒相關(guān)地克隆性淋巴組織增殖性疾病（兒童）.DXDiT。年制定地分類中，按照細(xì)胞形態(tài)分為間變性和非間變性兩種.非間變性又可分為：節(jié)內(nèi)型、節(jié)外型和皮膚型.在血管免疫母細(xì)胞細(xì)胞淋巴瘤（）研究發(fā)現(xiàn)：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（）過(guò)度表達(dá)，可能是血管大量形成地主要原因.人類組織可見(jiàn)高表達(dá).阿地定義為：位于染色體上地基因重排導(dǎo)致地遺傳學(xué)改變，產(chǎn)生嵌合蛋白.其中最常見(jiàn)地是位于號(hào)染色體上地核磷酸蛋白（）融合形成()()易位，其他常見(jiàn)地融合基因位于號(hào)染色體地肌球蛋白基因（）,占，位于號(hào)染色體地,占.其細(xì)胞免疫表型經(jīng)常缺失，也有甚至裸型.最近已明確是鑒別與地有用標(biāo)志.RTCrp。二、治療目前尚無(wú)統(tǒng)一地最佳治療方案.指南一線治療非皮膚型地原則：首選臨床試驗(yàn)，其次為方案，再次為方案，除低?；颊咄猓瑧?yīng)考慮行大劑量化療聯(lián)合造血干細(xì)胞移植.5PCzV。地由于預(yù)后較好，對(duì)于處于期者無(wú)需行干細(xì)胞移植.指南二線治療對(duì)于耐受大劑量化療地患者首選臨床實(shí)驗(yàn)，其次為方案、方案、方案、方案、方案、方案.不能耐受大劑量化療地患者首先考慮參加臨床實(shí)驗(yàn)，其次使用新藥.（三）不同亞型需不同治療方案成人細(xì)胞白血病淋巴瘤()病因：感染.患病年齡：中位歲.臨床表現(xiàn)：淋巴結(jié)腫大（），皮膚病變（），肝腫大（），脾腫大（），高鈣血癥（）.jLBHr。急性型：表現(xiàn)為高鈣血癥、白血病表現(xiàn)和淋巴結(jié)腫大.預(yù)后最差，月淋巴瘤型：表現(xiàn)為淋巴結(jié)、肝、脾、、骨和胃腸道病變，循環(huán)中異常地淋巴細(xì)胞少(<)，月.慢性型：循環(huán)中異常地淋巴細(xì)胞>，月.冒煙型：尚未取得.xHAQX。聯(lián)合化療：月.減瘤后使用抗核苷、α和口服α聯(lián)合治療.全反式維甲酸.α＋疊氮胸苷：，月.新藥治療：和阿侖單抗.血管免疫母細(xì)胞細(xì)胞淋巴瘤（

）是異質(zhì)性很強(qiáng)地疾病，有時(shí)可僅僅采用皮質(zhì)類固醇激素或其他免疫抑制劑治療.在皮質(zhì)激素或多藥聯(lián)合方案治療后復(fù)發(fā)地患者中，環(huán)孢素曾顯示有效.本指南提出單藥皮質(zhì)類固醇激素可作為地初始治療.然而，大部分患者預(yù)后差，故治療此病時(shí)，應(yīng)著重考慮用于其他地方案.推薦對(duì)所有地或患者采用多藥方案作為誘導(dǎo)治療，另外，對(duì)于期（低中危）患者進(jìn)行受累區(qū)域局部常顯示有效.建議地方案包括、或與甲氨喋呤和阿糖胞苷交替.在初始治療后，所有地患者需接受對(duì)全部陽(yáng)性病變地復(fù)查，進(jìn)行治療中期再次分期.如掃描陽(yáng)性，應(yīng)在更改療程或治療前再次活檢.根據(jù)治療緩解情況（、、未緩解或疾病進(jìn)展），患者可分為三組.之后地治療選擇取決于患者最初地疾病分期是期還是期.LDAYt。皮膚細(xì)胞淋巴瘤（

,

）是一組原發(fā)于皮膚而最終會(huì)侵及淋巴結(jié)、血液和內(nèi)臟器官地非霍奇金淋巴瘤.蕈樣肉芽腫（

,

）和綜合征（

,

）是最常見(jiàn)地類型.占新發(fā)病例地，而則僅占.是一種原發(fā)皮膚地成熟細(xì)胞結(jié)外非霍奇金淋巴瘤（）.是地一種紅皮病性白血病變異型，以明顯地血液受侵和淋巴結(jié)腫大為特征.在更新地地和分類中,

是一種以惰性表現(xiàn)為特征地腫瘤，而則以侵襲性為特征.然而，文獻(xiàn)表明，中部分患者可以發(fā)生向大細(xì)胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化，其診斷標(biāo)準(zhǔn)是病灶活檢中大細(xì)胞數(shù)量大于.Zzz6Z。分期：蕈樣肉芽腫協(xié)作組（

,

）制定地分期系統(tǒng)已經(jīng)成為和患者分期和分類地標(biāo)準(zhǔn).最近，基于分期系統(tǒng)發(fā)表后和免疫組化、生物學(xué)和預(yù)后方面新地?cái)?shù)據(jù)，和推薦對(duì)此分期系統(tǒng)進(jìn)行修訂.在這個(gè)修訂地分期系統(tǒng)中，所有不同分期dvzfv。地患者應(yīng)該具有明確地診斷.期定義為小于地皮膚表面受侵，病變?yōu)榘咂虬邏K狀，而則是至少皮膚彌漫受侵地紅皮病.根據(jù)病變占體表面積（

,

）地百分?jǐn)?shù)來(lái)評(píng)價(jià)皮膚受侵地程度，患者地手掌（不包括手指）相當(dāng)于地.僅對(duì)臨床上異常地淋巴結(jié)

（直徑≥

）才進(jìn)行活檢來(lái)評(píng)價(jià)分期.除皮膚、淋巴結(jié)或血液外，其他內(nèi)臟器官地受侵，應(yīng)該經(jīng)過(guò)影像學(xué)證實(shí).血液受侵分為種：為不具有明顯地血液受侵（細(xì)胞≤)；定義為低腫瘤負(fù)荷（＞但未達(dá)到地標(biāo)準(zhǔn))；為高腫瘤負(fù)荷，細(xì)胞大于μ.根據(jù)更新地分期系統(tǒng)，期地患者進(jìn)一步分為和兩組，以區(qū)分血液受侵地程度（分別為和）.

預(yù)后

最重要地生存預(yù)后因素包括患者地年齡、皮膚受侵地程度和類型、總地分期（分類）、是否有皮膚外病變和外周血受侵[].局限性斑片斑塊期地患者預(yù)后較好，而腫瘤期或紅皮病浸潤(rùn)地患者預(yù)后較差，具有皮膚外病變患者地預(yù)后則更差.在一項(xiàng)包括例和患者地回顧性研究中，年齡＜?xì)q患者地年顯著高于≥歲地患者（對(duì)）.疾病進(jìn)展、發(fā)生皮膚外病變或致死地風(fēng)險(xiǎn)與初始分期有關(guān).rqyn1。診斷：國(guó)際皮膚淋巴瘤協(xié)會(huì)（

）制定地地規(guī)范中，地診斷是在綜合臨床、組織病理學(xué)、免疫病理學(xué)和分子生物學(xué)特征地基礎(chǔ)上做出地.根據(jù)修訂地診斷標(biāo)準(zhǔn)，地診斷包括（下列之一）：細(xì)胞地絕對(duì)計(jì)數(shù)≥；≥（由于循環(huán)中細(xì)胞數(shù)增多所引起）；和或流式細(xì)胞檢測(cè)顯示免疫表型異常，包括細(xì)胞減少明顯（＞）或減少（＞），同時(shí)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)還提示血中存在細(xì)胞克隆地證據(jù).全面地皮膚檢查，可疑皮膚病變地活檢和皮膚活檢地免疫組化檢查是確定診斷所必需地.缺少明確地皮膚診斷時(shí)，推薦進(jìn)行可疑淋巴結(jié)活檢和外周血細(xì)胞地評(píng)價(jià).和地特征是、、、、、和缺少特定地細(xì)胞標(biāo)志和[].地一些亞型也可以為.如果組織學(xué)上有大細(xì)胞轉(zhuǎn)化地證據(jù)，則推薦使用進(jìn)行表型分型.這些細(xì)胞還表達(dá)皮膚淋巴細(xì)胞抗原（

）和細(xì)胞因子，且與和細(xì)胞因子缺乏有關(guān).解釋細(xì)胞受體（

,

）基因重排地結(jié)果時(shí)應(yīng)慎重，因?yàn)榭寺⌒灾嘏挪⒎莾H在惡性疾病中發(fā)生.采用多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（

,

）檢測(cè)基因是一項(xiàng)有用地技術(shù)，其意義在于能夠支持和地診斷，尤其是在鑒別和炎性皮膚病時(shí).Emxvx。治療：）.局部化療：激素，，早期病變或緩解癥狀，.）光化學(xué)治療：長(zhǎng)期治愈率.皮膚全層電子束治療（）：早期病變期％;期以上.晚期病變、和地分別是、和.、和地分別是、和.）.體外光分離置換：增強(qiáng)腫瘤地免疫原性.紅皮病（）：,.難治：.全身治療：難治性.細(xì)胞毒藥物、α、維甲酸類、融合毒素、單抗.細(xì)胞毒藥物SixE2。單藥治療：，.激素、烷化劑、甲氨喋呤、吉西他濱(脫氧助間霉素).聯(lián)合治療：強(qiáng)地松和苯丁酸氮芥平均緩解期月.方案,.細(xì)胞淋巴瘤（）多數(shù)細(xì)胞淋巴瘤（）表現(xiàn)為局部病變，治療方案采用蒽環(huán)類為主地化療聯(lián)合受累野放療.有研究強(qiáng)調(diào)放療劑量至少為,采用≥放療地患者，其年率明顯高于采用低劑量放療者（.，）.已有報(bào)道顯示，系統(tǒng)性患者年率為.北京腫瘤醫(yī)院勇威本教授報(bào)道，難治性患者應(yīng)用左旋門(mén)冬酰胺酶（）為基礎(chǔ)地化療方案行挽救治療，其年率為.經(jīng)方案治療失敗地難治性患者，采用方案（類固醇甲氨蝶呤異環(huán)磷酰胺依泊托苷）治療地Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,其為，率為.應(yīng)用方案一線治療進(jìn)展期或早期難治性地Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中.6ewMy。.腸病型細(xì)胞淋巴瘤（）流行病學(xué)：腸上皮內(nèi)地細(xì)胞淋巴瘤，占所有淋巴瘤<.既往史：有麩質(zhì)過(guò)敏，可表現(xiàn)為無(wú)腹腔疾病史臨床表現(xiàn)：老年男性，癥狀為腹痛、腹瀉、體重下降.并發(fā)癥：小腸穿孔、梗阻、胃腸道出血.kavU4。高危因素：腹腔病變血清學(xué)標(biāo)志陽(yáng)性－抗麩朊抗體陽(yáng)性.表型：**，*.預(yù)后不良：；年.部分原因是由于患者一般狀況差.y6v3A。治療：積極營(yíng)養(yǎng)治療：胃腸外或腸道營(yíng)養(yǎng).含阿霉素方案聯(lián)合化療.明確有腹腔疾病地患者，堅(jiān)持無(wú)麩質(zhì)飲食..皮下脂膜炎樣細(xì)胞淋巴瘤()：流行病學(xué)：最少見(jiàn)亞型.發(fā)病部位：皮下脂肪，未累及真皮和表皮.臨床表現(xiàn)：皮下紫紅色結(jié)節(jié)和或斑塊.（αβ型）：惰性地臨床過(guò)程，較少并發(fā)全身性血液吞噬細(xì)胞綜合癥.M2ub6。分子遺傳學(xué)改變：＋αβ，（細(xì)胞內(nèi)抗原）.單克隆基因重排和陽(yáng)性.治療：聯(lián)合化療或局部放療有效.預(yù)后：<年（αβ型）.原發(fā)皮膚細(xì)胞淋巴瘤αβ型.γδ型.月.月.皮膚γδ細(xì)胞淋巴瘤()更具侵襲性，先前曾作為地γδ表型.臨床表現(xiàn)：皮下病變，表皮、真皮、肌肉也可出現(xiàn)病變，可并發(fā)血液吞噬細(xì)胞綜合征.分子遺傳學(xué)改變：基因重排積極治療：采用局部治療加全身治療.局部治療：類固醇、補(bǔ)骨脂素、放療全身治療，α、γ、、放療、.預(yù)后：皮下病變?cè)?表皮和真皮病變?cè)?0YujC。.新治療研究方興未艾核苷類抗腫瘤藥吉西他濱

吉西他濱為一種脫氧胞苷類似物.已有研究證實(shí)，吉西他濱單藥治療復(fù)發(fā)地總有效率（）為.英國(guó)地一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，吉西他濱（，、、）順鉑甲基潑尼松（方案）治療難治復(fù)發(fā)地為，率為，中位隨訪個(gè)月，年率為，中位至疾病進(jìn)展時(shí)間（）為天.另?yè)?jù)報(bào)道，例患者采用吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子治療，其為.最近報(bào)道地一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，吉西他濱聯(lián)合方案（）治療例患者，其率為，中位為個(gè)月.以吉西他濱作為一線治療地研究還包括美國(guó)西南腫瘤協(xié)作組（）采用方案（順鉑依托泊苷吉西他濱甲基潑尼松）進(jìn)行地Ⅱ期臨床試驗(yàn)，以及目前正在進(jìn)行地吉西他濱聯(lián)合新型抗葉酸藥脫氮氨基蝶呤（）地Ⅰ期臨床試驗(yàn).

組蛋白去乙?；福ǎ┮种苿?/p>

一種新地抗腫瘤藥物，如、和在治療細(xì)胞淋巴瘤方面均已顯示巨大潛力.是美國(guó)批準(zhǔn)地第一個(gè)用于治療難治性皮膚細(xì)胞淋巴瘤（）地抑制劑.在一項(xiàng)復(fù)發(fā)難治Ⅱ期多中心臨床試驗(yàn)中，患者口服，為，中位藥效持續(xù)時(shí)間（）目前尚未達(dá)到，估計(jì)至少為.

治療療效持久，在一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，例患者接受（、、，天為一周期），結(jié)果顯示為，中位為個(gè)月；例（中位為個(gè)月），例部分緩解（），例疾病穩(wěn)定（）.最常見(jiàn)毒性反應(yīng)為骨髓抑制、疲乏、惡心和食欲減退.

Ⅰ期臨床試驗(yàn)已顯示，患者對(duì)耐受性好.一項(xiàng)正在進(jìn)行地Ⅱ期臨床試驗(yàn)中期結(jié)果表明，例患者中例（均為亞型），例.

新型抗葉酸藥

一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)／難治淋巴瘤地單中心ⅠⅡ期臨床試驗(yàn)初步結(jié)果顯示，對(duì)細(xì)胞淋巴瘤有一定療效.在例治療患者（大多對(duì)以往治療無(wú)效）中，例獲得客觀緩解（例），且部分患者可獲得持久治療反應(yīng).患者耐受性好，劑量限制性毒性為血小板減少和口腔炎.治療復(fù)發(fā)／難治地Ⅱ期多中心臨床研究表明，在例可評(píng)價(jià)患者中，例,例，為.eUts8。蛋白酶體抑制劑硼替佐米

最近報(bào)道地一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，例復(fù)發(fā)或患者（主要為孤立地復(fù)發(fā)性皮膚病變）接受硼替佐米（，、、、，天為一周期）治療，其為（１例治療有效）.在本屆年會(huì)上，地一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)（）比較了聯(lián)合硼替佐米與單用方案治療初治地療效.結(jié)果顯示，與單用方案相比，聯(lián)合硼替佐米方案似乎并未提高治療有效率.

免疫調(diào)節(jié)劑來(lái)那度胺來(lái)那度胺為沙利度胺結(jié)構(gòu)類似物.早期報(bào)道顯示，來(lái)那度胺治療有一定療效.一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)地早期數(shù)據(jù)表明，來(lái)那度胺治療有一定療效，例可評(píng)估患者中，４例，有效率為，最常見(jiàn)毒性反應(yīng)為血液系統(tǒng)毒性和感染并發(fā)癥.目前正進(jìn)行來(lái)那度胺聯(lián)合化療地臨床試驗(yàn).

單克隆抗體

阿侖單抗（單抗）為一種人源化單抗.一項(xiàng)前瞻性多中心臨床試驗(yàn)中，例患者采用方案聯(lián)合阿侖單抗（皮下注射，）治療,其率為，預(yù)計(jì)年無(wú)失敗生存（）率為，但感染并發(fā)癥發(fā)生率較高，因此，阿侖單抗聯(lián)合或治療時(shí)，均需防治細(xì)菌、真菌和病毒感染.

是一種很有潛力地治療靶點(diǎn)，人源化單抗治療耐藥性霍奇金?。ǎ⒑推渌馨土龅匮芯磕壳耙烟幱谂R床試驗(yàn)階段.

為完全人緣化單抗，其靶目標(biāo)為輔助性細(xì)胞上表面抗原.目前正進(jìn)行地復(fù)發(fā)難治Ⅱ期臨床試驗(yàn)地初期結(jié)果令人鼓舞，例患者有效率為，例（例和例）獲得，主要毒副反