腦卒中急性期血糖管理

腦卒中急性期血糖管理朱正禹山東大學(xué)第二醫(yī)院現(xiàn)在是1頁\一共有50頁\編輯于星期三糖尿病與腦卒中關(guān)系的流行病學(xué)糖尿病導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率增高的機制缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理自發(fā)性腦出血的血糖管理1234重癥腦卒中患者的血糖管理

5現(xiàn)在是2頁\一共有50頁\編輯于星期三糖尿病與腦卒中關(guān)系的流行病學(xué)糖尿病導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率增高的機制缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理自發(fā)性腦出血的血糖管理1234重癥腦卒中患者的血糖管理

5現(xiàn)在是3頁\一共有50頁\編輯于星期三糖尿病增加腦卒中的發(fā)病率CCHS、GCNKSS表明糖尿病患者卒中風(fēng)險約為非糖尿病人群的1.5~3.7倍；(Stroke.2014;45:2160-2236)美國一項包括3442例連續(xù)隨訪17年的觀察老年人卒中發(fā)生的隊列研究表明：早期胰島素抵抗和糖耐量異常的老年人，卒中發(fā)生率是正常對照者的1.64

~

1.84倍；(Stroke.2011;42:3347-3351)

糖尿病與腦卒中關(guān)系的流行病學(xué)現(xiàn)在是4頁\一共有50頁\編輯于星期三糖尿病增加腦卒中的發(fā)病率英國一項包括4I799例2型糖尿病患者及202

733名非糖尿病為對照的大型隊列研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者卒中的發(fā)生率為11.9/千人年，非糖尿病組的卒中發(fā)生率則為5.5/千人年；（Diabetologia,2006.

49:2859-2865）英國另一項包含1626例初發(fā)腦卒中患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)9.1%的卒中再發(fā)可歸因于糖尿?。?Stroke.2003;

34:1457

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1463)中國的資料—2.94%vs0.19%。

糖尿病與腦卒中關(guān)系的流行病學(xué)現(xiàn)在是5頁\一共有50頁\編輯于星期三糖尿病與腦卒中關(guān)系的流行病學(xué)糖尿病導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率增高的機制缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理自發(fā)性腦出血的血糖管理1234重癥腦卒中患者的血糖管理

5現(xiàn)在是6頁\一共有50頁\編輯于星期三

糖尿病導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率增高的機制糖尿病是多種導(dǎo)致動脈粥樣硬化危險因素的聚集體現(xiàn)在是7頁\一共有50頁\編輯于星期三高血糖高血壓脂代謝異常胰島素抵抗氧化應(yīng)激高凝狀態(tài)

糖尿病導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率增高的機制長期高血糖影響血管壁的彈性和硬度影響血管內(nèi)皮功能與微循環(huán)的功能，影響梗死區(qū)側(cè)支循環(huán)，使腦梗死面積擴大腦梗死時糖的無氧酵解增加，在高血糖狀態(tài)下其乳酸的產(chǎn)生增多，造成局部腦組織酸中毒，破壞血腦屏障，加重腦水腫，加速腦細胞死亡現(xiàn)在是8頁\一共有50頁\編輯于星期三高血糖高血壓脂代謝異常胰島素抵抗氧化應(yīng)激高凝狀態(tài)

糖尿病導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率增高的機制高血壓是卒中最重要的獨立危險因素糖尿病患者高血壓病的高發(fā)已被眾多研究所證實合并高血壓的糖尿病患者卒中發(fā)病率更高

在2型糖尿病患者中降壓治療可顯著降低卒中風(fēng)險，無論是初發(fā)性還是復(fù)發(fā)性卒中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及鈣拮抗劑的效果較顯著現(xiàn)在是9頁\一共有50頁\編輯于星期三高血糖高血壓脂代謝異常胰島素抵抗氧化應(yīng)激高凝狀態(tài)

糖尿病導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率增高的機制大約50%的糖尿病患者合并血脂異常典型的脂譜表現(xiàn)為高甘油三酯血癥、低的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)水平升高，構(gòu)成導(dǎo)致動脈粥樣硬化的病理改變，對糖尿病患者合并大血管病變貢獻巨大一項納入14項他汀類藥物試驗的Meta分析顯示，在糖尿病患者中，LDL-c每降低1mmol/L，卒中的相對危險顯著下降21%

現(xiàn)在是10頁\一共有50頁\編輯于星期三高血糖高血壓脂代謝異常胰島素抵抗氧化應(yīng)激高凝狀態(tài)

糖尿病導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率增高的機制Bravata等的研究顯示，胰島素抵抗是卒中的獨立危險因素(OR=1.06)

PROactive研究顯示吡格列酮可使糖尿病患者卒中風(fēng)險降低19%，使卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險降低41%提示吡格列酮有可能通過改善胰島素抵抗降低卒中發(fā)生及復(fù)發(fā)的風(fēng)險現(xiàn)在是11頁\一共有50頁\編輯于星期三高血糖高血壓脂代謝異常胰島素抵抗氧化應(yīng)激高凝狀態(tài)

糖尿病導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率增高的機制糖尿病患者存在明顯的氧化應(yīng)激異常，高血糖狀態(tài)下產(chǎn)生大量活性氧簇，活性氧簇促進低密度脂蛋白氧化，激活蛋白激酶C、核因子Kβ、多元醇途徑、氨基己糖途徑及糖基化終末產(chǎn)物及其受體，引起糖尿病大血管及微血管并發(fā)癥但是目前抗氧化劑在大規(guī)模的臨床研究中并未顯示出心腦血管保護性作用現(xiàn)在是12頁\一共有50頁\編輯于星期三高血糖高血壓脂代謝異常胰島素抵抗氧化應(yīng)激高凝狀態(tài)

糖尿病導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率增高的機制糖尿病時具有抑制血小板聚集活性的前列環(huán)素(PGl2)合成減少。血小板源性致聚集物質(zhì)如二磷酸腺苷（ADP）、血栓素A2（TXA2）等上調(diào)，導(dǎo)致血小板的粘附性和聚集性增強。高胰島素血癥及血脂代謝異常導(dǎo)致纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)活性增高，機體纖溶系統(tǒng)被抑制血黏度增加，出現(xiàn)高凝、高脂和高黏狀態(tài)，造成血流相對減慢，血液淤滯、組織缺氧，有助于血栓的形成現(xiàn)在是13頁\一共有50頁\編輯于星期三對于無糖代謝異常病史的缺血性卒中/TIA患者，應(yīng)該做到盡早篩査血糖應(yīng)盡早査空腹血糖和糖化血紅蛋白對空腹血糖小于7mmol/L的患者急性期后應(yīng)做OGTT試驗保證對糖尿病或糖尿病前期的盡早發(fā)現(xiàn)FurieKL,KasnerSE,AdamsRJ,etal.GuidelinesforthepreventionofstrokeinpatientswithstrokeortransientischemicattackaguidelineforhealthcareprofessionalsfromtheAmericanHeartAssociation/AmericanStrokeAssociation[J].Stroke,2011,42(1):227-276.2015中國腦卒中血糖管理指導(dǎo)規(guī)范現(xiàn)在是14頁\一共有50頁\編輯于星期三糖尿病與腦卒中關(guān)系的流行病學(xué)糖尿病導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率增高的機制缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理自發(fā)性腦出血的血糖管理1234重癥腦卒中患者的血糖管理

5現(xiàn)在是15頁\一共有50頁\編輯于星期三缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理

何時啟動降糖目標(biāo)血糖濃度降糖藥物選擇注意預(yù)防低血糖溶栓時的血糖管理現(xiàn)在是16頁\一共有50頁\編輯于星期三CapesSE,HuntD,MalmbergK,etal.Stresshyperglycemiaandprognosisofstrokeinnondiabeticanddiabeticpatientsasystematicoverview[J].Stroke,2001,32(10):2426-2432.二者在卒中急性期難以區(qū)分，然而無論何種形式的高血糖均對卒中患者不利2001年發(fā)表的一項納入32項隨機對照研究的meta分析表明存在應(yīng)激性高血糖的非糖尿病卒中患者的死亡率明顯增加（RR=3.28），其卒中后神經(jīng)功能恢復(fù)也更加緩慢（RR=1.41）現(xiàn)在是17頁\一共有50頁\編輯于星期三2015年5月8日，由國家衛(wèi)生計生委腦卒中防治工程委員會編訂的《中國腦卒中血糖管理指導(dǎo)規(guī)范》建議：對于急性缺血性卒中/TIA患者，應(yīng)盡快測量并監(jiān)測血糖，當(dāng)血糖高于10.0mmol/L時應(yīng)該給予降糖治療?，F(xiàn)在是18頁\一共有50頁\編輯于星期三何時啟動降糖目標(biāo)血糖濃度降糖藥物選擇注意預(yù)防低血糖溶栓時的血糖管理缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理

現(xiàn)在是19頁\一共有50頁\編輯于星期三現(xiàn)在是20頁\一共有50頁\編輯于星期三GIST-UK研究：旨在探明在缺血性卒中發(fā)病24h內(nèi)應(yīng)用胰島素治療能否降低患者3個月死亡率；933名發(fā)病24h內(nèi)的急性缺血性卒中患者（血漿葡萄糖水平為6~17mmol/L）被隨機分為葡萄糖-鉀-胰島素治療組和生理鹽水對照組；治療組目標(biāo)指尖血糖濃度為4~7mmol/L，治療持續(xù)時間為24h；結(jié)果表明，兩組間3個月死亡率和不良預(yù)后無顯著差別。GrayCS,HildrethAJ,SandercockPA,etal.Glucose-potassium-insulininfusionsinthemanagementofpost-strokehyperglycaemia:theUKGlucoseInsulininStrokeTrial(GIST-UK)[J].TheLancetNeurology,2007,6(5):397-406.現(xiàn)在是21頁\一共有50頁\編輯于星期三盡管未得出陽性結(jié)論，但是該研究有幾點設(shè)計缺陷需要注意：該研究未達到預(yù)先設(shè)計的2355例的樣本量，可能由于樣本量少而未顯示出兩組的顯著性差異；該研究兩組患者治療期間血糖差異較小，且對照組在治療后6~24h的平均血糖也顯示為低于7.0mmol/L；該研究平均接受治療的時間為發(fā)病后13小時（可能越早治療效果越好），因此，部分病例可能錯過了最佳治療時機?，F(xiàn)在是22頁\一共有50頁\編輯于星期三INSULINFARCT研究：旨在研究缺血性卒中發(fā)病6小時內(nèi)應(yīng)用胰島素靜脈持續(xù)泵入強化降糖能否更好的控制卒中后高血糖、減少腦梗死新發(fā)面積以及改善卒中后3個月死亡率和不良預(yù)后；180名發(fā)病6小時以內(nèi)、NIHSS評分5~25分、經(jīng)MRI證實的缺血性腦卒中患者，被隨機分為胰島素靜脈持續(xù)泵入強化降糖組（IIT組）和胰島素間斷皮下注射標(biāo)準(zhǔn)降糖組（SIT組）；IIT組目標(biāo)指尖血糖濃度為5.5~7mmol/L，治療持續(xù)時間為24h；現(xiàn)在是23頁\一共有50頁\編輯于星期三結(jié)果表明：盡管IIT組可以更有效的控制卒中后高血糖（95.4%versus67.4%；P＜0.0001）但與SIT組相比，IIT組的腦梗死新發(fā)面積反而增加（60%ofincrease；P＜0.04）兩組間3個月死亡率和不良預(yù)后無顯著差別現(xiàn)在是24頁\一共有50頁\編輯于星期三缺血性卒中/TIA急性期血糖控制的目標(biāo)濃度尚缺乏大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，特別是高質(zhì)量的大樣本RCT研究，目前尚不確切。《中國急性期缺血性腦卒中診治指南2014》建議血糖超過10mmol/L時可給予胰島素治療，血糖值可控制在7.7~10mmol/L。結(jié)論：現(xiàn)在是25頁\一共有50頁\編輯于星期三何時啟動降糖目標(biāo)血糖濃度降糖藥物選擇注意預(yù)防低血糖溶栓時的血糖管理缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理

現(xiàn)在是26頁\一共有50頁\編輯于星期三急性期降糖藥物首選胰島素多次皮下注射胰島素：基礎(chǔ)+餐時胰島素每日1~3次注射預(yù)混胰島素每日2次，預(yù)混胰島素類似物每日2~3次血糖監(jiān)測方案需每周至少3天，每天3~4點血糖監(jiān)測根據(jù)睡前和餐前血糖水平進行胰島素劑量調(diào)整，每3~5天調(diào)整1次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整的劑量為1~4U，直到血糖達標(biāo)中國2型糖尿病防治指南(2013年版)中華內(nèi)分泌代謝雜志2014-10現(xiàn)在是27頁\一共有50頁\編輯于星期三何時啟動降糖目標(biāo)血糖濃度降糖藥物選擇注意預(yù)防低血糖溶栓時的血糖管理缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理

現(xiàn)在是28頁\一共有50頁\編輯于星期三

低血糖對腦的主要影響血糖、酮體。腦沒有糖原儲備，不能利用游離脂肪酸，且酮體生成需要一定時間，因此依賴于血糖。即使是低血糖時，中樞神經(jīng)每小時仍需要葡萄糖6g。低血糖引起的神經(jīng)損害取決于：低血糖的程度、持續(xù)的時間和機體的反應(yīng)性。腦組織對糖的敏感性：大腦皮層、海馬、小腦、尾狀核和蒼白球最敏感，其次是顱神經(jīng)核、丘腦、下丘腦和腦干，最后為脊髓。腦的供能：神經(jīng)損害敏感性現(xiàn)在是29頁\一共有50頁\編輯于星期三低血糖的病理和臨床表現(xiàn)（1）

表現(xiàn)為：β腎上腺能受體興奮癥狀：心動過速、煩躁不安、面色蒼白、大汗淋漓、血壓增高等激素釋放的血糖閾值：70~65mg/dl:腎上腺素、胰升糖素、GH55~60mg/dl：皮質(zhì)醇50mg/dl：去甲腎上腺素低血糖交感神經(jīng)興奮，兒茶酚胺升高，刺激胰高糖素分泌和血糖增高現(xiàn)在是30頁\一共有50頁\編輯于星期三低血糖的病理和臨床表現(xiàn)（2）

表現(xiàn)為：大腦皮質(zhì)受抑制：意識朦朧、定向力與識別力障礙、嗜睡、多汗、肌張力下降、震顫、精神失常等皮質(zhì)下中樞受累（基底節(jié)、下丘腦、自主神經(jīng)）：騷動不安、痛覺過敏、陣攣性或舞蹈樣動作或幼稚動作(鬼臉)、瞳孔散大、強直性驚厥、錐體束陽性中腦受累：痙攣、驚厥、眼軸歪斜、病理征等延髓受累：昏迷、去大腦強直、反射消失、瞳孔縮小等低血糖腦組織缺糖：充血、多發(fā)出血性瘀斑；腦水腫、點狀壞死；神經(jīng)細胞壞死、腦軟化現(xiàn)在是31頁\一共有50頁\編輯于星期三5.04.03.02.01.00靜脈血糖水平(mmol/L)抑制內(nèi)源性胰島素分泌4.6mmo/L拮抗激素分泌胰高血糖素腎上腺素3.8mmo/L開始出現(xiàn)癥狀自主神經(jīng)癥狀神經(jīng)低血糖3.2~2.8mmol/L神經(jīng)生理功能異常喚起反應(yīng)3.0~2.4mmol/L認知功能異常:不能完成復(fù)雜任務(wù)2.8mmol/L腦電圖開始發(fā)生變化2..0mmol/L發(fā)生意識障礙、驚厥及昏迷<1.5mmol/L現(xiàn)在是32頁\一共有50頁\編輯于星期三2015年5月8日，由國家衛(wèi)生計生委腦卒中防治工程委員會編訂的《中國腦卒中血糖管理指導(dǎo)規(guī)范》建議：對于急性缺血性卒中/TIA患者，應(yīng)盡快測量血糖，當(dāng)血糖低于3.3mmol/L時應(yīng)該給予補糖治療，糾正血糖的目標(biāo)為正常血糖即可，避免血糖過高?？赏ㄟ^緩慢靜脈注射20~40ml50%的葡萄糖糾正低血糖?，F(xiàn)在是33頁\一共有50頁\編輯于星期三何時啟動降糖目標(biāo)血糖濃度降糖藥物選擇注意預(yù)防低血糖溶栓時的血糖管理缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理

現(xiàn)在是34頁\一共有50頁\編輯于星期三該研究是一項患者注冊及系統(tǒng)回歸分析(n=704),主要研究結(jié)局為獲得良好轉(zhuǎn)歸（發(fā)病3個月時的改良Rankin評分≤2）患者的比例；結(jié)果顯示糖尿病史與較差的轉(zhuǎn)歸(OR,0.76；95%CI,0.73~0.79)及更多的癥狀性腦出血(OR,1.38；95%CI,1.21~1.56)相關(guān)；入院血糖較高與較差的轉(zhuǎn)歸及更多的癥狀性腦出血相關(guān)，入院血糖每增加1mmol/l，不良轉(zhuǎn)歸的校正OR(95%CI)增加0.92(0.90~0.94)，而癥狀性腦出血增加1.09(1.04~1.14)入院血糖及糖尿病史與溶栓后臨床轉(zhuǎn)歸差相關(guān)

Diabetesmellitus,admissionglucose,andoutcomesafterstrokethrombolysis:aregistryandsystematicreview.DesillesJP,MeseguerE,LabreucheJ,LapergueB,SirimarcoGStroke.2013Jul;44(7):1915-23.現(xiàn)在是35頁\一共有50頁\編輯于星期三在一項回顧性單中心研究中，共納入1112例連續(xù)登記的rt-PA靜脈溶栓患者，在入院時均有血糖的檢測，并在住院期間進行了HbA1c的檢查；共有222例(19.9%)患者出現(xiàn)任何形式的出血癥狀，在單因素分析中，入院時糖尿病病史、HbA1c、血糖及NIHSS評分與以“神經(jīng)疾病及卒中委員會定義”任何形式的出血及癥狀性顱內(nèi)出血相關(guān)，而以接受“卒中安全實施治療組定義”評價時只有HbA1c具有相關(guān)性；糖化血紅蛋白A1(HbA1c)可有效預(yù)測卒中溶栓的出血風(fēng)險現(xiàn)在是36頁\一共有50頁\編輯于星期三溶栓后出血或許是因為長期的血管損傷而不是急性期高血糖所致，因此HbA1c相比血糖濃度來說，更能有效預(yù)測卒中溶栓治療后顱內(nèi)出血的風(fēng)險?，F(xiàn)在是37頁\一共有50頁\編輯于星期三胰島素控制血糖+rt-PA溶栓顯著減少腦梗死及腦水腫美國哈佛醫(yī)學(xué)院麻省總院神經(jīng)與影像學(xué)科神經(jīng)保護研究所通過糖尿病鼠模型研究發(fā)現(xiàn)；試驗組局部栓塞1小時后rt-PA溶栓+胰島素治療，對照組在卒中發(fā)生后1.5小時輸入鹽水。在卒中后24小時檢測死亡率、梗死面積、半球水腫、出血性轉(zhuǎn)化和灌注缺陷等指標(biāo)；通過ELISA法檢測卒中發(fā)生前、卒中發(fā)生后1.5小時、3小時和6小時后總血漿纖溶酶原激活物抑制劑1抗原和激活水平；現(xiàn)在是38頁\一共有50頁\編輯于星期三結(jié)果表明：早期胰島素血糖控制聯(lián)合rt-PA溶栓可顯著減少腦梗死和腦水腫面積；減輕rt-PA相關(guān)出血性轉(zhuǎn)化；改善卒中后24小時腦灌注；顯著降低卒中發(fā)生后6小時血漿纖溶酶原激活劑1抗原水平以及卒中發(fā)生后1.5小時和6小時纖溶酶原激活物抑制劑1活性。EarlyinsulinglycemiccontrolcombinedwithtPAthrombolysisreducesacutebraintissuedamagesinafocalembolicstrokemodelofdiabeticrats.FanX,NingM,LoEH,WangX.Stroke.2013Jan;44(1):255-9.現(xiàn)在是39頁\一共有50頁\編輯于星期三2013AHA/ASA缺血性卒中的早期診療指南：3小時內(nèi)不是禁忌在發(fā)病后4.5小時內(nèi)可以用rt-PA治療的缺血性卒中患者的相對禁忌癥：年齡>80歲嚴(yán)重卒中(NIHSS評分>25分)口服抗凝劑（不考慮INR水平）同時有糖尿病和缺血性卒中病史糖尿病與溶栓

現(xiàn)在是40頁\一共有50頁\編輯于星期三糖尿病與溶栓

現(xiàn)在是41頁\一共有50頁\編輯于星期三中國急性缺血性腦卒中診治指南：2010版溶栓禁忌癥：C.嚴(yán)重心、肝、腎功能不全或嚴(yán)重糖尿病患者；F血糖<2.7mmol/L2014版3小時溶栓沒有再列出，3~4.5小時列為相對禁忌癥（同2013AHA/ASA指南）糖尿病與溶栓

現(xiàn)在是42頁\一共有50頁\編輯于星期三2015年5月8日，由國家衛(wèi)生計生委腦卒中防治工程委員會編訂的《中國缺血性腦卒中血管內(nèi)治療指導(dǎo)規(guī)范》建議：

溶栓禁忌癥：血糖<2.8mmol/L或>22.0mmmol/L糖尿病與溶栓

現(xiàn)在是43頁\一共有50頁\編輯于星期三總之，對于急性缺血性卒中患者來說，最佳的降糖治療時機、目標(biāo)血糖濃度及降糖治療方法等仍不確切對接受溶栓的患者是否需要特殊的目標(biāo)血糖也不得而知但是需注意的是，過于激進的降糖治療可能導(dǎo)致低血糖發(fā)生的風(fēng)險增加現(xiàn)在是44頁\一共有50頁\編輯于星