乙肝指南下午詳解演示文稿

乙肝指南下午詳解演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有37頁\編輯于星期一（優(yōu)選）乙肝指南下午現(xiàn)在是2頁\一共有37頁\編輯于星期一現(xiàn)在是3頁\一共有37頁\編輯于星期一數(shù)字指南1個目標2類藥物，強調(diào)一線治療無處不在3個終點：優(yōu)選人群追求治愈4點注意（適應癥、優(yōu)化和耐藥、副作用和監(jiān)測）22條推薦：其中特和難占11條（孕、兒童為重點）10個待解決的問題現(xiàn)在是4頁\一共有37頁\編輯于星期一1、術語10、治療目標2、流行病學和預防11、抗病毒治療適應癥3、病原學12、普通干擾素a和PegIFN-a治療4、自然史及發(fā)病機制13、NAs治療和監(jiān)測5、實驗室檢查14、抗病毒治療推薦意見及隨訪管6、肝纖維化非侵襲性診斷理7、影像學診斷15、特殊人群抗病毒治療推薦意見8、病理診斷16、待解決的問題9、臨床診斷指南內(nèi)容現(xiàn)在是5頁\一共有37頁\編輯于星期一慢性HBV感染(chronicHBVinfection)—HBsAg和（或）HBVDNA陽性6個月以上。慢性乙型肝炎(chronichepatitisB,CHB)—由乙型肝炎病毒持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病?？煞譃镠BeAg陽性CHB和HBeAg陰性CHB。HBeAg陽性慢性乙型肝炎(HBeAgpositivechronichepatitisB)—血清HBsAg陽性、HBeAg陽性、HBVDNA陽性，ALT持續(xù)或反復升高，或肝組織學檢查有肝炎病變。

HBeAg陰性慢性乙型肝炎(HBeAgnegativechronichepatitisB)—血清HBsAg陽性，HBeAg陰性，HBVDNA陽性，ALT持續(xù)或反復升高，或肝組織學檢查有肝炎病變。非活動性HBsAg攜帶者(inactiveHBsAgcarrier)—血清HBsAg陽性，HBeAg陰性，HBVDNA低于檢測下限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3個月，ALT均在正常范圍。肝組織學檢查顯示：組織學活動指數(shù)(HAI)評分<4分或根據(jù)其他的半定量計分系統(tǒng)判定病變輕微。乙型肝炎康復(resolvedhepatitisB)—既往有急性或CHB病史，HBsAg陰性，抗HBs性或陰性，抗-HBc陽性，HBVDNA低于檢測下限，ALT在正常范圍。乙型肝炎再活動(reactivationofhepatitisB)—在HBVDNA持續(xù)穩(wěn)定的患者，HBVDNA升高≥2log10IU/mL，或基線HBVDNA陰性者由陰性轉(zhuǎn)為陽性且≥100IU/mL，缺乏基線HBVDNA者HBVDNA≥20000IU/mL。往往再次出現(xiàn)肝臟炎癥壞死，ALT升高。常常發(fā)生于非活動性HBsAg攜帶者或乙型肝炎康復者中，特別是在接受免疫抑制治療或化療時。術語現(xiàn)在是6頁\一共有37頁\編輯于星期一HBeAg陰轉(zhuǎn)(HBeAgclearance）—既往HBeAg陽性的患者HBeAg消失。HBeAg血清學轉(zhuǎn)換(HBeAgseroconversion)—既往HBeAg陽性的患者HBeAg陰轉(zhuǎn)，出現(xiàn)抗-HBe。HBeAg逆轉(zhuǎn)(HBeAgreversion）—既往HBeAg陰性、抗-HBe陽性的患者再次出現(xiàn)HBeAg。組織學應答(histologicalresponse)—肝臟組織學炎癥壞死降低≥2分，且無肝纖維化評分的增高；或按Metavir評分，肝纖維化評分降低≥1分。完全應答(completeresponse)--持續(xù)病毒學應答且HBsAg陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs陽轉(zhuǎn)。臨床治愈(clinicalcure）--持續(xù)病毒學應答且HBsAg陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs陽轉(zhuǎn)、ALT正常、肝組織病變輕微或無病變。原發(fā)性無應答(primarynonresponse)－核苷（酸）類藥物（nucleos(t)ideanalogs,NAs）治療依從性良好的患者，治療12周時HBVDNA較基線下降幅度＜1log10IU/mL或24周時HBVDNA較基線下降幅度＜2log10IU/mL。應答不佳或部分病毒學應答(suboptimalorpartialvirologicalresponse)－NAs抗病毒治療中依從性良好的患者，治療24周時HBVDNA較基線下降幅度＞2log10IU/mL，但仍然可以檢測到。慢性乙型肝炎急性發(fā)作(acuteexacerbationorflareofhepatitisB)—排除其他肝損傷因素后ALT升高至正常值上限（ULN）10倍以上。術語現(xiàn)在是7頁\一共有37頁\編輯于星期一病毒學應答(virologicalresponse)—治療過程中，血清HBVDNA低于檢測下限。病毒學突破(virologicalbreakthrough)—NAs治療依從性良好的患者，在未更改治療的情況下，HBVDNA水平比治療中最低點上升1個log值，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽性，并在1個月后以相同試劑重復檢測加以確定，可有或無ALT升高。病毒學復發(fā)(viralrelapse)－獲得病毒學應答的患者停藥后，間隔1個月兩次檢測HBVDNA均>2000IU/mL。臨床復發(fā)(clinicalrelapse)－病毒學復發(fā)并且ALT＞2×ULN，但應排除其他因素引起的ALT增高。持續(xù)病毒學應答(sustainedoff-treatmentvirologicalresponse)－停止治療后血清HBVDNA持續(xù)低于檢測下限。耐藥(drugresistance)—檢測到和NAs相關的HBV耐藥基因突變，稱為基因型耐藥(genotypicresistance)。體外實驗顯示抗病毒藥物敏感性降低、并和基因耐藥相關，稱為表型耐藥(phenotypicresistance)。針對一種抗病毒藥物出現(xiàn)的耐藥突變對另外一種或幾種抗病毒藥物也出現(xiàn)耐藥，稱為交叉耐藥(crossresistance)。至少對兩種不同類別的NAs耐藥，稱為多藥耐藥(multidrugresistance)。術語現(xiàn)在是8頁\一共有37頁\編輯于星期一1992年乙肝疫苗免疫接種定量評價在中國人群中乙肝疫苗接種效果LiuH,etal.Vaccine,2012,30(23)：3483-3487.中國的肝臟疾病現(xiàn)狀—乙型病毒性肝炎現(xiàn)在是9頁\一共有37頁\編輯于星期一目標人數(shù)：32,670,000，,2014年全國乙肝流行病學調(diào)查流行病學和預防現(xiàn)在是10頁\一共有37頁\編輯于星期一接種乙型肝炎疫苗是預防HBV感染最有效的方法。乙型肝炎疫苗的接種對象：○主要是新生兒，

○其次為嬰幼兒，15歲以下未免疫人群

○高危人群：如醫(yī)務人員、經(jīng)常接觸血液的人員、

托幼機構(gòu)工作人員、接受器官移植患者、

經(jīng)常接受輸血或血液制品者、

免疫功能低下者、HBsAg陽性者的家庭成員男男同性性行為、有多個性伴侶者和靜脈內(nèi)

注射毒品者等

○無HBV感染的育齡期婦女流行病學和預防現(xiàn)在是11頁\一共有37頁\編輯于星期一推薦意見1：對HBsAg陽性母親的新生兒，應在出生后24h內(nèi)盡早（最好在出生后12h內(nèi)）注射HBIG，劑量應≥100IU，同時在不同部位接種10μg重組酵母乙型肝炎疫苗，在1個月和6個月時分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果（A1）推薦意見2：對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應進行補種，劑量為10μg重組酵母或20μgCHO重組乙型肝炎疫苗（A1）推薦意見3：新生兒在出生12h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳（B1）推薦意見4：對免疫功能低下或無應答者，應增加疫苗的接種劑量（如60μg）和針次；對3針免疫程序無應答者可再接種1針60μg或3針20μg重組酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接種乙型肝炎疫苗后1~2個月檢測血清中抗-HBs，如仍無應答，可再接種1針60μg重組酵母乙型肝炎疫苗（A1）。流行病學和預防現(xiàn)在是12頁\一共有37頁\編輯于星期一實驗、影像、病理和臨床診斷病原學檢測：HBV-M、HBVDNA、基因型和耐藥變異分析為實施精準（個體化）治療，需要基線、治療12周、24周定量檢測乙肝病毒標志物，以預測療效、制定個體化治療方案預測指標：①HBsAg定量測定、HBeAg定量測定（雅培、羅氏）②高敏感的HBVDNA測定：上限＞108IU/ml、

下線10–20IU/ml③抗HBc定量測定（夏寧邵教授）現(xiàn)在是13頁\一共有37頁\編輯于星期一肝癌診斷標志物：維生素K缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導蛋白（proteininducedbyvitaminKabsenceorantagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ），又名脫γ羧基凝血酶原（des-gamma-carboxyprothrombin,DCP），是診斷HCC的另一個重要指標，可與AFP互為補充無創(chuàng)性（非侵襲性）肝纖維化和肝硬化診斷1.APRI評分：APRI=AST/ULN×100/PLT(109/L)。

成人APRI評分>2分，預示患者已經(jīng)發(fā)生肝硬化。2.FIB-4指數(shù)：FIB4=（年齡×AST）÷（血小板×ALT的平方根）3.瞬時彈性成像（transientelastography，TE）：

轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素均正常者：LSM≥12.0kPa診斷肝硬化，LSM≥9.0kPa診斷進展性肝纖維化，LSM<9.0kPa排除肝硬化，LSM<6.0kPa排除進展性肝纖維化，

LSM在6.0～9.0kPa者如難以臨床決策，考慮肝穿刺活組織檢查實驗、影像、病理和臨床診斷現(xiàn)在是14頁\一共有37頁\編輯于星期一實驗、影像、病理和臨床診斷現(xiàn)在是15頁\一共有37頁\編輯于星期一實驗、影像、病理和臨床診斷慢性HBV攜帶、非活動性HBsAg攜帶、HBeAg(+）和（-）乙型肝炎、隱匿性慢性乙型肝炎和乙肝肝硬化為更準確地預測肝硬化患者的疾病進展，判斷死亡風險，可按五期分類法評估肝硬化并發(fā)癥情況，1、2、3、4和5期1年的病死率分別為<1%、3%~4%、20%、50%和>60%1期：無靜脈曲張，無腹水；2期：有靜脈曲張，無出血及腹水；3期：有腹水，無出血，伴或不伴靜脈曲張；4期：有出血，伴或不伴腹水；5期：膿毒血癥。代償性肝硬化失代償性肝硬化現(xiàn)在是16頁\一共有37頁\編輯于星期一慢性乙肝抗病毒藥物發(fā)展史SunJ.HouJL.etal.ManagementofchronichepatitisB:experiencefromChina.JournalofViralHepatitis.2010.17(suppl.1):10-17.治療現(xiàn)在是17頁\一共有37頁\編輯于星期一Fig.1.RatesofHBeseroconversion,undetectableHBVDNAandnormalALTatoneyearoftherapyWithPEG-IFN、LAM、ADV、ETV、LdT、TDFinHBeAg-positivepatientswithCHBinrandomizedclinicaltrials.治療現(xiàn)在是18頁\一共有37頁\編輯于星期一Fig.2.RatesofundetectableHBVDNAandnormalALTatoneyearoftherapyPEG-IFN、LAM、ADV、ETV、LdT、TDFinHBeAg-negativepatientswithCHBinrandomizedclinicaltrials.治療現(xiàn)在是19頁\一共有37頁\編輯于星期一ETV5年治療能維持94%患者HBVDNA不可測*納入022研究患者數(shù)量及在治療1年后獲得HBVDNA不可測患者比例**5例仍舊進行治療的患者沒有進行HBVDNA檢測ChangTT,etal.Hepatology2010;51:422-430治療現(xiàn)在是20頁\一共有37頁\編輯于星期一ETV長期治療使重度纖維化及肝硬化患者100%獲得纖維化改善Schiff

ER,etal.ClinGastroenterolHepatol2011;9:274-276治療現(xiàn)在是21頁\一共有37頁\編輯于星期一治療現(xiàn)在是22頁\一共有37頁\編輯于星期一治療現(xiàn)在是23頁\一共有37頁\編輯于星期一*進行了基線和5年肝穿的患者；其中344例進行了基線、1年、5年的肝穿PatrickM,etal.Lancet.2013,381(9885):468-75治療現(xiàn)在是24頁\一共有37頁\編輯于星期一*逆轉(zhuǎn)肝硬化（regressionofcirrhosis）定義為基線肝硬化患者治療后Ishark評分下降≥1分且組織學檢測已無肝硬化PatrickM,etal.Lancet.2013,381(9885):468-75治療現(xiàn)在是25頁\一共有37頁\編輯于星期一最大限度地長期抑制HBV復制，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長生存時間。在治療過程中，對于部分適合的患者應盡可能追求CHB的臨床治愈，即停止治療后持續(xù)的病毒學應答、HBsAg消失、并伴有ALT復常和肝臟組織學的改善。治療目標現(xiàn)在是26頁\一共有37頁\編輯于星期一EASL.JHepatol2012;57:167-85.治療終點現(xiàn)在是27頁\一共有37頁\編輯于星期一推薦接受抗病毒治療的人群需同時滿足以下條件：（1）HBVDNA水平：HBeAg(+)者，HBVDNA≥20000IU/mi（相當于105copies/mL）；HBeAg（-）者，HBVDNA≥2000IU/mL（相當于104copies/mL)（2）ALT水平：一般要求ALT持續(xù)升高≥2×ULN；如用干擾素治療,一般情況下ALT

應≤10×ULN，血清總膽紅素應＜2×ULN對持續(xù)HBVDNA（+）、達不到上述標準、但有以下情形之一者，疾病進展風險較

大，可考慮給可考慮給予抗病毒治療：（1）存在明顯的肝臟炎癥（2級以上）或纖維化，特別是肝纖維化2級以上（A1）。（2）ALT持續(xù)處于1×ULN至2×ULN之間，特別是年齡>30歲者，建議行肝組織活

檢或無創(chuàng)性檢查，明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療(B2)。（3）ALT持續(xù)正常（每3個月檢查一次），年齡>30歲，伴有肝硬化或HCC家族史，

建議行肝穿或無創(chuàng)性檢查，明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療（B2）。（4）存在肝硬化的客觀依據(jù)時，無論ALT和HBeAg情況，均建議積極抗病毒治療

（A1）。治療指征現(xiàn)在是28頁\一共有37頁\編輯于星期一HBeAg（+）慢乙肝患者治療藥物選擇推薦意見5：對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF或PeglFN（A1）。對于已經(jīng)開始服用LAM、LdT治療的患者，如果治療24周后病毒定量>300copies/ml，改用TDF或加用ADV治療（A1）。推薦意見6：NAs的總療程建議至少4年，在達到HBVDNA低于檢測下限、ALT復常、HBeAg血清學轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年（每隔6個月復查1次）仍保持不變者，可考慮停藥，但延長療程可減少復發(fā)143-146（B1）推薦意見7：IFN-和PegIFN-的推薦療程為1年，若經(jīng)過24周治療HBsAg定量仍>20,000IU/mL，建議停止治療。（B1）現(xiàn)在是29頁\一共有37頁\編輯于星期一HBeAg（-）慢乙肝患者治療藥物選擇推薦意見8：對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF或PeglFN（A1）。對于已經(jīng)開始服用LAM、LdT治療的患者：如果治療24周后病毒定量>300copies/ml，改用TDF或加用ADV治療（A1）推薦意見9：NAs治療建議達到HBsAg消失且HBVDNA檢測不到，再鞏固治療1年半（經(jīng)過至少3次復查，每次間隔6個月）仍保持不變時，可考慮停藥（B1）。但HBeAg陰性患者抗病毒治療具體療程不明確，且停藥后肝炎復發(fā)率高，因此治療療程宜長推薦意見10：IFN-a和PegIFN-a的推薦療程為1年。若經(jīng)過12周治療未發(fā)生HBsAg定量的下降，且HBVDNA較基線下降<2Log10，建議停用IFN-a,改用NAs治療。（B1）?，F(xiàn)在是30頁\一共有37頁\編輯于星期一

肝硬化患者抗病毒治療的藥物選擇

對于病情已經(jīng)進展至肝硬化的患者，需要長期抗病毒治療。推薦意見11：對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV或TDF（A1）。IFN-有導致肝功能衰竭等并發(fā)癥的可能，因此禁用于失代償性肝硬化患者，對于代償性肝硬化患者也應慎用（A1）?，F(xiàn)在是31頁\一共有37頁\編輯于星期一慢性HBV感染者管理流程圖現(xiàn)在是32頁\一共有37頁\編輯于星期一抗病毒治療過程中的患者隨訪現(xiàn)在是33頁\一共有37頁\編輯于星期一NAs耐藥挽救治療推薦現(xiàn)在是34頁\一共有37頁\編輯于星期一治療結(jié)束后對停藥患者進行密切隨訪的目的在于能夠評估抗病毒治療的長期療效，監(jiān)測疾病的進展以及HCC的發(fā)生。不論患者在抗病毒治療過程中是否獲得應答，在停藥后3個月內(nèi)應每月檢測1次肝功能，HBV血清學標志物及HBVDNA；之后每3個月檢測1次肝功能，HBV血清學標志物及HBVDNA，至少隨訪1年時間，以便及時發(fā)現(xiàn)肝炎復發(fā)及肝臟功能惡化。對于持續(xù)ALT正常且HBVDNA低于檢測下限者，建議至少每年進行一次HBVDNA、肝功能、AFP和超聲影像檢查。對于ALT正常但HBVDNA陽性者，建