20160318附件3以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則

附件3以藥動學(xué)參數(shù)為終評論論指標(biāo)的化學(xué)藥物仿造藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概括本指導(dǎo)原則主要論述以藥動學(xué)參數(shù)為終評論論指標(biāo)的化學(xué)藥物仿造藥人體生物等效性試驗的一般原則，合用于體內(nèi)藥物濃度能夠正確測定并可用于生物等效性評論的口服及部分非口服給藥制劑（如透皮汲取制劑、部分直腸給藥和鼻腔給藥的制劑等）.進行生物等效性試驗時，除本指導(dǎo)原則外，尚應(yīng)綜合參考生物樣品定量剖析方法考證指導(dǎo)原則等有關(guān)指導(dǎo)原則展開試驗.生物等效性定義以下：在相像的試驗條件下單次或多次賜予同樣劑量的試驗藥物后,受試制劑中藥物的汲取速度和汲取程度與參比制劑的差別在可接受范圍內(nèi)。生物等效性研究方法按照研究方法評論效勞，其優(yōu)先次序為藥代動力學(xué)研究、藥效動力學(xué)研究、臨床研究和體外研究。藥代動力學(xué)(藥動學(xué)）研究：關(guān)于大部分藥物而言，生物等效性研究側(cè)重觀察藥物自制劑開釋進入體循環(huán)的過程,往常將受試制劑在機體內(nèi)的裸露情1況與參比制劑進行比較.在上述定義的基礎(chǔ)上，以藥動學(xué)參數(shù)為終評論論指標(biāo)的生物等效性研究又可表述為：經(jīng)過測定可獲取的生物基質(zhì)（如血液、血漿、血清）中的藥物濃度，獲得藥代動力學(xué)參數(shù)作為終點指標(biāo),藉此反應(yīng)藥物開釋并被汲取進入循環(huán)系統(tǒng)的速度和程度.往常采納藥代動力學(xué)終點指標(biāo)Cmax和AUC進行評論。假如血液、血漿、血清等生物基質(zhì)中的目標(biāo)物質(zhì)難以測定,也可經(jīng)過測定尿液中的藥物濃度進行生物等效性研究。藥效動力學(xué)研究:在藥動學(xué)研究方法不合用的狀況下，可采納經(jīng)過考證的藥效動力學(xué)研究方法進行生物等效性研究。臨床研究:當(dāng)上述方法均不合用時,可采納以患者臨床療效為終評論論指標(biāo)的臨床研究方法考證等效性.體外研究：體外研究僅合用于特別狀況,比如在腸道內(nèi)聯(lián)合膽汁酸的藥物等.關(guān)于進入循環(huán)系統(tǒng)起效的藥物，不介紹采納體外研究的方法評論等效性。二、基本要求（一）研究整體設(shè)計依據(jù)藥物特色，可采納1）兩制劑、單次給藥、交錯試驗設(shè)計;2)兩制劑、單次給藥、平行試驗設(shè)計；3）重復(fù)試驗設(shè)計。2關(guān)于一般藥物，介紹采納第1種試驗設(shè)計，歸入健康志愿者參加研究,每位受試者依照隨機次序接受受試制劑和參比制劑。關(guān)于半衰期較長的藥物,可選擇第2種試驗設(shè)計，即每個制劑分別在擁有相像人口學(xué)特色的兩組受試者中進行試驗。第3種試驗設(shè)計（重復(fù)試驗設(shè)計）是前兩種的備選方案，是指將同一制劑重復(fù)賜予同一受試者，可設(shè)計為部分重復(fù)（單制劑重復(fù),即三周期)或完整重復(fù)（兩制劑均重復(fù)，即周圍期）。重復(fù)試驗設(shè)計合用于部分高變異藥物（個體內(nèi)變異≥30%），優(yōu)勢在于可以當(dāng)選較少量量的受試者進行試驗.關(guān)于高變異藥物,可依據(jù)參比制劑的個體內(nèi)變異,將等效性評論標(biāo)準(zhǔn)作適合比率的調(diào)整，但調(diào)整應(yīng)有充分的依照。（二）受試者選擇受試者的選擇一般應(yīng)切合以下要求：1）年紀(jì)在18周歲以上(含18周歲);2）應(yīng)涵蓋一般人群的特色,包含年紀(jì)、性別等；3）假如研究藥物擬用于兩種性其余人群，一般狀況下，研究入選的受試者應(yīng)有適合的性別比率；4）假如研究藥物主要擬用于老年人群，應(yīng)盡可能多地當(dāng)選60歲以上的受試者；5)當(dāng)選受試者的例數(shù)應(yīng)使生物等效性評論擁有足夠的統(tǒng)計學(xué)效勞.挑選受試者時的清除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)主要鑒于安全性方面的考慮.當(dāng)當(dāng)選健康受試者參加試驗可能面對安全性方面的風(fēng)險時，則建議當(dāng)選試驗藥物擬合用的患者人群,而且在試驗時期應(yīng)保證患者病情穩(wěn)固。3(三)參比制劑的選擇仿造藥生物等效性試驗應(yīng)盡可能選擇原研產(chǎn)品作為參比制劑，以保證仿造藥質(zhì)量與原研產(chǎn)品一致。(四）單次給藥研究往常介紹采納單次給藥藥代動力學(xué)研究方法評論生物等效性,由于單次給藥在評論藥物開釋的速度和程度方面比多次給藥穩(wěn)態(tài)藥代研究的方法更敏感，更易發(fā)現(xiàn)制劑釋藥行為的差別。（五)穩(wěn)態(tài)研究若出于安全性考慮,需當(dāng)選正在進行藥物治療,且治療不行中斷的患者時，可在多次給藥達穩(wěn)態(tài)后進行生物等效性研究。(六）餐后生物等效性研究食品與藥物同服,可能影響藥物的生物利用度，所以往常需進行餐后生物等效性研究來評論進食對受試制劑和參比制劑生物利用度影響的差別。關(guān)于口服常釋制劑，往常需進行空肚和餐后生物等效性研究。但假如參比制劑說明書中明確說明該藥物僅可空肚服用（飯前1小時或飯后2小時服用)時，則可不進行餐后生物等效性研究.關(guān)于僅能與食品同服的口服常釋制劑,除了空肚服用可能有嚴(yán)重安全性方面風(fēng)險的狀況外，均建議進行空肚和餐后兩種條件下的生物等效性研究。若有資料充分說明空肚服藥可能有嚴(yán)重安全性風(fēng)險，則僅需進行餐后生物等效性研究.4關(guān)于口服調(diào)釋制劑，建議進行空肚和餐后生物等效性研究。（七）生物樣品剖析用于生物等效性研究的生物樣品剖析方法在選擇性、敏捷度、精細度、正確度、重現(xiàn)性等方面應(yīng)切合要求.詳細要求可參見有關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則.（八)用于評論生物等效性的藥動學(xué)參數(shù)汲取速度介紹采納實測藥物峰濃度Cmax評論汲取速度。藥物濃度達峰時間Tmax也是評論汲取速度的重要參照信息。2。汲取程度/總裸露量關(guān)于單次給藥研究，建議采納以下兩個參數(shù)評論汲取程度：（1）從0時到最后一個濃度可正確測定的樣品收集時間t的藥物濃度—時間曲線下邊積（AUC0—t）；（2）從0時到無窮時間（∞）的藥物濃度-時間曲線下邊積（AUC0-∞），此中：AUC0-∞=AUC0—t+Ct/λzCt：最后一個可正確測定的藥物濃度λz：用適合方法計算所得的尾端除去速率常數(shù)關(guān)于多次給藥研究，建議采納達穩(wěn)態(tài)后給藥間隔期（τ)內(nèi)的藥時曲線下邊積AUC0-τ評論汲取程度。部分裸露量特定狀況下，可能需要增添部分裸露量指標(biāo)來觀察初期暴5露值。部分裸露量測定的時間設(shè)置應(yīng)切合臨床療效評論要求。應(yīng)收集足足數(shù)目的可定量生物樣品,以便充分預(yù)計部分裸露量.（九)生物等效性試驗實行過程及數(shù)據(jù)統(tǒng)計剖析的詳細要求試驗實行過程及數(shù)據(jù)統(tǒng)計剖析的詳細要求詳見附件：一般試驗設(shè)計和數(shù)據(jù)辦理原則.三、常有劑型的生物等效性研究（一）口服溶液劑關(guān)于口服溶液、糖漿等溶液劑型，假如不含可能明顯影響藥物汲取或生物利用度的輔料，則能夠?qū)捗馊梭w生物等效性試驗.（二）常釋制劑：片劑和膠囊1。上市申請關(guān)于常釋片劑和膠囊,建議采納申報的最高規(guī)格進行單次給藥的空肚及餐后生物等效性研究。若最高規(guī)格有安全性方面風(fēng)險，在同時知足以下條件的情況下，可采納非最高規(guī)格的制劑進行生物等效性研究：1)在治療劑量范圍內(nèi)擁有線性藥代動力學(xué)特色；2）受試制劑和參比制劑的最高規(guī)格與其較低規(guī)格的制劑處方比率相像；3）受試制劑和參比制劑最高規(guī)格的溶出試驗比較結(jié)果顯示兩制劑溶出曲線擁有相像性。若同時知足以下條件，其余規(guī)格制劑的生物等效性試驗可6寬免:1）試驗規(guī)格制劑切合生物等效性要求；2)各規(guī)格制劑在不一樣pH介質(zhì)中體外溶出曲線相像；3）各規(guī)格制劑的處方比率相像。制劑處方比率相像是指以下狀況:1）不一樣規(guī)格之間所有活性和非活性組分構(gòu)成比率相像。2）關(guān)于高活性的藥物(原料藥在制劑中所占重量比率低）:①不一樣規(guī)格的制劑重量一致(差別不超出10％）；②各規(guī)格使用同樣的非活性組分；③規(guī)格的更改系經(jīng)過改變活性組分的用量以及一個或多個非活性組分的用量來實現(xiàn)。2。上市后更改申請上市后更改研究的有關(guān)要求拜見《已上市化學(xué)藥品更改研究的技術(shù)指導(dǎo)原則(一）》。需要進行生物等效性研究來支持仿造藥上市后更改時，介紹采納原研藥物作為參比制劑，而不是與更改前的產(chǎn)品作比較。（三）口服混懸劑口服混懸劑往常需進行生物等效性研究。其生物等效性研究的技術(shù)要求與口服固體系劑同樣。(四）調(diào)釋制劑調(diào)釋制劑包含延緩開釋制劑緩和釋制劑。1。延緩開釋制劑延緩開釋制劑系指藥物在口服后比常釋制劑延緩一段時間開釋的制劑，如腸溶片設(shè)計為制劑口服后經(jīng)過胃中酸性環(huán)境之7后再開釋藥物.緩釋制劑緩釋制劑與常釋制劑對比，給藥頻次低，血藥濃度顛簸小.緩釋制劑包含緩釋片劑、緩釋膠囊、緩釋顆粒劑或混懸劑等。生物等效性研究建議調(diào)釋制劑采納申報的最高規(guī)格進行單次給藥的空肚及餐后生物等效性研究。一般不介紹進行多次給藥研究。4。其余規(guī)格制劑的生物等效性若以下條件所有知足，則能夠以為調(diào)釋制劑的其余規(guī)格與相應(yīng)規(guī)格的參比制劑擁有生物等效性：1）其余規(guī)格制劑的活性和非活性組分構(gòu)成比率與試驗規(guī)格的受試制劑相像；2)其余規(guī)格制劑的釋藥原理與試驗規(guī)格的受試制劑同樣;3）各規(guī)格制劑體外溶出試驗結(jié)果相像。建議起碼在3種不一樣pH溶媒(比如pH1.2，4。5和6.8)中經(jīng)過f2值判斷其余規(guī)格的溶出曲線與生物等效性研究中受試制劑溶出曲線的相像性.上市后更改申請上市后更改研究的有關(guān)要求拜見《已上市化學(xué)藥品更改研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》。在需要進行生物等效性研究時，建議仿造調(diào)釋制劑的更改申請采納原研藥作為參比制劑，而不是與更改前的產(chǎn)品作比較。（五)咀嚼片咀嚼片生物等效性研究的給藥方法應(yīng)參照說明書。如說明8書中要求吞咽從前先咀嚼，則進行生物等效性研究時，受試者需咀嚼后吞咽給藥。如說明書中說明該藥能夠咀嚼也能夠整片吞服，則生物等效性研究時，要求以240mL水整片送服.四、特別問題考慮重點(一）檢測物質(zhì)1。原形藥/代謝產(chǎn)物一般介紹僅測定原形藥物，由于原形藥物的藥時曲線比代謝產(chǎn)物能更敏捷地反應(yīng)制劑間的差別.關(guān)于從原形藥物直接代謝產(chǎn)生的主要代謝產(chǎn)物，假如同時知足以下兩點,則應(yīng)同時予以測定：1）代謝產(chǎn)物主要產(chǎn)生于進入體循環(huán)從前，如源自首過效應(yīng)或腸道內(nèi)代謝等;2）代謝產(chǎn)物明顯影響藥物的安全性和有效性。以上原則合用于包含前體藥物在內(nèi)的所有藥物。建議以原形藥物評論生物等效性,代謝產(chǎn)物的有關(guān)數(shù)據(jù)用于進一步支持臨床療效的可比性。假如原形藥物濃度過低,不足以獲取生物樣品中足夠長時間的藥物濃度信息，則可用代謝產(chǎn)物的有關(guān)數(shù)據(jù)評論生物等效性.2。外消旋體/對映體關(guān)于外消旋體，往常介紹用非手性的檢測方法進行生物樣品測定。若同時知足以下條件，則需分別測定各對映體：1)對映體藥效動力學(xué)特色不一樣；2)對映體藥代動力學(xué)特色不一樣；3）藥效主要由含量較少的異構(gòu)體產(chǎn)生；4）起碼有一個異構(gòu)體在吸9收過程體現(xiàn)非線性特色（跟著藥物汲取速率的變化，對映體濃度比率發(fā)生改變).(二)長半衰期藥物關(guān)于半衰期較長的口服常釋制劑，若試驗設(shè)計了足夠長的沖洗期，仍舊能夠采納單次給藥的交錯試驗設(shè)計進行生物等效性研究。交錯試驗難以實行時，可采納平行試驗設(shè)計。不論交錯設(shè)計仍是平行設(shè)計，均應(yīng)有足夠長的生物樣品收集時間，以覆蓋藥物經(jīng)過腸道并被汲取的時間段?？煞謩e用Cmax和適合截取的AUC來描繪藥物濃度的峰值和總裸露量。如關(guān)于藥物散布和清除個體內(nèi)變異較小的藥物，可用AUC0—72hr來取代AUC0-t或AUC0-∞。但關(guān)于藥物散布和除去個體內(nèi)變異較大的藥物,則不可以采納截取的AUC評論生物等效性。（三)首個生物樣品的濃度為Cmax生物等效性研究中，有時會出現(xiàn)首個生物樣品的濃度為Cmax的現(xiàn)象.預(yù)試驗有助于防止此種現(xiàn)象的出現(xiàn).第1個采樣點設(shè)計在給藥后5-15分鐘之內(nèi)，以后在給藥后1小時之內(nèi)收集2—5個樣品，一般就足以獲取藥物的峰濃度。對首個樣品為Cmax，且未收集初期（給藥后5—15分鐘）樣品的受試者數(shù)據(jù),一般不納入整體數(shù)據(jù)剖析。(四）含酒精飲料對換釋制劑的影響飲用含酒精的飲料可能會影響藥物自調(diào)釋制劑中開釋。酒精會改變藥物開釋特征，致使藥物過快開釋，并改變藥物體內(nèi)10裸露量，從而影響藥物的安全性和有效性。建議研發(fā)緩釋口服固體系劑時進行相應(yīng)的體外研究,以評論制劑在體內(nèi)酒精環(huán)境中出現(xiàn)藥物突釋的可能性。應(yīng)觀察制劑在不一樣濃度的酒精溶媒中的開釋狀況.某些特定狀況下可能需要進行制劑與酒同服時的生物等效性研究。（五）內(nèi)源性化合物內(nèi)源性化合物是指體內(nèi)產(chǎn)生或飲食中含有的化合物.建議先估量內(nèi)源性化合物在血樣中的基線值,再從給藥后測得的總血藥濃度中減去這一基線值,依此估量自藥物開釋的藥量.因內(nèi)源性化合物根源不一樣，生物等效性研究方法可能有所不一樣：1）若內(nèi)源性化合物由機體產(chǎn)生：建議給藥前依據(jù)藥代動力學(xué)特色多點測定基線值,從給藥后的血藥濃度中減去相應(yīng)的基線值。2）若內(nèi)源性化合物根源于食品：建議試驗前及試驗過程中嚴(yán)格控制該化合物自飲食攝取.受試者應(yīng)自試驗前即進入研究中心，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化飲食。有些內(nèi)源性化合物的基線值可能是周期特異性的,此時建議每個試驗周期均收集基線值。若經(jīng)過基線校訂后血藥濃度出現(xiàn)負值，則以零計.校訂前和校訂后的數(shù)據(jù)應(yīng)分別進行藥代動力學(xué)參數(shù)計算和統(tǒng)計剖析。采納校訂后的數(shù)據(jù)進行生物等效性評論。（六）口服給藥發(fā)揮局部作用的藥物關(guān)于在胃腸道內(nèi)發(fā)揮作用的藥物，需依據(jù)藥物特征，采納11藥代動力學(xué)研究、藥效動力學(xué)研究或臨床研究評論生物等效性，甚至可用適合的體外研究作為增補或代替評論方法.附：一般試驗設(shè)計和數(shù)據(jù)辦理原則12附一般試驗設(shè)計和數(shù)據(jù)辦理原則1。試驗的實行正式試驗開始從前，可在少量志愿者中進行預(yù)試驗，用以考證剖析方法、評估變異程度、優(yōu)化采樣時間,以及獲取其余相關(guān)信息。預(yù)試驗的數(shù)據(jù)不可以歸入最后統(tǒng)計剖析.（1）空肚試驗：試驗前夕起碼空肚10小時.一般狀況下，在空肚狀態(tài)下用240mL水送服受試制劑和參比制劑.口腔崩解片等特別劑型應(yīng)參照說明書規(guī)定服藥。(2）餐后試驗:試驗前夕起碼空肚10小時。受試者試驗當(dāng)天給藥前30分鐘時開始進食標(biāo)準(zhǔn)餐，并在30分鐘內(nèi)用餐完成，在開始進餐后30分鐘時準(zhǔn)時服用試驗藥，用240mL水送服。(3）服藥前1小時至服藥后1小時內(nèi)嚴(yán)禁飲水，其余時間可自由飲水。服藥后4小時內(nèi)禁食。每個試驗周期受試者應(yīng)在同樣的預(yù)準(zhǔn)時間點用標(biāo)準(zhǔn)餐.(4）往常最高規(guī)格的制劑能夠一個單位(單片或單粒）服用，如生物樣品剖析方法敏捷度不足，則可在安全性同意的條件下,在說明書單次服藥劑量范圍內(nèi)同時服用多片/粒最高規(guī)格制劑。（5)試驗給藥之間應(yīng)有足夠長的沖洗期（一般為待測物7倍半衰期以上）。13（6）應(yīng)說明受試制劑和參比制劑的批號、參比制劑的有效期等信息。建議受試制劑與參比制劑藥物含量的差值小于5%。試驗機構(gòu)應(yīng)付試驗制劑及參比制劑按有關(guān)要求留樣。試驗藥物應(yīng)留樣保留至藥品獲準(zhǔn)上市后2年.餐后生物等效性研究標(biāo)準(zhǔn)餐的構(gòu)成建議采納對胃腸道生理功能和藥物生物利用度影響大的餐飲進行餐后生物等效性研究,如高脂（供給食品中約50％的熱量）高熱（約800—1000千卡）飲食.此中蛋白質(zhì)約供給150千卡熱量，碳水化合物約供給250千卡熱量,脂肪約供給500—600千卡熱量。報告中應(yīng)供給試驗標(biāo)準(zhǔn)餐的熱量構(gòu)成說明。3。樣品收集往常建議收集血液樣品。多半狀況下檢測血漿或血清中的藥物或其代謝產(chǎn)物濃度。有時剖析全血樣品.建議適合地設(shè)定樣品收集時間，使其包含汲取、散布、消除相.一般建議每位受試者每個試驗周期收集12—18個樣品，其中包含給藥前的樣品。采樣時間不短于3個尾端除去半衰期。根據(jù)藥物和制劑特征確立樣品收集的詳細時間，要求應(yīng)能正確估計藥物峰濃度（Cmax)和除去速率常數(shù)（λz）.尾端除去相應(yīng)起碼收集3—4個樣品以保證正確估量尾端除去相斜率.除可用AUC0—72hr來取代AUC0-t或AUC0—∞的長半衰期藥物外,AUC0—t起碼應(yīng)覆蓋AUC0-∞的80％。實質(zhì)給藥和采樣時間與計劃時間可能有誤差，建議采納實質(zhì)時間進行藥動