固有免疫系統(tǒng)及其介導(dǎo)的免疫應(yīng)答課件

第十四章

固有免疫系統(tǒng)及其介導(dǎo)的免疫應(yīng)答概念

固有免疫亦稱非特異性免疫，在機體非特異性抗感染免疫過程中具有重要意義，在適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動、調(diào)節(jié)和效應(yīng)階段也起重要作用。參與固有免疫應(yīng)答的物質(zhì)主要包括：組織屏障，固有免疫細胞，固有免疫分子如補體、細胞因子及具有抗菌作用的多肽、蛋白和酶類物質(zhì)。第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成一、組織屏障及其作用1、物理屏障由致密上皮細胞組成的皮膚和黏膜組織具有機械屏障作用，可有效阻擋病原體侵入體內(nèi)。

皮膚粘膜（一）皮膚粘膜屏障（二）體內(nèi)屏障

1、血腦屏障此屏障由軟腦膜、脈絡(luò)叢的毛細血管壁和包在壁外的星形膠質(zhì)細胞形成的膠質(zhì)膜組成。

2、血胎屏障由母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細胞共同構(gòu)成。此屏障不妨礙母子間營養(yǎng)物質(zhì)交換，但可防止母體內(nèi)病原體和有害物質(zhì)進入胎兒體內(nèi)，從而保護胎兒免遭感染。

第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成

固有免疫細胞主要包括吞噬細胞（中性粒細胞和單個核吞噬細胞）、樹突狀細胞、NK細胞、NKT細胞、γδT細胞、B1細胞、肥大細胞、嗜堿粒細胞和嗜酸粒細胞等。

第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成二、固有免疫細胞及其作用（一）模式識別受體和病原相關(guān)模式分子

模式識別受體（PRR）：指單核/巨噬細胞和樹突狀細胞等固有免疫細胞表面或胞內(nèi)器室膜上能夠識別病原體某些共有特定分子結(jié)構(gòu)的受體。有甘露糖受體（MR）

清道夫受體（SR）

Toll樣受體（TLR）甘露糖和巖藻糖殘基結(jié)合

乙?；兔芏戎鞍住PS、G+菌磷壁酸及磷脂酰絲氨酸

LPS，HSP60，病毒ds/ssRNA和胞質(zhì)中細菌或病毒非甲基化CpGDNA

等第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成（二）吞噬細胞

吞噬細胞主要包括單核吞噬細胞系統(tǒng)和中性粒細胞兩大類。單核吞噬細胞包括血液中的單核細胞和組織器官中巨噬細胞。1、中性粒細胞占血液白細胞總數(shù)的60%~70%，是白細胞中數(shù)量最多的一種。中性粒細胞來源于骨髓，產(chǎn)生速率高，每分鐘約為1×107個，但存活期短，約為2~3天，發(fā)揮吞噬殺傷和清除作用。第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成2、單核吞噬細胞包括血液中的單核細胞和組織器官中的巨噬細胞。單核細胞由骨髓粒-單系祖細胞發(fā)育分化而成，約占血液中白細胞總數(shù)的3%~8%。第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成（1）巨噬細胞表面受體巨噬細胞表達多種模式識別受體、調(diào)理受體以及與其趨化和活化相關(guān)的細胞因子受體。

①模式識別受體（PRR）：指單核/巨噬細胞和樹突狀細胞等固有免疫細胞表面或胞內(nèi)器室膜上能夠識別病原體某些共有特定分子結(jié)構(gòu)的受體。有甘露糖受體（MR）

清道夫受體（SR）

Toll樣受體（TLR）甘露糖和巖藻糖殘基結(jié)合

乙?；兔芏戎鞍?、LPS、G+菌磷壁酸及磷脂酰絲氨酸

LPS，HSP60，病毒ds/ssRNA和胞質(zhì)中細菌或病毒非甲基化CpGDNA

等第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成（2）巨噬細胞的主要生物學(xué)功能

①殺傷清除病原體：巨噬細胞借助表面PRR和調(diào)理性受體，可攝取病原體等抗原性異物，通過氧依賴和氧非依賴殺菌途徑殺傷病原體。

1）氧依賴性殺菌系統(tǒng)及其作用：包括反應(yīng)性氧中間物（ROI）和反應(yīng)性氮中間物（RNI）作用系統(tǒng)。

a.ROI系統(tǒng)：是指在吞噬作用激發(fā)下，通過呼吸爆發(fā)，激活細胞膜上還原型輔酶I（NADH氧化酶）和還原型輔II（NADPH氧化酶），使分子氧活化，生成超氧陰離子（O2-）、游離羥基（OH-）、過氧化氫（H2O2）和單態(tài)氧（O2）產(chǎn)生殺菌作用的系統(tǒng)。

b.RNI系統(tǒng)：是指巨噬細胞活化后產(chǎn)生的誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶，在還原型輔酶II或四氫生物蝶呤存在下，催化L-精氨酸與氧分子反應(yīng)，生成胍氨酸和一氧化氮（NO）產(chǎn)生殺菌作用的系統(tǒng)。第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成2）氧非依賴殺菌系統(tǒng)及其作用：是指不需要氧分子參與的殺菌系統(tǒng)，主要包括：

a.酸性PH

b.溶菌酶

c.抗菌肽

3）消化和清除：病原體和抗原性異物被殺傷或破壞后，在吞噬溶酶體內(nèi)多種水解酶如蛋白酶、核酸酶、脂酶和磷酸酶等作用下，可進一步消化降解。其產(chǎn)物大部分通過胞吐作用排出胞外；其中有些被加工處理為具有免疫原性的小分子肽段，可與MHC分子結(jié)合形成抗原肽-MHC分子復(fù)合物，表達于巨噬細胞表面供T細胞識別，啟動特異性免疫應(yīng)答。第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成③參與炎癥反應(yīng)：募集至感染部位的巨噬細胞被活化，通過下列機制參與炎癥反應(yīng)：①分泌MIP-1/、MCP-1和IL-8等趨化因子，募集、活化更多巨噬細胞、中性粒細胞和淋巴細胞，發(fā)揮抗感染作用；②分泌多種促炎癥細胞因子（如IL-1、TNF-α、IL-6）和炎性介質(zhì)（如前列腺素、白三烯、血小板活化因子等），參與和促進炎癥反應(yīng)。②殺傷胞內(nèi)寄生菌和腫瘤等靶細胞：靜息巨噬細胞的殺瘤作用微弱。LPS或細胞因子（如IFN-γ和GM-CSF等）可激活巨噬細胞，可有效殺傷腫瘤和病毒感染細胞。還能通過ADCC作用殺傷腫瘤和病毒感染細胞。第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成④加工提呈抗原啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答：巨噬細胞屬專職抗原提呈細胞，通過提供第一信號和共刺激信號而激活T細胞。⑤免疫調(diào)節(jié)作用

a.IL-1和IFN-γ：可上調(diào)APC表面MHC分子，促進T、B細胞活化。

b.TNF-α：可促進CTL活化、增殖和分化。

c.IL-12及IL-18：促進T細胞、NK細胞增殖分化。

d.IL-10：抑制單核/巨噬細胞和NK細胞活化，抑制巨噬細胞抗原提呈作用。第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成中性粒細胞巨噬細胞殺傷、清除作用第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成（四）自然殺傷細胞

自然殺傷細胞（NK）來源于骨髓淋巴樣干細胞，其發(fā)育成熟依賴于骨髓微環(huán)境。NK細胞主要分布于外周血和脾，在淋巴結(jié)和其他組織中也有少量存在。NK細胞不表達特異性抗原識別受體，是不同于T、B細胞的一類淋巴樣細胞。NK細胞可表達多種表面標志，目前臨床將TCR-、mIg-、CD56+、CD16+淋巴樣細胞鑒定為NK細胞。此外，NK細胞表面具有多種與其殺傷活化或殺傷抑制有關(guān)有受體。

NK細胞屬非特異性免疫細胞，無需抗原預(yù)先致敏，就可直接殺傷某些腫瘤和病毒感染靶細胞，在機體抗腫瘤和早期抗病毒或胞內(nèi)寄生菌感染的免疫過程中起重要作用。第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成1、NK細胞殺傷活化受體和殺傷抑制受體

（1）識別HLAⅠ類分子的NK細胞受體——KIR和KLR第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成KIR和KLR的作用及其意義活化性KIR/KLR和抑制性KIR/KLR通常共表達于NK細胞表面，二者均可識別結(jié)合正常表達于自身組織細胞表面的HLAI類分子。生理條件下，抑制性受體占主導(dǎo)地位，即抑制性受體識別自身組織細胞表面HLAⅠ類分子后，可啟動抑制性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，而使活化性受體的功能受到抑制，表現(xiàn)為NK細胞不能殺傷自身正常組織細胞。病理情況下，如某些病毒感染細胞和腫瘤細胞表面HLAⅠ類分子表達下降或缺失，抑制性受體因其無配體結(jié)合而喪失負調(diào)控作用，此時活化性受體即可發(fā)揮作用，導(dǎo)致NK細胞活化對病毒感染靶細胞或腫瘤靶細胞產(chǎn)生殺傷作用。

第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成2、NK細胞對腫瘤或病毒感染細胞的識別、活化和細胞毒作用

穿孔素/顆粒酶途徑

Fas/FasL途徑

TNF-α/TNFR-I途徑

第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成（一）補體系統(tǒng)第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成三、固有免疫分子及其主要作用（二）細胞因子第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成1．調(diào)控免疫細胞在中樞免疫器官的發(fā)育、分化第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成2.調(diào)控免疫細胞在外周免疫器官的發(fā)育、分化、活化和功能第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成3、具有抗感染作用、抗腫瘤作用及誘導(dǎo)細胞凋亡。（三）其他抗菌物質(zhì)1、抗菌肽：是一組耐受蛋白酶的一類富含精氨酸的小分子多肽，對細菌、真菌和某些包膜病毒具有直接殺傷作用。

2、溶菌酶：是一種不耐熱的堿性蛋白質(zhì)，廣泛存在于各種體液、外分泌液和吞噬細胞溶酶體中。溶菌酶能夠裂解G+菌細胞壁中N-乙酰葡萄糖胺與乙-酰胞壁酸之間的β-1，4糖苷鍵，使細胞壁的重要組分肽聚糖破壞，從而導(dǎo)致菌細胞溶解。

3、乙型溶酶：是血清中一種對熱較穩(wěn)定的堿性多肽，在血漿凝固時由血小板釋放。第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成一、固有免疫的應(yīng)答特點

固有免疫細胞不表達特異性抗原識別受體，但固有免疫細胞亦是經(jīng)其細胞表面受體，識別表達于多種病原體表面的模式分子而活化，經(jīng)特殊的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，在未經(jīng)克隆擴增的情況下，產(chǎn)生效應(yīng)分子，迅速產(chǎn)生免疫效應(yīng)。第二節(jié)固有免疫應(yīng)答及其與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系第二節(jié)固有免疫應(yīng)答及其與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系二、固有免疫應(yīng)答作用時相1、瞬時固有免疫應(yīng)答階段發(fā)生于感染0~4小時之內(nèi)。

屏障作用、巨噬細胞的作用、補體激活和中性粒細胞的作用2、早期誘導(dǎo)的固有免疫應(yīng)答階段發(fā)生于感染后4~96小時。

巨噬細胞募集、巨噬細胞活化、B-1細胞活化和NK細胞3、適應(yīng)性免疫應(yīng)答啟動階段發(fā)生于感染96小時后。

T細胞和B細胞三、固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系

1、啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答：DC是機體內(nèi)最強的APC細胞，是機體適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動者。第二節(jié)固有免疫應(yīng)答及其與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系2、調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類別和強度：不同細胞因子可調(diào)節(jié)特異性免疫