醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課件：免疫缺陷病

免疫缺陷病Immunodeficiencydisease,IDD主要內(nèi)容概念一般特點(diǎn)原發(fā)性免疫缺陷病繼發(fā)性免疫缺陷病治療原則概念

免疫缺陷病:

是免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全或后天損害而使免疫細(xì)胞的發(fā)育/分化/增殖和代謝異常,并導(dǎo)致免疫功能障礙所出現(xiàn)的臨床綜合征

原發(fā)性免疫缺陷病(PrimaryIDD)

獲得性免疫缺陷病(AcquiredIDD)概念

原發(fā)性免疫缺陷病(PrimaryIDD)

獲得性免疫缺陷病(AcquiredIDD)免疫缺陷病的特點(diǎn)感染：死亡主要原因。機(jī)會(huì)性感染，

呼吸道感染最常見(jiàn)。惡性腫瘤：主要是T細(xì)胞免疫缺陷者，白血病、淋巴瘤。伴發(fā)自身免疫?。篠LE、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎遺傳傾向性：原發(fā)性免疫缺陷原發(fā)性免疫缺陷病(PIDD)概念：又稱為先天性免疫缺陷?。╟ongenitalIDD,CIDD)

由于免疫系統(tǒng)遺傳基因異?；蛳忍煨园l(fā)育缺陷導(dǎo)致的先天性免疫功能不全原發(fā)性免疫缺陷病(PIDD)分類原發(fā)性B細(xì)胞缺陷病原發(fā)性T細(xì)胞缺陷病原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷原發(fā)性吞噬細(xì)胞缺陷原發(fā)性補(bǔ)體缺陷

（一）原發(fā)性B細(xì)胞缺陷X-性連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥選擇性IgA缺陷X-性連鎖高IgM綜合征X-性連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥（X-LinkedAgammaglobulinemia，XLA)特點(diǎn)X-性連鎖隱性遺傳，Btk基因缺陷；B細(xì)胞發(fā)育停滯于前B細(xì)胞階段，成熟B細(xì)胞數(shù)目減少或缺失；血清中各類Ig明顯降低或缺失；T細(xì)胞數(shù)量和功能正常Immunoglobulinlevelsinnewborninfantsfalltolowlevelsatabout6monthsofageImmunoelectrophoresisrevealstheabsenceofseveraldistinctimmunoglobulinisotypesinserumfromapatientwithX-linkedagammaglobulinemia(XLA)選擇性IgA缺陷（SelectiveIgAdeficiency）特點(diǎn)常染色體顯性遺傳或隱性遺傳血清IgA降低，SIgA含量極低IgG,IgM含量正?；蚵愿呒?xì)胞免疫功能正常,多無(wú)明顯癥狀僅表現(xiàn)為泌尿道，消化道，呼吸道反復(fù)感染常伴自身免疫病和超敏反應(yīng)性疾病X-性連鎖高IgM綜合癥(X-linkedHyper-IgMimmunodeficiency,XHM)特點(diǎn)70%為X連鎖隱性遺傳，CD40L基因突變B細(xì)胞不能增殖和進(jìn)行Ig的類別轉(zhuǎn)換IgM增高，其他類型Ig缺乏大量自身抗體，反復(fù)呼吸道感染X-性聯(lián)高IgM綜合癥導(dǎo)致B細(xì)胞活化增殖障礙PatientswithX-linkedhyperIgMsyndromeare

unabletoactivatetheirBcellsfully（二）原發(fā)性T細(xì)胞缺陷DiGeorge綜合征T細(xì)胞活化和功能缺陷DiGeorgesyndromeDiGeorge綜合征先天性胸腺發(fā)育不全22號(hào)染色體部分區(qū)域缺失T細(xì)胞數(shù)目降低，缺乏應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞數(shù)目正常，但TD抗原刺激無(wú)法產(chǎn)生抗體患兒具有特殊面容DiGeorgesyndrome球型鼻尖，魚狀唇，顴骨扁平，眼間距寬，耳朵位置偏低，耳輪發(fā)育不全；胸腺，甲狀旁腺，主動(dòng)脈弓，唇和耳發(fā)育不良T細(xì)胞膜分子或胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子表達(dá)異?；蛉笔D3ε或γ鏈基因變異，ZAP-70基因變異IL-2，IFN-g合成減少及IL-2R表達(dá)降低T細(xì)胞活化和功能缺陷

（三）原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷重癥聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID）

X-性連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷病常染色體隱性遺傳SCID腺苷脫氨酶（ADA）和嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）

缺陷導(dǎo)致T、B細(xì)胞代謝障礙RAG-1/RAG-2缺陷

MHCI類分子或MHCII類分子缺陷引起SCID其他SCID

伴濕疹血小板減少的免疫缺陷病毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)綜合征重癥聯(lián)合免疫缺陷

SCID男孩SCID裸鼠X性連鎖遺傳缺陷IL-2Rγ鏈基因突變患者T細(xì)胞發(fā)育停滯于pro-T階段B細(xì)胞和NK細(xì)胞發(fā)育受阻X-性連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷病常染色體隱性遺傳重癥聯(lián)合免疫缺陷病腺苷脫氨酶（ADA）和嘌呤核苷磷酸化酶缺陷（PNP）缺陷引起的SCIDADA，PNPdATP或大GTP核糖核苷還原酶，DNA合成減少T,B細(xì)胞生長(zhǎng)和發(fā)育受阻病毒，細(xì)菌和真菌的反復(fù)感染

（三）原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷（三）原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷常染色體隱性遺傳重癥聯(lián)合免疫缺陷病MHCI類分子缺陷：TAP基因缺陷，內(nèi)源性抗原合成受阻，MHCI類分子難以表達(dá)，CD8+T細(xì)胞免疫應(yīng)答缺陷。慢性呼吸道病毒感染（三）原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷常染色體隱性遺傳重癥聯(lián)合免疫缺陷病MHCII類分子缺陷（裸淋巴細(xì)胞綜合征，BLS)II類反式活化子(CIITA)基因缺陷，II類分子表達(dá)障礙，抗原提呈受阻，CD4+細(xì)胞分化障礙。遲發(fā)型超敏反應(yīng)及對(duì)TD抗原的抗體應(yīng)答缺陷

（三）原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷其他SCID伴濕疹血小板減少的免疫缺陷病(Wiskott-Aldrichsyndrome,WAS)X性連鎖免疫缺陷病編碼WAS蛋白的基因缺陷(WAS蛋白表達(dá)于胸腺，血小板，脾臟淋巴細(xì)胞的表面，調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架的組成)臨床特征：淋巴細(xì)胞和血小板發(fā)育障礙，免疫細(xì)胞間相互作用受阻，體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答能力下降或缺陷（三）原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷其他SCID毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)綜合征

ataxiatelangiectasiasyndrome(ATS)發(fā)病機(jī)制不明，可能為TCR和Ig重鏈基因斷裂、DNA修復(fù)障礙、PI3K基因缺陷所致臨床特征：

進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)，眼結(jié)膜和面部毛細(xì)血管擴(kuò)張，反復(fù)呼吸道感染；

血清IgA、IgG2、IgG4減少或缺失，

外周血T細(xì)胞數(shù)量和功能下降；

遲發(fā)型超敏反應(yīng)減弱或缺失

（四）補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷遺傳性血管神經(jīng)性水腫陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿遺傳性血管神經(jīng)性水腫

Hereditaryangioneuroticedema,HAE

補(bǔ)體調(diào)劑因子C1抑制物（C1INH）缺陷反復(fù)發(fā)作皮膚黏膜水腫C1INHC4,C2

裂解失控

C4a,C2a

血管通透性增加陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿

DeficiencyofDAFandCD59

慢性溶血性貧血，全血細(xì)胞減少和靜脈血栓形成，晨尿中出現(xiàn)血紅蛋白編碼N-乙酰葡萄糖胺轉(zhuǎn)移酶的Pig-agene突變

糖基磷脂酰肌醇GPI缺失

補(bǔ)體促衰變因子DAF(CD55)和膜反應(yīng)性溶解抑制物MIRL(CD59)不能錨定在紅細(xì)胞膜上溶血Figure2-37part4of4MIRL(CD59)preventstheformationofMACFigure2-37part2of4DAF(CD55)inhibitC4b2bformationthroughdisplacingC2bfromtheC4b2bcomplex（五）吞噬細(xì)胞缺陷中性粒細(xì)胞數(shù)量減少吞噬細(xì)胞功能缺陷（五）吞噬細(xì)胞缺陷中性粒細(xì)胞數(shù)量減少外周血中性粒細(xì)胞數(shù)低于1500/mm3髓樣干細(xì)胞分化發(fā)育障礙是主要原因嚴(yán)重咽炎慢性肉芽腫病

（chronicgranulomatousdisease,CGD）NADPH氧化系統(tǒng)基因缺陷吞噬細(xì)胞殺菌過(guò)程受阻持續(xù)感染刺激肉芽腫形成白細(xì)胞黏附缺陷

（leukocyteadhesiondeficiency,LAD）吞噬細(xì)胞趨化、黏附和吞噬作用障礙，白細(xì)胞不能穿過(guò)血管內(nèi)皮和向炎癥部位移行臨床表現(xiàn)：反復(fù)發(fā)生細(xì)菌和真菌感染LAD1:b2整聯(lián)蛋白（CD18)缺陷，黏附分子表達(dá)缺陷，PMN，Mf，T,NK功能障礙LAD2:GDP-巖藻糖轉(zhuǎn)移酶基因突變，路易斯寡糖生成缺陷，

白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附障礙LAD3：整聯(lián)蛋白活化調(diào)節(jié)因子Rap-1缺陷X獲得性免疫缺陷病(AIDD)

概念：機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)育完整，由各種后天因素(如營(yíng)養(yǎng)不良，感染，腫瘤，創(chuàng)傷，藥物，老齡化等)引起機(jī)體免疫功能低下，導(dǎo)致繼發(fā)性免疫缺陷非感染因素：惡性腫瘤，營(yíng)養(yǎng)不良，醫(yī)源性免疫缺陷病感染因素：如HIV感染引起的AIDS

AIDS的傳播

傳染源：HIV攜帶者和AIDS患者主要傳播途徑：性接觸靜脈注射途徑輸入或注射HIV污染的血液或血制品母嬰垂直傳播獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）人類免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiencyVirus，HIV)

一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，分HIV-1和HIV-2兩型獲得性免疫缺陷綜合征

(AcquiredImmunodeficiencySyndrome，AIDS）預(yù)測(cè)全球至2010年HIV感染/AIDS累計(jì)人數(shù)HIV/AIDS總數(shù)(2010)全球2001年

2002-2010年6480萬(wàn)4600萬(wàn)10080萬(wàn)中國(guó)2001年

2002-2010年85萬(wàn)

915萬(wàn)1000萬(wàn)2011,

總計(jì)

780,000

新感染

48,000

死亡

28,000感染途徑

異性性傳播

46.5%

同性性傳播

17.4%

吸毒

28.4%

感染血液6.6%

母嬰傳播

1.1%中國(guó)艾滋病的流行情況HIV

HIV是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒兩種類型：HIV-1和HIV-2HIV-1：中非，美國(guó)，歐洲，澳洲HIV-2：西非，部分歐洲95%AIDS是HIV-1感染

HIV分子結(jié)構(gòu)HIV有兩型，基因結(jié)構(gòu)相似，蛋白不同，HIV-1多見(jiàn)（引起95%AIDS）HIV基因：兩條相同的單正鏈RNA，由結(jié)構(gòu)基因(gag,pol,env)和調(diào)節(jié)基因(tat,rev,vif,vpr,vpu,nef)組成HIV蛋白：核心蛋白；包膜糖蛋白；酶人類免疫缺陷病毒-1(HIV-1)的結(jié)構(gòu)HIVstructureandgenemapintegrateDNAtohostcell結(jié)構(gòu)基因編碼蛋白:gag:p24,p17,p9,p7pol:enzymeenv:gp120,gp40調(diào)節(jié)基因編碼產(chǎn)物：調(diào)控HIV的基因表達(dá)，與病毒復(fù)制周期有關(guān)ThegenomicorganizationofHIVHIV－－病毒gag基因編碼特異性抗原p17:內(nèi)表面-豆蔻酸基團(tuán)p9:與RNA相連的核蛋白p24:核殼體HIV--病毒

多聚酶(逆轉(zhuǎn)錄酶)整合酶蛋白酶

pol基因編碼酶HIV--病毒env基因編碼囊膜糖蛋白gp41是一個(gè)穿膜蛋白，而gp120則在膜外側(cè)，以非共價(jià)鍵與膜相連，是一個(gè)膜外側(cè)的周圍蛋白表達(dá)CD4抗原的細(xì)胞

CD4+T細(xì)胞單核巨噬細(xì)胞樹(shù)突狀細(xì)胞神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞AIDS的發(fā)病機(jī)制

HIV感染的細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞

CD4+T細(xì)胞是主要的靶細(xì)胞人HeLa細(xì)胞轉(zhuǎn)染CD4抗原的人HeLa細(xì)胞沒(méi)有感染感染HIV病毒進(jìn)入CD4+T細(xì)胞CD4抗原輔助受體CD4+T細(xì)胞HIVgp120結(jié)合CD4/輔助受體CXCR4:CD4+TCCR5:Mo/MfCD4CD4CD4HIVCCR5CCR5趨化因子突變

CCR5CD4+T進(jìn)入不感染HIV病毒進(jìn)入CD4+T細(xì)胞ThetypicalcourseofuntreatedinfectionwithHIVHIV的細(xì)胞損傷機(jī)制CD4+T細(xì)胞：gp120和CD4結(jié)合，通過(guò)多種機(jī)制損傷T細(xì)胞巨噬細(xì)胞：是HIV的庇護(hù)所樹(shù)突狀細(xì)胞：庇護(hù)及傳遞病毒B細(xì)胞：可被多克隆激活NK細(xì)胞:功能下降CD4+T細(xì)胞：數(shù)量顯著減少，功能嚴(yán)重受損，CD4/CD8比值下降

HIV直接殺傷靶細(xì)胞：病毒顆粒的出芽釋放抑制細(xì)胞膜磷脂合成感染細(xì)胞與未感染細(xì)胞融合病毒增殖影響細(xì)胞生理功能感染骨髓CD34＋前體細(xì)胞

HIV間接殺傷靶細(xì)胞：HIV感染誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性細(xì)胞因子識(shí)別病毒肽的CD8+T殺傷CD4+T細(xì)胞HIV誘生抗體通過(guò)ADCC作用殺傷靶細(xì)胞HIV編碼的超抗原誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡補(bǔ)體介導(dǎo)的溶解

HIV誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡：gp120在細(xì)胞凋亡中的作用HIV編碼的tat蛋白可增強(qiáng)CD4+T細(xì)胞對(duì)Fas/FasL效應(yīng)的敏感性巨噬細(xì)胞：是HIV病毒的重要庇護(hù)所和運(yùn)輸者。樹(shù)突狀細(xì)胞：也是HIV感染的重要靶細(xì)胞和病毒的庇護(hù)所。B細(xì)胞：可被HIV多克隆激活，產(chǎn)生多種自身抗體。NK細(xì)胞，分泌細(xì)胞因子能力下降，細(xì)胞毒活性下降巨噬細(xì)胞可通過(guò)兩種途徑被感染CD4Fc受體HIVgp120結(jié)合巨噬細(xì)胞表面的CD4抗原,CCR5為輔助受體巨噬細(xì)胞通過(guò)Fc受體與抗gp120抗體病毒復(fù)合物中的抗體的Fc段結(jié)合，發(fā)揮調(diào)理吞噬作用將病毒攝取HIVgp120HIV抗-gp120NKcellfunctionamongAIDSpatients(%cytotoxicity)HIV逃逸免疫攻擊的機(jī)制表位序列變異與免疫逃逸樹(shù)突狀細(xì)胞與免疫逃逸潛伏感染與免疫逃逸RNA聚合酶II有較高的錯(cuò)誤率：1:2,000-10,000HIV基因組9749核苷酸因此每個(gè)新病毒至少有一個(gè)堿基突變!每天有1%的病毒發(fā)生兩個(gè)堿基的突變HIV從感染患者到出現(xiàn)臨床癥狀，病毒已發(fā)生很大變化逆轉(zhuǎn)錄病毒用宿主細(xì)胞的RNA聚合酶II去復(fù)制它們的基因組HIV誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答細(xì)胞免疫應(yīng)答CD8+T細(xì)胞應(yīng)答：急性期，CTL抑制病毒的復(fù)制晚期，CD4+T細(xì)胞減少，CTL減少抑制作用減弱，病毒數(shù)目增加CD4+T細(xì)胞應(yīng)答：早期以Th1為主晚期以Th2為主HIV誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答體液免疫應(yīng)答中和抗體：針對(duì)病毒囊膜蛋白，具有抑制作用，阻斷病毒向淋巴器官播散，效價(jià)低抗P24衣殼蛋白抗體：消失和癥狀出現(xiàn)相關(guān)聯(lián)抗gp120和g