醫(yī)藥行業(yè)跟蹤報(bào)告：創(chuàng)新藥系列研究IO+ADC正在開(kāi)啟腫瘤免疫新時(shí)代

業(yè)研究業(yè)研究證監(jiān)會(huì)審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可(2009)1210號(hào)未經(jīng)許可，禁止轉(zhuǎn)載創(chuàng)新藥系列研究：IO+ADC正在開(kāi)啟腫瘤免口從2014年Keytruda和Opdivo兩款PD-1單抗獲批以來(lái)，腫瘤免疫療法(IO)成為腫瘤領(lǐng)域的基石，已獲批用于20多種癌癥治療，全球年銷售額超過(guò)400億美元。但I(xiàn)O單抗僅在少數(shù)瘤種(如cHL、黑色素瘤)中應(yīng)答較高，多數(shù)實(shí)PDLORRPD1/L1單抗獲益的患者始終是少部分。因此，提高IO單抗的應(yīng)答率、延長(zhǎng)應(yīng)答時(shí)間，意味著更大的臨床和商業(yè)價(jià)值?？诮?jīng)歷5-10年、窮舉式的聯(lián)合用藥臨床試驗(yàn)探索，IO聯(lián)合化療在一批適應(yīng)癥中取得積極療效，成為最有效和廣泛的選擇，其他聯(lián)用療法療效則相對(duì)有限。口近年來(lái)，隨著ADC技術(shù)的成熟，ADC作為一類“高效、靶向化療”，正在顯示出與IO聯(lián)用的潛力。包括Nectin-4ADC、TROP2ADC、CLDN18.2ADC、HER2ADC、B7H3ADC、TFADC等產(chǎn)品有望在一系列實(shí)體瘤中和PD-1/L1單抗聯(lián)合用藥，實(shí)現(xiàn)療效的進(jìn)一步提升，帶來(lái)更大的臨床和商業(yè)價(jià)值。口我們認(rèn)為：1)從現(xiàn)在的臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，IO+ADC有望成為未來(lái)5-10年腫瘤免疫的主線。2)現(xiàn)有的IO療法中，近一半方案可能從IO+化療升級(jí)為IO+ADC，相關(guān)適應(yīng)癥市場(chǎng)有望實(shí)現(xiàn)100-200%擴(kuò)容。3)隨著中國(guó)ADC進(jìn)入世界第一梯隊(duì)，未來(lái)中國(guó)公司有望在IO+ADC浪潮中重點(diǎn)關(guān)注：科倫博泰、恒瑞醫(yī)藥、百利天恒等IO+ADC領(lǐng)先標(biāo)的。究所業(yè)編號(hào)：S0360520120002聯(lián)系人：張藝君行業(yè)基本數(shù)據(jù)只)相對(duì)指數(shù)表現(xiàn)%對(duì)表現(xiàn)10%-8%-17%22/0422/0622/0922/1123/0123/04醫(yī)藥滬深300相關(guān)研究報(bào)告《市場(chǎng)的歸市場(chǎng)，行業(yè)的歸行業(yè)——寫在中國(guó)創(chuàng)趕超的起點(diǎn)》3-04-05《創(chuàng)新藥系列研究：如何看待一批傳統(tǒng)藥企創(chuàng)出歷史新高》3-01-287030931.5%證監(jiān)會(huì)審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可(2009)1210號(hào)2 O 床 ADC全面，IO+有望領(lǐng)先 25證監(jiān)會(huì)審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可(2009)1210號(hào)3 證監(jiān)會(huì)審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可(2009)1210號(hào)41海外IO單抗藥物銷售額(億美元) 62國(guó)產(chǎn)IO單抗藥物銷售額(億元) 6 圖表12Yervoy銷售額(億美元) 10 證監(jiān)會(huì)審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可(2009)1210號(hào)5 V S 證監(jiān)會(huì)審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可(2009)1210號(hào)660402006040200PDL單抗作為廣譜免疫抑制劑，在一系列腫瘤中取得了陽(yáng)性臨床結(jié)果，開(kāi)啟了腫瘤免疫(IO，Immuno-Oncology)時(shí)代。圖表1海外IO單抗藥物銷售額(億美元)450OpdivoKeytrudaOpdivoKeytruda396ImfinziJemperliImfinziJemperliBavencioYervoyLibtayo338350286300236250686815010764100642642647100201120122013201420152016201720182019202020212022圖表2國(guó)產(chǎn)IO單抗藥物銷售額(億元)100信迪利單抗特瑞普利單抗78.85卡瑞利珠單抗替雷利珠單抗78.8574.3880賽帕利單抗派安普利單抗74.3880恩沃利單抗斯魯利單抗50.588.79舒格利單抗2019202020212022201920202021業(yè)價(jià)值。O在開(kāi)展的PD-1聯(lián)用療法臨床(截至2022年初)o證監(jiān)會(huì)審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可(2009)1210號(hào)7(一)IO+化療：療效顯著提升，全面成為一線療法圖表4PD-1+化療聯(lián)合療法ORR對(duì)比圖表5PD-1+化療聯(lián)合療法mPFS(月)對(duì)比從Keytruda適應(yīng)癥獲批以及III期成功的時(shí)間軸來(lái)看，一線聯(lián)合化療逐步替代了二線單KeytrudaIII期成功時(shí)間軸證監(jiān)會(huì)審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可(2009)1210號(hào)8(二)IO+抗血管：少數(shù)適應(yīng)癥成功，不良反應(yīng)限制臨床潛力腫瘤免疫反應(yīng)與腫瘤血管生成的相關(guān)通路存在相互影響，通過(guò)靶向阻斷腫瘤微環(huán)境中的VEGF(R)，不僅能抑制腫瘤血管的生成、腫瘤生長(zhǎng)和腫瘤轉(zhuǎn)移，而且可以激活一部分免疫細(xì)胞，使更多的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)至腫瘤組織中。D證監(jiān)會(huì)審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可(2009)1210號(hào)9PD數(shù)據(jù)(三)IO+IO：僅兩個(gè)靶點(diǎn)藥物獲批，療效提升有限證監(jiān)會(huì)審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可(2009)1210號(hào)10圖表12Yervoy銷售額(億美元)圖表13PD-1+CTLA-4單抗安全性數(shù)據(jù)TIGIT是當(dāng)前最被寄予厚望的IO新靶點(diǎn)，多項(xiàng)III期試驗(yàn)正在進(jìn)行當(dāng)中。CLCIIS券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可(2009)1210號(hào)11癥的中期分析均未取得陽(yáng)性結(jié)果。2022年5月11日，羅氏公布了臨床III期研究centriqatezolizumabtiragolumabBMS新管線布局證監(jiān)會(huì)審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可(2009)1210號(hào)12(四)IO+其他：大多以失敗告終IL-2是免疫調(diào)節(jié)重要的細(xì)胞因子，能夠激活T細(xì)胞免疫，發(fā)揮抗腫瘤效果。EGO腎細(xì)胞癌的療效對(duì)比，616名患者接受≥1劑治療，中位隨訪時(shí)間為15.5個(gè)月時(shí)，IHROSPSTalimogenelaherparepvec(T-VEC，商品名Imlygic)是安進(jìn)研發(fā)的一種溶瘤病毒藥物，證監(jiān)會(huì)審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可(2009)1210號(hào)13卡哚司他(Epacadostat)是Incyte公司研發(fā)的一種有效的選擇性吲哚胺2,3-雙加氧酶1R證監(jiān)會(huì)審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可(2009)1210號(hào)14用的潛力。(一)PD-1+Nectin-4ADC：一線治療尿路上皮癌率先獲批10vPDL路上皮癌的一線療法外，還在探索用于膀胱癌新輔助或輔助療法的療效和安全性，有望Padcev展的注冊(cè)臨床研究證監(jiān)會(huì)審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可(2009)1210號(hào)15(二)PD-1/L1+TROP2ADC：廣譜潛力，市場(chǎng)巨大IKNSCLC患者中的療效和安全性。中期分析結(jié)果表明，Dato-DXd+K藥(二聯(lián))和Dato-DXd+K藥+含鉑化療(三聯(lián))療法表現(xiàn)出積極療效。整體耐受性良好，分別有40%TROPIONLung療效數(shù)據(jù)ga/mTNBC一線治療的療效和安全性。截至2022年7月22日，共有61例患者接受了對(duì)于Dato-DXd后續(xù)應(yīng)用場(chǎng)景的拓展，阿斯利康和第一三共計(jì)劃通過(guò)聯(lián)用在肺癌和乳腺證監(jiān)會(huì)審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可(2009)1210號(hào)16DatoDXd開(kāi)展的注冊(cè)臨床研究Trodelvy一項(xiàng)臨床I/II期研究評(píng)估了在未經(jīng)治療且不適用鉑類化療的尿路上皮癌患者中級(jí)肺炎證監(jiān)會(huì)審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可(2009)1210號(hào)17一項(xiàng)在未接受系統(tǒng)性治療的晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者中進(jìn)行的臨床II期研究評(píng)估了證監(jiān)會(huì)審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可(2009)1210號(hào)18SKB開(kāi)展的臨床研究(三)PD-1/L1+HER2ADC：HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤全面布局阿斯利康在臨床Ib/II期研究BEGONIA中評(píng)估了度伐利尤單抗聯(lián)合其他療法用于DESTINYBreastHER探索T-DXd單藥或聯(lián)合療法療效的證監(jiān)會(huì)審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可(2009)1210號(hào)19等8個(gè)組(0-7組)。此外，第一三共還在HER2低表達(dá)晚期乳腺癌患者中開(kāi)展了類似設(shè)治療。其中針對(duì)乳腺癌的研究，為一項(xiàng)評(píng)價(jià)維迪西妥單抗單藥或與特瑞普利單抗聯(lián)合或II單抗療或維迪西妥單抗聯(lián)合特瑞普利單抗及赫賽汀一線治療HER2表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移期臨床試驗(yàn)。RC到中位OS。最常見(jiàn)的TRAE為ALT/AST升高(65.9%)、外周感覺(jué)神經(jīng)病變(58.5%)、食欲下降(56.1%)、乏力(56.1%)等。(四)PD-1+TFADC：一線及后線宮頸癌中均展現(xiàn)積極療效證監(jiān)會(huì)審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可(2009)1210號(hào)20批單藥用于治療在化療期間或化療后病情進(jìn)展的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者(ORR為DORTF種實(shí)體瘤上表達(dá)的細(xì)胞表面蛋白，與腫瘤生長(zhǎng)、血管生成、轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后相關(guān)。inTVKPDLIVADCLadiratuzumabvedotinK藥一線治療TNBC臨床Ib/II期臨床研究評(píng)估了LV聯(lián)合K藥用于TNBC患者一線治療的安全性和療效。在2個(gè)劑量水平中，最常見(jiàn)的TEAE是惡心(53%)；疲勞(45%)；腹瀉(43%)；脫發(fā)(33%)；便秘和低鉀血癥(各占29%)；嘔吐(27%)；食欲下降(25%)；腹痛(24%)；體重下降(22%)；以及中性粒細(xì)胞減少癥和周圍感覺(jué)神經(jīng)病變(各占20%)。在2個(gè)劑ALT)。最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)是腹痛和便秘(各占6%)。證監(jiān)會(huì)審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可(2009)1210號(hào)21uzumabvedotin(六)PD-1+CEACAM5ADC：Tusamitamabravtansine肺癌初步數(shù)據(jù)積極患者隊(duì)列(n=64)中ORR為20.3%。CNSCLCnCARMENLC結(jié)果者和鼻咽癌中取得了優(yōu)異的單藥療效。2023年3月21日，百利天恒公告SI-B003證監(jiān)會(huì)審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可(2009)1210號(hào)22(PD-1/CTLA-4雙抗)聯(lián)合BL-B01D1(EGFR/HER3ADC)治療實(shí)體瘤的臨床II期試驗(yàn)Bo狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC)和食管鱗癌(ESCC)患者5.5個(gè)月。前列腺癌亞組(n=54)中觀察到18例緩解，ORR為33%，前列腺癌亞組的中A聯(lián)合CLDN18.2ADC(LM-302)針對(duì)相關(guān)實(shí)體腫瘤的一系列臨床研究。2021年10月，禮新醫(yī)藥宣布與國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的生物制藥企業(yè)君實(shí)生物簽署了一項(xiàng)聯(lián)合用藥框架合作協(xié)議。根據(jù)該協(xié)議，禮新醫(yī)藥系列臨床階段創(chuàng)新藥品將與君實(shí)生物在聯(lián)合用藥研發(fā)公司BLBDRHERADCGCBH3ADCenicsGCBH3ADCenicsILM2LDNADC藥LM2LDNADC藥普利單抗JSLDNADC物I普利單抗ABBV-399CIBA1Ltla利尤單抗BA1LtlaNSCLCBA1RtlaABBV-011IABBV-706I證監(jiān)會(huì)審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可(2009)1210號(hào)23TARIXryxID華創(chuàng)證券中不同療法mPFS(月)華創(chuàng)證券創(chuàng)證券TNBCmPFS創(chuàng)證券OADC證監(jiān)會(huì)審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可(2009)1210號(hào)24資料來(lái)源：華創(chuàng)證券整理包括尿路上皮癌(獲批)、三陰乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、胃癌、宮頸癌等一PDADC法潛在適應(yīng)癥之前的標(biāo)準(zhǔn)療法PD-1+ADC方案上皮癌~7萬(wàn)人~8萬(wàn)人~4萬(wàn)人~6萬(wàn)人PADC癌~12萬(wàn)人~28萬(wàn)人PADC~4萬(wàn)人~12萬(wàn)人BHADC~2萬(wàn)人~40萬(wàn)人DNADC~1.4萬(wàn)人~12萬(wàn)人~6萬(wàn)人~6萬(wàn)人ERADCstatistics,2023’，華創(chuàng)證券ADC司有望在IO+ADC浪潮中占據(jù)重要地位，實(shí)現(xiàn)國(guó)際化價(jià)值。證監(jiān)會(huì)審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可(2009)1210號(hào)25IO示意圖資料來(lái)源：華創(chuàng)證券整理倫博泰建立了專有的ADC平臺(tái)OptiDC，其中進(jìn)度最快的ADC藥物A166處于Pre-NDA將2款臨床階段ADC藥物APDLNPC(3L)NDAIb/II期HR+/HER2-BC(3L+)、EGFRmNSCLC(TKI無(wú)效)Ib/II期EGFRwt(1L)及EGFRm(TKI無(wú)效)NSCLCIb/II期尼Ib/II期Ib/II期GCL+)、OC(鉑耐藥)、NPC(P1-1/L1復(fù)發(fā)或難治)Ib/II期Ib/II期GC(2/3L)、UC(1L)、OC(2L)、CRPC(2L+)+K藥Ib/II期ARHERBC(3L+)pre-NDAIb/II期NIa期Nectin-4胱癌I期(二)恒瑞醫(yī)藥：ADC布局全面，IO+有望領(lǐng)先證監(jiān)會(huì)審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可(2009)1210號(hào)26研發(fā)階段NSCLC、肝細(xì)胞癌、食管鱗癌、鼻咽癌等PDLI臨床R乳腺癌;非小細(xì)胞肺癌;胃癌;結(jié)直腸癌等III臨床III期臨床/I臨床B細(xì)胞淋巴瘤I臨床I臨床/I臨床/NI臨床/I臨床/R/SMA///BH(三)百利天恒：已啟動(dòng)雙抗ADC聯(lián)合PD-1雙抗臨床試驗(yàn)b3年3月21日，百利天恒公告SI-B003(PD-1/CTLA-4雙抗)聯(lián)合BL-B01D1(BL-B01D1+SI-B003±化療)治療實(shí)體瘤患者的有效性和安全性。研發(fā)階段II期BLBDNSCLC等I期BLMD1CI期BLMD1RI期證監(jiān)會(huì)審核華創(chuàng)證券投資咨詢業(yè)務(wù)資格批文號(hào)：證監(jiān)許可(2009)1210號(hào)27BLMD1/BLMD1/BLMD1/BLMD1/研發(fā)階段單抗LP2PDLII臨床RGRADC上皮癌等III臨床RGADCIII臨床MRG