基因治療藥物行業(yè)發(fā)展基本情況

基因治療藥物行業(yè)發(fā)展基本情況

基因治療行業(yè)中國(guó)市場(chǎng)未來(lái)發(fā)展方向目前，基因治療主要針對(duì)罕見(jiàn)病與腫瘤治療。此后，基因治療也將逐漸向其他疾病擴(kuò)展適應(yīng)癥。例如，2020年2月，基因治療公司Genprex宣布與匹茲堡大學(xué)達(dá)成一項(xiàng)糖尿病基因治療技術(shù)的獨(dú)家許可協(xié)議，將對(duì)胰腺細(xì)胞進(jìn)行重新編程，以恢復(fù)其補(bǔ)充胰島素的功能，從而治療1型和2型糖尿病。目前糖尿病尚無(wú)根治的治療手段，主要干預(yù)方式依然是注射胰島素以控制血糖水平。如果這一細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品能夠研發(fā)成功，將對(duì)糖尿病的治療及慢性病領(lǐng)域產(chǎn)生重大影響。隨著基因治療研究的深入，未來(lái)的療法將不再局限于處理人類基因組中的單個(gè)基因缺陷，構(gòu)建合適的載體獲得多個(gè)外源基因的高效轉(zhuǎn)移與表達(dá)將對(duì)存在多個(gè)基因缺陷的疾病有重大意義。目前，應(yīng)用最為廣泛的載體當(dāng)屬腺相關(guān)病毒載體、慢病毒載體等。近年來(lái)，溶瘤病毒作為免疫療法的新生力量，引起廣泛關(guān)注，其相關(guān)研究也取得巨大進(jìn)展，皰疹病毒、痘病毒、腺病毒成為目前研究較多的溶瘤病毒毒株。隨著基因治療研發(fā)的深入，病毒載體將更為多樣化，不斷提高導(dǎo)入效率以及安全穩(wěn)定性。此外，非病毒載體例如裸露DNA、脂質(zhì)體、納米載體等因具有成本低、制備簡(jiǎn)單、便于大規(guī)模生產(chǎn)、安全性高、外源基因長(zhǎng)度不受限制等優(yōu)點(diǎn)也將成為重要研發(fā)領(lǐng)域。CDMO企業(yè)多樣化的服務(wù)內(nèi)容和積累的基因治療基礎(chǔ)研究與開(kāi)發(fā)改造經(jīng)驗(yàn)可以為基因治療企業(yè)提供包括細(xì)胞與載體選擇與優(yōu)化服務(wù)、細(xì)胞系與載體構(gòu)建和病毒包裝服務(wù)、質(zhì)量檢測(cè)服務(wù)、臨床階段小規(guī)模生產(chǎn)服務(wù)以及后期商業(yè)化生產(chǎn)服務(wù)，節(jié)省研發(fā)成本和時(shí)間，提高成功率。相關(guān)研發(fā)生產(chǎn)平臺(tái)齊全，可提供多樣化的選擇，并減少藥企試錯(cuò)成本；專業(yè)的QA/QC人員和全過(guò)程的嚴(yán)格監(jiān)管，可確保滿足載體生產(chǎn)符合國(guó)家GMP質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。此外，一些CGTCDMO公司還可提供一站式新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）和新藥上市申請(qǐng)（NDA）等法規(guī)相關(guān)服務(wù)，進(jìn)一步幫助藥企加快研發(fā)進(jìn)度。因此，基因治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展將帶動(dòng)CDMO的市場(chǎng)規(guī)模不斷擴(kuò)張?；蛑委煂?duì)于罕見(jiàn)病和惡性腫瘤的治療效果以及近年來(lái)醫(yī)保對(duì)于基因治療支付的積極探索，促進(jìn)基因治療商業(yè)化進(jìn)展。以治療SMA的Zolgensma為例，盡管其價(jià)格高昂，但在2019年獲批后成為SMA的重磅療法，美國(guó)商業(yè)保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)Cigna對(duì)其全額藥價(jià)覆蓋，2020年銷售額達(dá)到9億美元。面臨高昂價(jià)格的爭(zhēng)議，CGT企業(yè)積極與各國(guó)政府及醫(yī)保體系進(jìn)行基于價(jià)值的多元化支付模式探索。這些支付模式的探索為CGT商業(yè)化逐步鋪平道路，預(yù)計(jì)未來(lái)對(duì)于基因治療多元化的創(chuàng)新支付模式將惠及更多患者?，F(xiàn)已有CGT產(chǎn)品例如CAR-T細(xì)胞治療已經(jīng)取得臨床成功，未來(lái)有著巨大的市場(chǎng)潛力，將持續(xù)成為熱點(diǎn)研發(fā)方向。研發(fā)人員在進(jìn)一步優(yōu)化技術(shù)與臨床療效的同時(shí)，也在降低研發(fā)及治療的成本。未來(lái)病毒載體優(yōu)化及生產(chǎn)、CAR-T細(xì)胞等技術(shù)的逐漸成熟將帶來(lái)成本的下降，基因治療將擴(kuò)展應(yīng)用到更多患者治療中?；蛑委熜袠I(yè)概念基因支持著生命的基本構(gòu)造和性能。其有兩個(gè)重要的屬性，一個(gè)是基因的物質(zhì)性，另一個(gè)重要屬性是信息性，信息的屬性離不開(kāi)傳遞，而一旦傳遞中途發(fā)生變故，誤差的基因會(huì)導(dǎo)致生物體不能適應(yīng)環(huán)境或者導(dǎo)致自身的毀壞?；蛑委煟╣enetherapy）實(shí)際上就是DNA分子中核苷酸種類、數(shù)量和順序的改變，導(dǎo)致遺傳信息的改變而致病。由于癌變及遺傳性疾病等是因體內(nèi)某種基因缺乏、缺陷或突變引起的，因此對(duì)這種基因進(jìn)行替代、修復(fù)和增補(bǔ)，就能治療這些疾病，從而控制這些疾病的發(fā)生，故稱基因治療。基因治療是指將正常的或者有治療作用的外源基因插入到靶細(xì)胞中，修復(fù)靶細(xì)胞中有缺陷的基因，或者替代有缺陷的基因，從而達(dá)到治療疾病目的的生物醫(yī)學(xué)技術(shù)?；蛑委煻x有廣義和狹義之分，狹義的概念是指用具有正常功能的基因置換或增補(bǔ)患者體內(nèi)有缺陷的基因，從而達(dá)到治療的目的。廣義的概念指把某些遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)移到患者體內(nèi)，使其在患者體內(nèi)表達(dá)，最終達(dá)到治療某種疾病的方法。隨著科學(xué)家對(duì)遺傳物質(zhì)的作用機(jī)理的了解，科學(xué)家開(kāi)始考慮如何人為干預(yù)遺傳和表達(dá)的過(guò)程，基于基因技術(shù)發(fā)展，現(xiàn)已可以在分子水平對(duì)基因進(jìn)行改造和修正。常規(guī)治療一般是針對(duì)基因異常而導(dǎo)致的各種癥狀，治標(biāo)不治本，而基因治療是針對(duì)遺傳疾病的根源-異常的基因本身，基因的異常是遺傳疾病的本質(zhì)，將異常的基因修正，或者用正常基因取代有缺陷的基因，那么外在的癥狀也將迎刃而解。目前，基因治療根據(jù)治療途徑可以分為體外基因治療和體內(nèi)基因治療。具體表現(xiàn)為基因增補(bǔ)和基因編輯。基因增補(bǔ)：利用遞送載體，將外源基因?qū)氩∽兗?xì)胞，其表達(dá)產(chǎn)物能修飾缺陷細(xì)胞的功能或加強(qiáng)原有功能。或是與相應(yīng)的基因結(jié)合，影響原有基因的功能。是目前獲批上市和臨床在研階段產(chǎn)品中，最主要的基因療法技術(shù)路徑?；蚓庉嫞壕_修飾特定目標(biāo)基因，從而破壞有害基因或修復(fù)變異基因，包括ZFNs，TALEN以及2020年獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的CRISPR/Cas9技術(shù)。以CRISPR/Cas9技術(shù)為例，Cas9蛋白在sgRNA的導(dǎo)向下，通過(guò)堿基互補(bǔ)配對(duì)，到達(dá)不同的靶部位，通過(guò)切割靶基因，對(duì)目標(biāo)基因進(jìn)行定點(diǎn)精確編輯，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)患者原有基因組錯(cuò)誤基因的改變與修正。基因編輯系統(tǒng)向臨床的轉(zhuǎn)化正處于早期階段，目前尚無(wú)產(chǎn)品上市?；蛑委熜袠I(yè)壁壘（一）基因治療行業(yè)技術(shù)壁壘以病毒載體技術(shù)為核心的基因治療藥物開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)，涉及細(xì)胞馴化、細(xì)胞系構(gòu)建、細(xì)胞培養(yǎng)和載體構(gòu)建等基礎(chǔ)技術(shù)和大規(guī)模生產(chǎn)工藝，且不同種類基因治療藥物的細(xì)胞、載體研發(fā)生產(chǎn)過(guò)程具有個(gè)性化特點(diǎn)，極大增加了對(duì)綜合技術(shù)能力的要求。此外，對(duì)藥物質(zhì)量的穩(wěn)定性與安全性也有十分嚴(yán)格的要求，需要檢測(cè)方法和質(zhì)量控制技術(shù)等輔助性技術(shù)的保障。因此，形成自主的核心技術(shù)是從事本行業(yè)的必由之路，這不僅需要長(zhǎng)期的技術(shù)研發(fā)投入，還需要通過(guò)大量項(xiàng)目實(shí)踐積累技術(shù)訣竅和工藝經(jīng)驗(yàn)。因此，新進(jìn)入者要想進(jìn)入本行業(yè)面臨較高的技術(shù)壁壘。（二）基因治療行業(yè)人才壁壘基因治療藥物的構(gòu)建、工藝開(kāi)發(fā)和臨床研究等環(huán)節(jié)難度大，制約因素多、控制復(fù)雜，需要大量具備良好技術(shù)、工藝、臨床醫(yī)學(xué)或項(xiàng)目管理等背景經(jīng)驗(yàn)的復(fù)合型人才。近年來(lái)，隨著基因治療行業(yè)的整體快速發(fā)展，對(duì)于復(fù)合型人才的需求大幅增加，但受限于全球基因治療藥物的產(chǎn)業(yè)化開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)有限且尚不成熟，該等人才在全球范圍內(nèi)均屬于稀缺性較高的人力資源。因此，對(duì)于行業(yè)新進(jìn)入者而言，短期內(nèi)建設(shè)完善且具有良好競(jìng)爭(zhēng)力的復(fù)合型人才團(tuán)隊(duì)將是巨大的行業(yè)壁壘。（三）基因治療行業(yè)資金壁壘生物制藥行業(yè)是技術(shù)密集型與資金密集型產(chǎn)業(yè)，需要企業(yè)做持續(xù)不斷的資金投入以維持技術(shù)競(jìng)爭(zhēng)力與可持續(xù)發(fā)展。同時(shí)，業(yè)務(wù)運(yùn)營(yíng)所必需的復(fù)合型工藝人才屬于高度稀缺資源，要求投入充足資金打造團(tuán)隊(duì)；研發(fā)時(shí)間存在不確定性，進(jìn)一步增加了研發(fā)失敗的風(fēng)險(xiǎn)，企業(yè)需要有承擔(dān)資金投入損失的能力?；蛑委熕幬镅邪l(fā)機(jī)構(gòu)在品牌培育、市場(chǎng)渠道建設(shè)、學(xué)術(shù)科研以及人才培養(yǎng)等方面都需要持續(xù)的資金投入，而新進(jìn)入者難以在短時(shí)間內(nèi)具備充足的資本實(shí)力在各方面進(jìn)行投入。因此，本行業(yè)存在較高的資金壁壘。（四）基因治療行業(yè)政策壁壘藥品使用關(guān)系到人民的生命健康，國(guó)家在制藥行業(yè)準(zhǔn)入以及生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)等方面制訂了相關(guān)的法律與法規(guī)，以加強(qiáng)對(duì)藥品行業(yè)的監(jiān)管，且監(jiān)管力度非常嚴(yán)格。根據(jù)我國(guó)藥品監(jiān)管政策，新藥注冊(cè)一般需經(jīng)過(guò)臨床前研究工作、臨床試驗(yàn)申報(bào)和審批、臨床試驗(yàn)、新藥申報(bào)和審批、生產(chǎn)批文審批等階段，且每個(gè)階段工作都需遵守相關(guān)的法律、法規(guī)和指導(dǎo)原則，任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題都可能導(dǎo)致前期的研發(fā)投入無(wú)法實(shí)現(xiàn)回報(bào)，最終影響行業(yè)經(jīng)營(yíng)能力。因此，醫(yī)藥行業(yè)嚴(yán)格的監(jiān)管體系一定程度上構(gòu)成了進(jìn)入本行業(yè)的政策壁壘。溶瘤病毒行業(yè)發(fā)展概況（一）溶瘤病毒及溶瘤病毒療法概念溶瘤病毒是一類天然的或經(jīng)基因工程改造的，可選擇性地在腫瘤組織內(nèi)復(fù)制，進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞，但對(duì)正常組織無(wú)殺傷作用的一類病毒。利用溶瘤病毒開(kāi)發(fā)出的腫瘤治療藥物被稱為溶瘤病毒藥物。溶瘤病毒療法是基于病毒在腫瘤中的感染和復(fù)制來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞的免疫療法，溶瘤病毒療法利用基因工程的手段對(duì)病毒進(jìn)行改造，使其失去毒性并保留病毒的復(fù)制能力，靶向性遞送到腫瘤細(xì)胞處，殺傷腫瘤細(xì)胞，達(dá)到治療的目的。該療法通常所使用的病毒包括皰疹病毒、腺病毒、痘苗病毒、呼腸孤病毒、細(xì)小病毒、新城疫病毒以及柯薩奇病毒，基因工程技術(shù)通常被用來(lái)修飾病毒以達(dá)到低毒性和靶向性。溶瘤病毒最為常見(jiàn)的應(yīng)用是在實(shí)體瘤的單藥或者多藥組合治療中，適應(yīng)癥包括黑色素瘤、乳腺癌和頭頸部腫瘤等，未來(lái)有望成為實(shí)體瘤系統(tǒng)性治療的重要一環(huán)。（二）溶瘤病毒療法治療的原理溶瘤病毒療法治療腫瘤的原理包括四個(gè)方面：（a）直接裂解腫瘤細(xì)胞。瘤內(nèi)注射或者靜脈注射的溶瘤病毒感染腫瘤細(xì)胞并在其中繁殖，通過(guò)裂解腫瘤細(xì)胞從而釋放大量損傷相關(guān)的分子模式（DAMP）和病原相關(guān)分子模式（PAMP）分子，刺激樹(shù)突狀細(xì)胞成熟相關(guān)的CD80、CD83、CD86表達(dá)；（b）T細(xì)胞致敏。成熟的樹(shù)突狀細(xì)胞提呈抗原并激活局部和遠(yuǎn)端T細(xì)胞，同時(shí)病毒感染導(dǎo)致干擾素的釋放，刺激趨化因子的生成，增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤部位的浸潤(rùn)；（c）先天免疫反應(yīng)。被溶瘤病毒感染激活的輔助T細(xì)胞激活B細(xì)胞，表達(dá)針對(duì)腫瘤細(xì)胞的中和抗體，M1型巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞可以通過(guò)對(duì)中和抗體的識(shí)別殺滅腫瘤細(xì)胞，改善腫瘤內(nèi)免疫抑制環(huán)境；（d）適應(yīng)性免疫反應(yīng)。被激活的細(xì)胞毒性T細(xì)胞通過(guò)抗原識(shí)別，靶向殺滅腫瘤細(xì)胞。（三）溶瘤病毒技術(shù)發(fā)展歷程溶瘤病毒的發(fā)展大致可分為野生病毒株發(fā)現(xiàn)應(yīng)用階段、基因改造病毒株研發(fā)階段和基因插入及聯(lián)合治療增效階段三個(gè)階段。第一階段（1904—1990年）：野生病毒株發(fā)現(xiàn)應(yīng)用階段。溶瘤病毒應(yīng)用在臨床上的探索和嘗試始于19世紀(jì)末20世紀(jì)初，與病毒發(fā)現(xiàn)幾乎同步，期間陸續(xù)有關(guān)病毒感染的腫瘤患者的病情緩解或痊愈的零星報(bào)道，并誕生了溶瘤病毒概念及相關(guān)研究。隨后研究人員利用變異后的天然弱病毒株進(jìn)行溶瘤治療，在水痘病毒、麻疹病毒等野生型病毒或減毒毒株短期內(nèi)展現(xiàn)出一定的抗腫瘤效果。然而，天然溶瘤病毒對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷能力有限，易激活宿主免疫系統(tǒng)被清除掉，研究人員難以有效控制病毒病原性。上世紀(jì)80年代初有效的化療藥物的崛起后，溶瘤病毒研究則步入低谷。第二階段（1991—2010年）：基因改造病毒株研發(fā)階段?，F(xiàn)代溶瘤病毒研究始于20世紀(jì)90年代。分子生物學(xué)和生物技術(shù)的發(fā)展使得重組病毒基因組改造技術(shù)逐漸成熟，溶瘤病毒在溶瘤效果、安全性及特異性方面都有了顯著進(jìn)步。1991年，人類首次對(duì)I型單純皰疹病毒（HSV-1）進(jìn)行胸苷激酶（Thymidinekinase，TK）敲除基因改造，針對(duì)癌癥治療的溶瘤病毒藥物開(kāi)始迅猛發(fā)展。1996年，基因改造的腺病毒ONYX-015進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)。2003年，重組腺病毒-p53抗癌注射液（今又生）獲得原CFDA批準(zhǔn)，成為世界上首個(gè)獲準(zhǔn)的基因治療癌癥藥物，2004年，非致病性的人腸道細(xì)胞病變孤兒病毒（entericcytopathichumanorphanvirus）Rigvir，在拉脫維亞獲批用于治療黑色素瘤。2005年，重組人5型腺病毒注射液（安柯瑞）在中國(guó)獲批。然而這些產(chǎn)品的臨床療效并未得到國(guó)際認(rèn)可。第三階段（2010年-至今）：溶瘤病毒基因插入及聯(lián)合治療增效階段。2015年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)攜帶人粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）的重組單純皰疹病毒產(chǎn)品T-VEC（Talimogenelaherparepvec，Imlygic），2016年T-VEC又分別在歐洲和加拿大獲批，標(biāo)志溶瘤病毒技術(shù)的成熟和對(duì)溶瘤病毒治療癌癥的正式認(rèn)可。2017年9月，《CELL》雜志報(bào)道溶瘤病毒T-VEC與PD-1單抗Keytruda聯(lián)合用藥用于黑色素瘤，腫瘤緩解率高達(dá)62%，其中33%為完全緩解，從而掀起了溶瘤病毒免疫聯(lián)合療法研究的熱潮。2021年6月，日本第一三共株式會(huì)社宣布其溶瘤病毒產(chǎn)品Delytact已獲得日本厚生勞動(dòng)省（MHLW）的有條件批準(zhǔn)，用于治療惡性膠質(zhì)瘤。時(shí)隔6年，Delytact成為繼Imlygic之后獲批的第二個(gè)溶瘤單純皰疹病毒產(chǎn)品，也是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療惡性膠質(zhì)瘤的溶瘤病毒產(chǎn)品。（四）溶瘤病毒抗癌藥物的需求現(xiàn)狀腫瘤發(fā)病人數(shù)持續(xù)增長(zhǎng)，死亡率高，已成為危害人類健康的重大疾病之一，當(dāng)前傳統(tǒng)腫瘤治療手段仍存在許多未被滿足的臨床需求，而溶瘤病毒療法提供了新的治療方式。溶瘤病毒療法作為一種新型腫瘤免疫療法，能夠直接裂解腫瘤細(xì)胞并引起抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而殺傷腫瘤細(xì)胞且不影響正常細(xì)胞的生長(zhǎng)。根據(jù)沙利文分析數(shù)據(jù)，2020年，全球惡性腫瘤總發(fā)病人數(shù)達(dá)到1，929萬(wàn)人，隨著人口老齡化，不良的生活習(xí)慣以及社會(huì)環(huán)境因素的影響，預(yù)計(jì)腫瘤發(fā)病人數(shù)將持續(xù)增長(zhǎng)。2025年全球腫瘤發(fā)病人數(shù)將達(dá)到2，162萬(wàn)人，2020至2025年復(fù)合增長(zhǎng)率為2．3%。2020年全球惡性腫瘤死亡人數(shù)約996萬(wàn)人，預(yù)計(jì)2025年達(dá)到1，138萬(wàn)人。2020年，中國(guó)惡性腫瘤總發(fā)病人數(shù)約為457萬(wàn)人，預(yù)計(jì)未來(lái)腫瘤發(fā)病人數(shù)將不斷增加，2025年將達(dá)到520萬(wàn)人，2020至2025年復(fù)合增長(zhǎng)率為2．6%。2020年，中國(guó)惡性腫瘤死亡人數(shù)約271萬(wàn)人，預(yù)計(jì)2025年將達(dá)到312萬(wàn)人。安全性、有效性、成本與適應(yīng)癥是腫瘤治療藥物的主要考量維度，溶瘤病毒藥物具有靶向性好、安全性高和副作用小等優(yōu)點(diǎn)，是未來(lái)最具有潛力和應(yīng)用前景的腫瘤治療手段之一。溶瘤病毒療法利用基因工程修飾或減毒過(guò)程對(duì)病毒進(jìn)行改造，可選擇性地在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，對(duì)正常組織影響小，不良反應(yīng)小，安全可靠。同時(shí)，溶瘤病毒是抗腫瘤免疫藥物，可用于廣譜抗癌。在患者增加以及腫瘤領(lǐng)域大量未被滿足的臨床需求推動(dòng)下，抗癌藥物市場(chǎng)規(guī)模及其增長(zhǎng)速度不斷攀升，為溶瘤病毒抗癌藥物提供了巨大的市場(chǎng)機(jī)會(huì)?；蛑委熜袠I(yè)上游上游是病毒載體的生產(chǎn)廠商。病毒載體的生產(chǎn)步驟包括：目的基因制備，病毒載體構(gòu)建，重組病毒培養(yǎng)，重組病毒純化（層析&過(guò)濾等），質(zhì)量控制等環(huán)節(jié)，各環(huán)節(jié)涉及多種設(shè)備及試劑耗材。海外企業(yè)例如賽默飛，思拓凡等基本覆蓋了病毒載體生產(chǎn)的全流程，我國(guó)基因治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展時(shí)間較短，但發(fā)展速度快，企業(yè)創(chuàng)新活躍度不斷加強(qiáng)，整體產(chǎn)業(yè)鏈完整度不高，目前產(chǎn)品多集中在中游藥物研發(fā)領(lǐng)域創(chuàng)新，對(duì)產(chǎn)業(yè)鏈上游的核心把控不強(qiáng)。國(guó)內(nèi)企業(yè)在各環(huán)節(jié)上有所側(cè)重，例如主營(yíng)病毒載體構(gòu)建的企業(yè)包括和元生物，藥明生基，金斯瑞，諾唯贊等，重組病毒培養(yǎng)與純化的企業(yè)包括宜明細(xì)胞等。上游的難點(diǎn)不僅僅在于基因開(kāi)發(fā)，病毒載體的生產(chǎn)面臨諸多工藝壁壘及人才壁壘。病毒載體生產(chǎn)的上游（USP）難點(diǎn)包括：質(zhì)粒是AAV的主要成本來(lái)源，如何減少瞬時(shí)轉(zhuǎn)染所需的質(zhì)粒數(shù)量以及提高轉(zhuǎn)染效率；如何提高細(xì)胞培養(yǎng)密度，擴(kuò)大產(chǎn)能。下游（DSP）主要難點(diǎn)在層析純化環(huán)節(jié)，目前病毒載體DSP整體收率僅20-30%，難點(diǎn)在于USP中存在的空殼病毒（不含有治療基因但會(huì)引起免疫反應(yīng)），如何降低空殼率。正是由于病毒載體的工藝開(kāi)發(fā)難度大，國(guó)內(nèi)具備良好病毒經(jīng)驗(yàn)、工藝背景和豐富生產(chǎn)管理經(jīng)驗(yàn)的復(fù)合型人才極度稀缺。病毒載體的生產(chǎn)有很高的資金壁壘。CGTCDMO需重資產(chǎn)投入（數(shù)億美元），才能建立符合cGMP標(biāo)準(zhǔn)的廠房及設(shè)備。病毒載體生產(chǎn)的各環(huán)節(jié)需要的各類設(shè)備及試劑耗材，設(shè)備包括生物反應(yīng)器，離心機(jī)，層析柱等，試劑耗材包括質(zhì)粒、培養(yǎng)基、HEK293細(xì)胞等。我國(guó)基因治療上游產(chǎn)業(yè)鏈環(huán)節(jié)創(chuàng)新較弱，雖有上海和元、北京五加和等基因治療載體研發(fā)企業(yè)實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新突破。然而，病毒載體生產(chǎn)所需的設(shè)備和試劑耗材基本依靠進(jìn)口（這和其他IVD領(lǐng)域以及細(xì)胞治療領(lǐng)域面臨著同樣的難題），成本更為高昂?；蛑委熜袠I(yè)編輯技術(shù)定向精準(zhǔn)，功能強(qiáng)大前述已經(jīng)介紹基因編輯技術(shù)的技術(shù)路徑以及發(fā)展歷程。目前，在基因編輯領(lǐng)域，研發(fā)管線集中于CRISPR/Cas9技術(shù)。CRISPR/Cas9的三位發(fā)明者奠定其成為基因編輯領(lǐng)域三巨頭的基礎(chǔ)，EmmanuelleCharpentier教授，JenniferDoudna教授，以及張鋒教授，分別創(chuàng)立全球領(lǐng)先的基因編輯公司CRISPR，Intellia，Editas。國(guó)內(nèi)基因編輯管線整體仍處于臨床早期階段。進(jìn)展最快的是博雅輯因的體外療法ET-01，處于臨床1期，體外療法還有瑞風(fēng)生物的RM001。體內(nèi)療法包括本導(dǎo)基因的BD111，北京中因的ZVS203e，以及輝大基因的HG-203。博雅輯因的ET-01產(chǎn)品用于治療輸血依賴性β地中海貧血癥（TDT）?；蛑委熜袠I(yè)技術(shù)路徑與機(jī)制基因編輯技術(shù)主要經(jīng)歷了三代發(fā)展，從重組核酸酶介導(dǎo)的技術(shù)向以RNA引導(dǎo)的基因編輯技術(shù)發(fā)展，成本逐步降低，周期縮短，靶向修飾效率不斷提高。ZFNs技術(shù)是第一代基因組編輯技術(shù)，是由天然DNA轉(zhuǎn)錄因子衍生而來(lái)，其功能實(shí)現(xiàn)基于特異性識(shí)別DNA的鋅指蛋白（ZFP）和FokI內(nèi)切酶的核酸酶結(jié)構(gòu)域組成。每個(gè)鋅指蛋白可識(shí)別3個(gè)堿基序列，研究者可通過(guò)鋅指蛋白的排列組合進(jìn)行不同靶向指定編輯。通常使用的鋅指蛋白篩選手段是噬菌體展示，以達(dá)到高通量篩選的目的。從2001年開(kāi)始，ZFN開(kāi)始被陸續(xù)用于不同物種的基因編輯。但是由于技術(shù)研發(fā)成本較高、專利壟斷嚴(yán)重，造成以技術(shù)平臺(tái)發(fā)展緩慢，直接導(dǎo)致應(yīng)用和普及的滯后。特別是在第二、第三代基因編輯技術(shù)被開(kāi)發(fā)出來(lái)之后，鋅指蛋白的研究和臨床使用頻率大為減少。TALENs是與ZFNs結(jié)構(gòu)類似但更加靈活和高效的第二代靶向編輯技術(shù)，核心蛋白由AvrBs3蛋白衍生而來(lái)。與ZFNs不同的是，該技術(shù)使用兩個(gè)氨基酸組合來(lái)識(shí)別單個(gè)堿基序列，從而大大減少ZFNs容易脫靶的問(wèn)題。得益于其低脫靶率，TALEN技術(shù)常被細(xì)胞治療平臺(tái)用于體外細(xì)胞堿基的編輯，特別是在嵌合抗原受體T細(xì)胞治療平臺(tái)開(kāi)發(fā)中?？墒且廊桓甙旱难邪l(fā)費(fèi)用限制該技術(shù)的大規(guī)模應(yīng)用。CRISPR/Cas技術(shù)是基于原核生物抵御外來(lái)病毒及質(zhì)粒DNA的一種適應(yīng)性免疫系統(tǒng)開(kāi)發(fā)而來(lái)的第三代基因編輯技術(shù)。通過(guò)人工設(shè)計(jì)的sgRNA（guideRNA）來(lái)識(shí)別目的基因組序列，并引導(dǎo)Cas蛋白酶進(jìn)行有效切割DNA雙鏈，最終達(dá)到對(duì)基因組DNA進(jìn)行修飾的目的。其中Cas9蛋白和Cpf1蛋白是最為常用的蛋白酶。作為當(dāng)今最為廣泛使用的基因編輯技術(shù)，CRISPR/Cas平臺(tái)有著ZFNs和TALENs無(wú)法匹敵的低價(jià)格、高靈活性、多靶向等優(yōu)勢(shì)。這些優(yōu)勢(shì)促使該產(chǎn)品從科研到臨床的快速轉(zhuǎn)化。當(dāng)今，CRISPR/Cas技術(shù)廣泛應(yīng)用于體外分子診斷、基因標(biāo)記、單堿基編輯等領(lǐng)域。以CrisprTherapeutics和EditasMedicine為代表的一大批新型醫(yī)藥公司正在傳染病、罕見(jiàn)病癌癥等領(lǐng)域進(jìn)行大量基于此技術(shù)的臨床試驗(yàn)。CRISPR/Cas作為革命性的基因編輯技術(shù)，優(yōu)勢(shì)明顯；相較于ZFNs和TALENs，CRISPR/Cas的開(kāi)發(fā)周期更短，成本較低，靶向效率更高：①低廉的開(kāi)發(fā)價(jià)格、較短的開(kāi)發(fā)周期、簡(jiǎn)便的開(kāi)發(fā)過(guò)程加速了基因編輯技術(shù)的迭代，促成CRIPSR/Cas技術(shù)的廣泛使用。②簡(jiǎn)易的多重編輯、高靶向效率使CRIPSR/Cas成為基因工程研究的加速器，為臨床轉(zhuǎn)化奠定基礎(chǔ)。自2012首次應(yīng)用以來(lái)，CRIPSR/Cas已然成為基因編輯在科研和臨床應(yīng)用上的不二選擇。除常見(jiàn)的遺傳疾病領(lǐng)域的應(yīng)用，CRISPR/Cas也在其他疾病領(lǐng)域有豐富的在研臨床試驗(yàn)。CRISPR/Cas可編輯線粒體DNA、胚胎和RNA，在表觀遺傳標(biāo)記和基因阻截中也有廣泛應(yīng)用?；蛟鲅a(bǔ)目前的技術(shù)路徑主要通過(guò)各類載體的遞送?；蛟鲅a(bǔ)過(guò)程主要為將正常功能的基因片段插入到異常的細(xì)胞中。目前基因增補(bǔ)手段主要依賴核酸藥物，核酸藥物按照種類又可劃分為DNA藥物（裸質(zhì)粒等）、RNA藥物[干擾RNA（RNAi）等]及反義寡核苷酸藥物以及重組病毒類藥物，其作用原理是借助一定載體將核酸藥物傳送進(jìn)細(xì)胞內(nèi)并進(jìn)行復(fù)制轉(zhuǎn)錄繼而從基因?qū)用嫫鸬街委熜Ч?；基因增補(bǔ)的技術(shù)難題體現(xiàn)在遞送方式，當(dāng)然這也是整個(gè)基因治療的技術(shù)難題?；蛑委煹难邪l(fā)優(yōu)勢(shì)，體現(xiàn)在一旦解決遞送方式，研發(fā)難度反而較傳統(tǒng)藥物更低。無(wú)論是在體外還是體內(nèi)進(jìn)行基因改造，基因治療的三大共性步驟包括：核酸序列的設(shè)計(jì)與合成、將目標(biāo)序列遞送至細(xì)胞中（體內(nèi)或體外）和工業(yè)化生產(chǎn)。其中，核酸序列的設(shè)計(jì)與合成難度較小分子靶向藥和單抗藥物更低，因此一旦研發(fā)出一個(gè)安全高效的遞送系統(tǒng)，基因治療產(chǎn)品的研發(fā)難度反而更低、研發(fā)成功率更高。遞送方式包括病毒載體和非病毒載體兩大類，非病毒載體的工業(yè)化級(jí)別放大相對(duì)容易，病毒載體的規(guī)?；a(chǎn)仍面臨一定的瓶頸?；蛑委熜袠I(yè)基本風(fēng)險(xiǎn)特征（一）基因治療行業(yè)科研投入風(fēng)險(xiǎn)基因治療藥物研發(fā)擁有高度的技術(shù)依賴性。企業(yè)為生產(chǎn)出有效的基因治療藥物，需在設(shè)備原料與技術(shù)等方面進(jìn)行巨大投入。然而，由于科研投入的產(chǎn)出具有較高的不確定性，研發(fā)結(jié)果難以預(yù)測(cè)，從而帶來(lái)其生產(chǎn)研發(fā)極高的科研投入風(fēng)險(xiǎn)。（二）基因治療行業(yè)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)基因治療藥物的技術(shù)開(kāi)發(fā)與迭代將進(jìn)一步提升產(chǎn)能，助推行業(yè)發(fā)展。然而，基因治療行業(yè)從屬于重癥醫(yī)療，目前仍存在脫靶、治療不佳以及長(zhǎng)期用藥安全性風(fēng)險(xiǎn)不確定等問(wèn)題。若在治療中出現(xiàn)嚴(yán)重狀況，將面臨嚴(yán)肅的醫(yī)患關(guān)系，甚至引發(fā)社會(huì)性輿論打壓。（三）基因治療行業(yè)政策性風(fēng)險(xiǎn)鑒于技術(shù)自身的不成熟以及研究的不斷深入，基因治療藥物研發(fā)在各國(guó)受到衛(wèi)生藥品當(dāng)局的高度重視和監(jiān)管。并且基因治療產(chǎn)品在臨床前申報(bào)、臨床注冊(cè)等不同階段所受約束的條件不同，導(dǎo)致從產(chǎn)品的研發(fā)、臨床試驗(yàn)、審批到進(jìn)入市場(chǎng)，程序嚴(yán)格，流程漫長(zhǎng)，從而面臨較大的政策性風(fēng)險(xiǎn)。（四）基因治療行業(yè)倫理風(fēng)險(xiǎn)基因治療藥物的研發(fā)過(guò)程中，倫理風(fēng)險(xiǎn)不容忽視，理論上基因治療既可以將基因轉(zhuǎn)移到體細(xì)胞中，也可以轉(zhuǎn)移到生殖細(xì)胞中，但生殖細(xì)胞基因治療目前在國(guó)際上爭(zhēng)議頗多，因此中國(guó)在內(nèi)的許多國(guó)家禁止對(duì)胚胎的編輯研究，以防止由此帶來(lái)的倫理風(fēng)險(xiǎn)?；蛑委熜袠I(yè)發(fā)展概況（一）基因治療概念基因治療也稱為細(xì)胞和基因治療（CellandGeneTherapy，簡(jiǎn)稱CGT，不包括未經(jīng)基因修飾的干細(xì)胞等廣義的細(xì)胞療法），是一種利用基因治療載體將外源的治療性基因轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞，再通過(guò)外源基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，改變細(xì)胞原有基因表達(dá)以治療疾病的方法。其作用方式一般包括：①用正?；蛱娲虏』颍虎谑怪虏』蚴Щ睿虎蹖?dǎo)入新的或經(jīng)過(guò)改造的基因?；蛑委熕幬镏饕ɑ蛑委熭d體產(chǎn)品、基因修飾的細(xì)胞產(chǎn)品，以及具有特定功能的溶瘤病毒產(chǎn)品。目前臨床試驗(yàn)階段的基因治療產(chǎn)品主要針對(duì)惡性腫瘤、罕見(jiàn)遺傳性疾病等適應(yīng)癥。（二）基因治療優(yōu)勢(shì)1、基因治療為難治性疾病治療提供新選擇CGT療法為某些傳統(tǒng)療法無(wú)效且難治的疾病提供了新的治療選擇。以急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）為例，ALL是一種起源于T系淋巴祖細(xì)胞的惡性腫瘤性疾病，原始細(xì)胞在骨髓異常增生聚集并抑制正常造血，導(dǎo)致貧血、血小板減少和中性粒細(xì)胞減少；原始細(xì)胞也可侵及髓外組織，引起相應(yīng)病變?；熗ǔＪ茿LL的第一步，旨在迅速、最大限度殺傷白血病細(xì)胞，恢復(fù)骨髓正常造血功能。目前，聯(lián)合化療方案是治療ALL的主要方法之一，盡管多數(shù)患者可以達(dá)到較好治療效果，但仍有少部分患者化療無(wú)效或化療后復(fù)發(fā)患者。一般而言，對(duì)于復(fù)發(fā)難治性ALL患者缺乏治療手段。2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了諾華研發(fā)的藥物Kymriah，成為全球首個(gè)獲批的CAR-T產(chǎn)品，用于治療難治或復(fù)發(fā)性B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血病，為化療無(wú)效或復(fù)發(fā)的患者提供了新的治療選擇。2、基因治療從根源治療疾病，單次治療帶來(lái)長(zhǎng)期療效在生物體內(nèi)，遺傳信息的標(biāo)準(zhǔn)傳遞通常沿著DNA→RNA→蛋白質(zhì)而逐級(jí)傳遞?；虮磉_(dá)的產(chǎn)物通常是蛋白質(zhì)，大多數(shù)疾病發(fā)生時(shí)也多表現(xiàn)為蛋白質(zhì)水平的異常。傳統(tǒng)化藥和大分子抗體藥物旨在通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能來(lái)治療疾病，但CGT療法往往直接靶向DNA，通過(guò)對(duì)DNA的調(diào)控來(lái)改變蛋白質(zhì)的性狀，實(shí)現(xiàn)從源頭上對(duì)疾病的治療，這使得徹底根治遺傳性疾病成為可能。從根源治療疾病也能實(shí)現(xiàn)單次治療帶來(lái)的長(zhǎng)期療效。3、基因治療獨(dú)特作用機(jī)制促成研發(fā)優(yōu)勢(shì)不同于傳統(tǒng)小分子藥物和抗體藥物在蛋白質(zhì)水平進(jìn)行調(diào)控，CGT直接靶向DNA并發(fā)揮作用，因此對(duì)于致病基因清晰而蛋白質(zhì)水平難以成藥的靶點(diǎn)具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，例如在頭頸鱗癌、結(jié)直腸癌和胰腺癌等許多惡性腫瘤中KRAS基因突變比例較高，但因KRAS表面光滑，完全位于胞內(nèi)、與底物親和力高、不同亞型同源性高等特征，導(dǎo)致靶向KRAS的藥物進(jìn)展緩慢，而對(duì)KRAS基因突變位點(diǎn)的研究將可以解決KRAS蛋白難以成藥這一難題。此外，核酸序列的設(shè)計(jì)與合成相對(duì)于傳統(tǒng)小分子藥物和抗體藥物難度較小，在開(kāi)發(fā)出安全高效的如載體優(yōu)化遞送系統(tǒng)之后，CGT開(kāi)發(fā)難度降低，研發(fā)成功率更高。（三）基因治療發(fā)展歷史基因治療與分子生物學(xué)、基因組學(xué)和基因編輯技術(shù)等基礎(chǔ)科學(xué)的發(fā)展關(guān)聯(lián)十分密切。自1953年DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型提出后，相關(guān)理論研究和技術(shù)取得了巨大進(jìn)步，為基因的研究及應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。1972年，F(xiàn)riedmann和Roblin首次提出基因治療的概念；2003年，全球首個(gè)基因治療藥物重組人p53腺病毒注射液（商品名：今又生/Gendicine）在中國(guó)獲批；2005年，由腺病毒改造而來(lái)的溶瘤病毒治療產(chǎn)品安柯瑞（Oncorine）在中國(guó)獲批；2012年，基于AAV的基因治療藥物Glybera獲EMA批準(zhǔn)；2015年，Amgen的黑色素瘤治療藥物Imlygic成為FDA和EMA批準(zhǔn)的首款溶瘤病毒治療產(chǎn)品。2017年，美國(guó)SparkTherapeutics的基因療法Luxturna獲批，成為FDA批準(zhǔn)的首款基于AAV的基因療法；2017年，諾華的Kymriah成為全球首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的CAR-T產(chǎn)品；2017年至今，Yescarta、Tecartus、Breyanzi以及Abecma等多款藥物獲FDA批準(zhǔn)。NMPA亦于2021年6月和9月批準(zhǔn)中國(guó)首款CAR-T產(chǎn)品奕凱達(dá)?，以及中國(guó)首個(gè)1類新藥CAR-T產(chǎn)品倍諾達(dá)?。2022年6月，美國(guó)基因治療企業(yè)KrystalBiotech向FDA遞交了全球首個(gè)以HSV-1為載體的非溶瘤病毒類基因治療產(chǎn)品VYJUVEKTM（KB103，bercolagenetelserpavec/B-vec）的生物制品許可申請(qǐng)，用于治療營(yíng)養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥，該產(chǎn)品此前已獲得FDA授予的再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法資格、快速通道資格和孤兒藥資格以及歐洲EMA授予的快速審批和孤兒藥資格。其Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在治療6個(gè)月時(shí)，與安慰劑相比（22%），67%的KB103組受試者創(chuàng)口完全愈合；在治療3個(gè)月時(shí)，與安慰劑相比（20%），71%的KB103組受試者創(chuàng)口完全愈合；安全性方面，局部注射耐受性良好，大多數(shù)不良事件為輕度或重度，無(wú)藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。2022年8月FDA已受理該申請(qǐng)。近年來(lái)，隨著基礎(chǔ)生命科學(xué)和前沿生物科技進(jìn)步，全球創(chuàng)新藥行業(yè)的發(fā)展逐步達(dá)到新的臨界點(diǎn)。以基因療法為代表的新一代精準(zhǔn)醫(yī)療快速興起，發(fā)展趨勢(shì)明晰，對(duì)以小分子和大分子藥物為主的創(chuàng)新藥市場(chǎng)起到了重要的補(bǔ)充、迭代和開(kāi)拓作用。近年來(lái)，部分重要的基因治療藥物已納入美國(guó)、英國(guó)和日本等多個(gè)發(fā)達(dá)國(guó)家的醫(yī)保體系。如同小分子藥物和抗體藥物引領(lǐng)生物醫(yī)藥的前兩次產(chǎn)業(yè)變革，基因治療將引領(lǐng)生物醫(yī)藥的第三次產(chǎn)業(yè)變革?；蛑委熜袠I(yè)產(chǎn)業(yè)鏈分析基因治療產(chǎn)業(yè)鏈可分為上游，中游和下游。上游是病毒載體的生產(chǎn)廠商。病毒載體的生產(chǎn)步驟包括：目的基因制備，病毒載體構(gòu)建，重組病毒培養(yǎng)，重組病毒純化，質(zhì)量控制等環(huán)節(jié)，各環(huán)節(jié)涉及多種設(shè)備及試劑耗材。中游是基因治療的制藥企業(yè)，包括基因增補(bǔ)，基因編輯兩類藥企。下游則是各類罕見(jiàn)病/遺傳病患者。包括2型先天性黑蒙癥（LCA），脊髓性肌肉萎縮癥（SMA），β-地中海貧血（TDT），A/B型血友病，遺傳性視網(wǎng)膜病變等?；蛑委熜袠I(yè)發(fā)展趨勢(shì)（一）基因治療行業(yè)發(fā)展趨勢(shì)基因治療能夠治療無(wú)法治愈的疾病，也為其他疾病帶來(lái)新的治療思路。目前基因治療主要應(yīng)用于罕見(jiàn)病。隨著基因治療技術(shù)的不斷成熟，越來(lái)越多的在研管線將應(yīng)用場(chǎng)景從罕見(jiàn)病拓展到常見(jiàn)病。1、技術(shù)創(chuàng)新引領(lǐng)基因治療行業(yè)發(fā)展病毒載體技術(shù)成為基因治療藥物創(chuàng)新的核心技術(shù)之一。隨著人們對(duì)基因治療藥物臨床試驗(yàn)的理解加深，越來(lái)越多的基因藥物需要更高效、更低毒性和更強(qiáng)靶向性的載體。因此，在載體開(kāi)發(fā)領(lǐng)域的技術(shù)革新將是基因治療領(lǐng)域技術(shù)發(fā)展的重心之一。生產(chǎn)工藝技術(shù)方面，細(xì)胞培養(yǎng)和病毒純化兩大主要環(huán)節(jié)均要求更先進(jìn)的工藝，以克服滾瓶培養(yǎng)面臨的工藝放大慢、細(xì)胞密度低和病毒產(chǎn)量低等困難，適用于大規(guī)模生產(chǎn)的細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)以及新的高效層析純化技術(shù)將是未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)。2、基因治療遞送載體的多樣化基因治療中最關(guān)鍵的技術(shù)是基因遞送載體技術(shù)，目前研究和應(yīng)用較多的載體包括腺相關(guān)病毒、慢病毒、單純皰疹病毒、腺病毒和痘病毒等病毒載體，其中腺相關(guān)病毒載體主要應(yīng)用于罕見(jiàn)病的基因治療，慢病毒主要應(yīng)用于體外基因治療，單純皰疹病毒等其他病毒載體主要作為溶瘤病毒應(yīng)用于腫瘤基因治療。隨著遞送載體技術(shù)的發(fā)展，病毒載體的遞送效率和安全性將獲得提升，不同應(yīng)用場(chǎng)景之間的載體界限也變得模糊，例如單純皰疹病毒基因治療在罕見(jiàn)性皮膚病治療上已經(jīng)獲得突破，美國(guó)KrystalBiotec已向FDA遞交了全球首個(gè)基于單純皰疹病毒的基因治療藥物的申請(qǐng)。除了病毒載體，非病毒載體例如裸質(zhì)粒、脂質(zhì)體和納米載體在基因治療上的應(yīng)用也將成為重要的研發(fā)方向之一。3、基因治療領(lǐng)域的拓展當(dāng)前基因治療領(lǐng)域主要集中于腫瘤和罕見(jiàn)病治療，其中罕見(jiàn)病治療主要針對(duì)血液和眼科疾病中部分單基因缺陷遺傳病等適應(yīng)癥，這主要受基因治療技術(shù)發(fā)展的限制，單基因缺陷遺傳病發(fā)病機(jī)制明確，治療上僅需遞送單個(gè)治療基因即可獲得療效，基因治療聚焦于眼科疾病主要是考慮眼部存在免疫豁免的情形，基于病毒載體的基因治療在眼部引起免疫原性的風(fēng)險(xiǎn)大幅下降?；蛑委煱悬c(diǎn)眾多，除了已知由單個(gè)基因缺陷導(dǎo)致的約1500種疾病外，大多數(shù)遺傳性疾病涉及多個(gè)基因缺陷。隨著基因治療技術(shù)的發(fā)展，未來(lái)的基因治療將不再局限于針對(duì)單基因缺陷遺傳病，構(gòu)建能夠攜帶多個(gè)外源基因的遞送載體對(duì)多基因缺陷的疾病治療具有重大意義。此外，基因治療也將從罕見(jiàn)病和腫瘤等適應(yīng)癥的治療拓展到糖尿病等常見(jiàn)慢性病適應(yīng)癥的治療。4、基因治療市場(chǎng)規(guī)模進(jìn)一步增長(zhǎng)根據(jù)沙利文市場(chǎng)研讀數(shù)據(jù)，全球基因治療行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模自2016年開(kāi)始飛速增長(zhǎng)，復(fù)合年增長(zhǎng)率達(dá)153%，預(yù)測(cè)2025年的全球整體市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到305．4億美元。2016年至2020年，中國(guó)基因治療市場(chǎng)復(fù)合年增長(zhǎng)率達(dá)12%，預(yù)測(cè)2020年到2025年（估計(jì)）中國(guó)基因治療市場(chǎng)復(fù)合年增長(zhǎng)率可達(dá)276%，整體市場(chǎng)規(guī)模在2025年達(dá)到25．9億美元?；蛑委煹呐畈l(fā)展也獲得資本的持續(xù)關(guān)注，吸引了大量資金的流入，領(lǐng)域內(nèi)投融資及兼并收購(gòu)異?；馃?，促進(jìn)了基因治療藥物的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化進(jìn)程，助推基因治療市場(chǎng)的發(fā)展。隨著大量基因治療臨床試驗(yàn)開(kāi)展與推進(jìn)，預(yù)計(jì)獲FDA、EMA、NMPA批準(zhǔn)的藥物將不斷增加，基因治療市場(chǎng)有望在未來(lái)15-20年均將保持高速增長(zhǎng)，并成為主要的創(chuàng)新藥細(xì)分領(lǐng)域之一。5、基因治療行業(yè)關(guān)鍵設(shè)備和材料的國(guó)產(chǎn)化程度將持續(xù)提高基因治療載體工藝開(kāi)發(fā)及GMP生產(chǎn)的過(guò)程控制極為嚴(yán)苛，所需的關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備和關(guān)鍵試劑耗材目前主要由歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家供應(yīng)，核心環(huán)節(jié)的國(guó)產(chǎn)化率較低。但隨著國(guó)內(nèi)基因治療行業(yè)的發(fā)展，為更好地控制生產(chǎn)成本、提高技術(shù)安全性、降低供應(yīng)鏈被歐美的風(fēng)險(xiǎn)，企業(yè)通過(guò)開(kāi)展設(shè)備和材料相關(guān)的技術(shù)工藝創(chuàng)新，從而逐步實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵物料和設(shè)備的國(guó)產(chǎn)化，將成為行業(yè)的長(zhǎng)期發(fā)展趨勢(shì)，產(chǎn)業(yè)鏈國(guó)產(chǎn)化程度將持續(xù)提高。（二）溶瘤病毒行業(yè)發(fā)展趨勢(shì)目前，全球已有4款溶瘤病毒產(chǎn)品通過(guò)不同途徑、在不同地區(qū)進(jìn)入市場(chǎng)。總體來(lái)看，研發(fā)溶瘤病毒的企業(yè)集中于歐美地區(qū)