(24)-九版9核苷酸代謝生物化學(xué)與分子生物學(xué)

一碳單位的概念、來源、種類、載體和功能.

SAM、PAPS苯丙酮尿癥、白化病的病因課前復(fù)習(xí)乙酰CoA

糖原

↓葡萄糖甘油三酯

脂肪酸甘油蛋白質(zhì)↓氨基酸酮體膽固醇脂肪酸TAC肝外酮體生物轉(zhuǎn)化

乙酰CoA的來源和去路第九章核苷酸代謝MetabolismofNucleotides

第一節(jié)概述第二節(jié)嘌呤核苷酸合成與分解第三節(jié)嘧啶核苷酸合成與分解

本章內(nèi)容核酸的分類及分布

分布于細(xì)胞核，線粒體，葉綠體

分布于胞質(zhì)、胞核、線粒體。(ribonucleicacid,RNA)(deoxyribonucleicacid,DNA)脫氧核糖核酸

核糖核酸攜帶遺傳信息參與細(xì)胞內(nèi)DNA遺傳信息的表達(dá)。某些病毒RNA也可作為遺傳信息的載體。核酸的消化與吸收食物核蛋白蛋白質(zhì)核酸（RNA及DNA）胃酸核苷酸胰核酸酶磷酸胰、腸核苷酸酶堿基戊糖核苷酶核苷主要機(jī)體自身合成核苷酸的生物學(xué)功能1.作為核酸合成的原料2.體內(nèi)能量的利用形式3.參與代謝和生理調(diào)節(jié)(cAMP)4.組成輔酶(NAD、FAD)5.活化中間代謝物(UDPG、SAM)尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)AMP第二節(jié)

嘌呤核苷酸的合成與分解代謝

MetabolismofPurineNucleotides嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)GMPAMP1IMP從頭合成途徑(denovosynthesispathway)

肝臟

小腸胸腺

補(bǔ)救合成途徑(salvagesynthesispathway)

腦骨髓

一、嘌呤核苷酸的合成存在從頭合成和補(bǔ)救合成兩種途徑核苷酸合成的兩條途徑補(bǔ)救途徑核苷堿基脫氧核苷核糖核苷酸脫氧核苷酸DNA輔酶RNA核糖、氨基酸、CO2、NH3從頭合成利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的途徑。

主要肝，其次小腸和胸腺，腦、骨髓不能合成。（一）嘌呤核苷酸的從頭合成定義合成部位1.從頭合成途徑

嘌呤堿合成的元素來源CO2天冬氨酸一碳單位甘氨酸一碳單位谷氨酰胺N10－CHO－FH4

N5,N10=CH—FH4左一碳，右一碳中間夾著Gly頭頂CO2，腳踏Gln剩下1N天冬氨酸2010NO33A．從頭合成嘌呤的直接原料是

A．谷氨酸B．甘氨酸C.天冬酰胺D．氨基甲酰磷酸四氫葉酸（FH4）是一碳單位的載體

嘌呤核苷酸合成特點(diǎn)先形成IMP，然后在單磷酸的水平上轉(zhuǎn)變成AMP、GMP。IMP合成從5-P-核糖開始的，在ATP參與下先形成PRPP

嘌呤的各個(gè)原子是在PRPP的C1上逐漸加上去的。由Asp、Gln、Gly、一碳單位、CO2提供N和C，合成時(shí)先形成右環(huán)，再形成左環(huán)。

過程（1）IMP的合成（2）AMP和GMP的生成

磷酸核糖的來源

5′-磷酸核糖-1′-焦磷酸

phosphoribosyl

pyrophosphate

（PRPP）R-5′-P（5′-磷酸核糖）

ATPAMPPRPP合成酶PRPP（磷酸核糖焦磷酸）在甘氨酸、一碳單位、谷氨酰胺、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下IMPH2N-1′-R-5′-P（5′-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶1IMP的合成過程①磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶②GAR合成酶③轉(zhuǎn)甲酰基酶④FGAM合成酶⑤AIR合成酶N5,N10-甲炔FH4IMP生成總反應(yīng)過程①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脫氫酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶AMP和GMP的生成AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶ATP和GTP的生成

在磷酸核糖分子上逐步合成。IMP的合成需5分子ATP

AMP或GMP的合成又需1個(gè)ATP嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn)2.從頭合成的調(diào)節(jié)R-5′-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP++_____IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP__++方式：反饋調(diào)節(jié)利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡單的反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過程。（二）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑

定義

1、腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(adeninephosphoribosyl

transferase,APRT)

2、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyl

transferase,HGPRT)

3、腺苷激酶(adenosinekinase)

參與補(bǔ)救合成的酶

合成過程腺嘌呤

+

PRPPAMP+PPiAPRT次黃嘌呤

+PRPPIMP+PPiHGPRT鳥嘌呤

+

PRPPHGPRTGMP+PPi腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP

補(bǔ)救合成的生理意義

1.補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時(shí)的能量和一些氨基酸的消耗。2.體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成。

1964年，科學(xué)家確定自毀容貌(Lesch-Nyhan)綜合征與次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）缺陷有關(guān)。至今已發(fā)現(xiàn)，核苷酸的合成和分解代謝障礙與很多遺傳性、代謝性疾病有關(guān)。

補(bǔ)救合成與臨床次黃嘌呤鳥嘌呤自毀容貌綜合癥機(jī)理自毀容貌綜合癥臨床表現(xiàn)

多見于男嬰，出生時(shí)正常，2歲前發(fā)病特征：高尿酸血癥、NS癥狀表現(xiàn)：智力發(fā)育障礙、共濟(jì)失調(diào)、具有攻擊性

自毀容貌征（Lesch-Nyhan綜合癥）（三）體內(nèi)嘌呤核苷酸可以相互轉(zhuǎn)變IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶NADPH+H+NADP+NH3H2OIMP脫氫酶ASP（四）脫氧核苷酸的生成

在二磷酸核苷水平進(jìn)行

在相應(yīng)NDP水平上還原生成（N代表A、G、U、C等堿基）dNDP

+

ATP

激酶dNTP+ADP二磷酸脫氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸還原酶，Mg2+還原型硫氧化還原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化還原蛋白SS硫氧化還原蛋白還原酶（FAD）脫氧核苷酸的生成2009NO33、下列核苷酸經(jīng)核糖核苷酸還原酶催化能轉(zhuǎn)化生成脫氧核苷酸的是A、NMPB、NDPC、NTPD、dNTP1998NO27．脫氧核糖核苷酸的生成方式主要是

A.直接由核糖還原

B．由核苷還原

C．由一磷酸核苷還原

D．由二磷酸核苷還原

E．由三磷酸核苷還原

（五）嘌呤核苷酸的抗代謝物

——嘌呤、氨基酸和葉酸衍生物嘌呤類似物

氨基酸類似物葉酸類似物6-巰基嘌呤氮雜絲氨酸

甲氨蝶呤6-巰基鳥嘌呤氨蝶呤8-氮雜鳥嘌呤定義：通過競爭性抑制或“以假亂真”等方式干擾或阻斷嘌呤核苷酸合成代謝，從而阻止核酸與蛋白質(zhì)的生物合成的物質(zhì)。1.嘌呤類似物6-巰基嘌呤（6MP）結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤相似發(fā)揮作用形式：以6MP核苷酸或6MP形式抑制嘌呤核苷酸合成次黃嘌呤6-巰基嘌呤①抑制嘌呤核苷酸從頭合成6MP核苷酸：反饋抑制PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶

IMP→→AMP、GMP②6MP抑制HGPRT

阻止補(bǔ)救合成作用：-

2.Aa類似物氮雜絲氨酸與Gln結(jié)構(gòu)相似氮雜絲氨酸（重氮乙酰絲氨酸）N

N+作用：

競爭抑制FH2還原酶嘌呤環(huán)C2、C8得不到供應(yīng)3.葉酸類似物甲氨蝶呤（MTX）甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX嘌呤核苷酸抗代謝物的作用二、嘌呤核苷酸的分解代謝終產(chǎn)物是尿酸肝、腎、腸AMPGMPI（次黃嘌呤）GX（黃嘌呤）黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶（肝、腎、腸）嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物H2O+O2H2O2H2O2尿酸正常人血尿酸

：

0.12-0.36mmol/L（2-6mg/dl）

男0.27mmol/L（4.5mg/dl）

女0.21mmol/L（3.5mg/dl）血尿酸>8mg/dl結(jié)晶沉積組織痛風(fēng)（gout）2000NO145X．尿酸是下列哪些化合物分解代謝的終產(chǎn)物?

A．AMP

B．CMP

C．GMP

D．IMP1997NO30A．人體內(nèi)嘌呤分解代謝的最終產(chǎn)物是

A．尿素

B．胺

C．肌酸

D．β丙氨酸

E．尿酸

1992NO46A．下列哪種代謝異常，可引起血中尿酸含量增高？

A.蛋白質(zhì)分細(xì)代激增加B.膽紅素代謝增加

C.膽汁酸代謝增加D．嘌呤核苷酸分解代謝增加E．嘧啶核苷酸分解代謝增加

患者，男，40歲，兩年來因全身關(guān)節(jié)疼痛伴低熱反復(fù)就診，均被診斷為“風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”。經(jīng)抗風(fēng)濕和激素后，疼痛稍有好轉(zhuǎn)。兩月前因疼痛加重，抗風(fēng)濕治療不明顯前來就診。

體檢：體溫37.5℃，雙足第一跖趾關(guān)節(jié)紅腫、壓痛，雙踝關(guān)節(jié)腫脹，雙耳郭觸及綠豆大結(jié)節(jié)數(shù)個(gè)。白細(xì)胞9.5×109/L，血沉67mm/h。問題：1.可能診斷？還需做何檢查進(jìn)一步確診？

2.如何治療？藥物的作用機(jī)制？病例痛風(fēng)的尿酸鈉晶體病例：還需檢查血尿酸含量結(jié)果：570μmol/L(149-416)體內(nèi)嘌呤代謝發(fā)生紊亂血中尿酸

尿酸以鈉鹽形式沉積在關(guān)節(jié)、軟組織和腎臟中組織異物炎癥反應(yīng)，即痛風(fēng)癥。

主要癥狀：1.痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎：關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)變形；2.泌尿系統(tǒng)結(jié)石和腎功能損害。痛風(fēng)癥發(fā)生機(jī)制：酶缺陷、進(jìn)食高嘌呤飲食、體內(nèi)核酸大量分解、尿酸排除障礙生化與臨床分類1．原發(fā)性痛風(fēng)癥：

先天性代謝缺陷2．繼發(fā)性痛風(fēng)癥：

獲得性疾病，某些藥物、長期大量進(jìn)食高嘌呤的食物、白血病、腫瘤的放療、化療，使大量核酸分解，尿酸的生成增多。體內(nèi)嘌呤代謝發(fā)生紊亂血中尿酸

尿酸以鈉鹽形式沉積在關(guān)節(jié)、軟組織和腎臟中組織異物炎癥反應(yīng)，即痛風(fēng)癥。

主要癥狀1.痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎：關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)變形；2.泌尿系統(tǒng)結(jié)石和腎功能損害。痛風(fēng)癥發(fā)生機(jī)制酶缺陷、進(jìn)食高嘌呤飲食、體內(nèi)核酸大量分解、尿酸排除障礙啤酒+海鮮

痛風(fēng)痛風(fēng)癥的治療機(jī)制鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇R-5′-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP（1）抑制黃嘌呤氧化酶減少尿酸生成（2）別嘌呤醇＋PRPP↓

別嘌呤醇核苷酸（－）

含嘌呤高的食物

(每100g食物含嘌呤150mg以上)1、所有動物肝臟、豬腸、濃肉汁

2、魚貝類：白倉魚、鰱魚、帶魚、海鰻、沙丁魚、牡蠣，所有貝殼類、干貝、小魚干等

3、蔬菜：豆苗、黃豆芽、蘆筍、紫菜、香菇、野生蘑菇等

含嘌呤中等的食物

(每100g食物含嘌呤25-150mg)

1、肉類：雞肉、豬肚、牛肉、羊肉、鴨腸、豬腎、豬腦、肉丸

2、魚蝦類：草魚、鯉魚、蝦、鮑魚、鯊魚、鯉魚、鱈魚、鯇魚魚翅、螃蟹

3、蔬菜類：菠菜、椰菜、枸杞、四季豆、豌豆、蘑菇、竹筍、海帶、銀耳、花生、腰果、栗子、蓮子

含嘌呤較少的食物

(每100g食物含嘌呤<25mg)

1、奶類、奶制品、蛋類

2、谷類：米、面、米粉、面條、麥片、玉米

3、蔬菜類：白菜、芥菜、芥蘭、韭菜、苦瓜、冬瓜、絲瓜、黃瓜、葫蘆瓜、茄子、胡蘿卜、蘿卜、洋蔥、西紅柿、木耳、芋頭、馬鈴薯4、動物油、植物油5、海參、海蟄皮、豬血

6、幾乎所有的水果含嘌呤都較少禁食內(nèi)臟、骨髓、海味、發(fā)酵食物、豆類等。1.體內(nèi)脫氧核糖核苷酸由核糖核苷酸還原而生成時(shí)其供氫體是A．FADH2

B．NADH+H+C．FMNH2

D．NADPH+H+E．GSH2.下列哪種物質(zhì)不是嘌呤核苷酸從頭合成的直接原料

A．甘氨酸B．天冬氨酸C．谷氨酸D．CO2

E．一碳單位3.GMP和AMP分解過程中產(chǎn)生的共同中間產(chǎn)物是A．XMPB．黃嘌呤（X）C．腺嘌呤（A）D．鳥嘌呤（G）E．CO24.嘌呤核苷酸補(bǔ)救合成途徑的主要器官是A．腦組織B．肝臟C．腎臟D．小腸E．胸腺第三節(jié)

嘧啶核苷酸的合成與分解代謝MetabolismofPyrimidineNucleotides嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)

※

主要在肝臟胞液

※

特點(diǎn)：

先合成環(huán)，再與磷酸核糖連接一、嘧啶核苷酸的合成也有從頭合成與補(bǔ)救合成兩條途徑（一）嘧啶核苷酸的從頭合成比嘌呤核苷酸簡單（1）嘧啶環(huán)氨基甲酰磷酸天冬氨酸※

1、原料（2）磷酸核糖：

PRPPGLnCO22、合成過程（1）尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺+

HCO3-CPS-Ⅱ2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸carbamoyl

phosphatesynthetase

Ⅱ※※※①②③生化與臨床乳清酸尿癥

Ⅰ型：磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶或脫羧酶缺陷臨床表現(xiàn)：生長停滯、嚴(yán)重貧血、尿乳清酸排泄治療：胞苷、尿苷

Ⅱ型：脫羧酶缺陷（2）胞嘧啶核苷酸的合成UDPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi氨基酸類似物（－）※

（3）dTMP（TMP）的生成FH2TMP合酶N5,N10-甲烯FH4dTMP

dUMPdUDPUDPCTPUMPUTPCDPdCDPdCMPFdUMP（－）1996、1999、2007NO32A．合成dTMP

的直接前體是A.dUMP

B.dCDP

C.dUDP

D.dCMP

---ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酰天冬氨酸UDPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-3、從頭合成的調(diào)節(jié)UTPCPS-Ⅱ天冬氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶dUDPdUMPdTMP細(xì)菌人關(guān)鍵酶：CPS-Ⅱ（人）天冬氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶（細(xì)菌）

意義肝細(xì)胞分化程度細(xì)胞增殖程度指標(biāo)之一指標(biāo)之一CPS-ⅠCPS-Ⅱ分布氮源變構(gòu)激活劑功能氨基甲酸磷酸合成酶Ⅰ、Ⅱ的區(qū)別氨基甲酸磷酸線粒體CPS-Ⅰ尿素胞液CPS-Ⅱ嘧啶HMGCoA

線粒體HMGCoA裂解酶酮體膽固醇內(nèi)質(zhì)網(wǎng)HMGCoA還原酶同一物質(zhì)在不同亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)其命運(yùn)不同？（二）嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成途徑

與嘌呤核苷酸類似嘧啶+

PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADP胸苷激酶：正常肝活性↓↓

再生肝活性↑

惡性腫瘤中↑↑（U、T、乳清酸）（三）嘧啶核苷酸的抗代謝物也是嘧啶、氨基酸或葉酸等的類似物1、嘧啶類似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)5-FU與T結(jié)構(gòu)相似

發(fā)揮作用形式：FdUMP

FUTP作用（1）

FdUMP

（－）TMP合成酶（2）FUTP→參入RNA

破壞RNA結(jié)構(gòu)和功能

2、氨基酸類似物與谷氨酰胺結(jié)構(gòu)相似

抑制CTP的合成3、葉酸類似物

dUMP

dTMP（－）某些改變了核糖結(jié)構(gòu)的核苷類似物

阿糖胞苷環(huán)胞苷

CDPdCDPUMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮雜絲氨酸阿糖胞苷氨甲碟呤

5FU2000A．6巰基嘌呤B．氨甲蝶呤C．氮雜絲氨酸D．別嘌呤醇E．阿糖胞苷

97．干擾dUMP轉(zhuǎn)變生成dTMP的是B

98．抑制黃嘌呤氧化酶的是D

2003NO26A、氮雜絲氨酸干擾核苷酸合成是因?yàn)樗慕Y(jié)構(gòu)相似于

A、絲氨酸B、甘氨酸C、天冬氨酸D、天冬酰胺E、谷氨酰胺胞嘧啶NH3尿嘧啶二氫尿嘧啶H2OCO2+NH3β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基異丁酸β-氨基異丁酸H2O丙二酸單酰CoA乙酰CoATCA肝尿素甲基丙二酸單酰CoA琥珀酰CoATCA糖異生二、嘧啶核苷酸的分解代謝

CatabolismofPyr