新藥ⅡⅢ期臨床試驗(yàn)的規(guī)范化設(shè)計(jì)講義

新藥ⅡⅢ期臨床試驗(yàn)的規(guī)范化設(shè)計(jì)講義第1頁(yè)/共64頁(yè)新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)?zāi)康暮吞攸c(diǎn)(1)新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)的主要目的Ⅱ期臨床試驗(yàn)

為探索試驗(yàn)藥物是否安全有效，與對(duì)照組比較有多大治療價(jià)值，確定試驗(yàn)藥物的目標(biāo)適應(yīng)癥。找出最佳的治療方案，包括治療劑量、給藥途徑與方法、每日給藥次數(shù)等。Ⅲ期臨床試驗(yàn)為治療作用的確證階段，目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。第2頁(yè)/共64頁(yè)新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)?zāi)康暮吞攸c(diǎn)(2)新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)Ⅱ期臨床試驗(yàn)

探索并初步評(píng)價(jià)治療作用和目標(biāo)適應(yīng)癥；以劑量遞增設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)藥物劑量-效應(yīng)關(guān)系，確定藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥的劑量與效應(yīng)關(guān)系及給藥方案。研究對(duì)象是選擇標(biāo)準(zhǔn)范圍相對(duì)較窄的患者群。Ⅲ期臨床試驗(yàn)

在Ⅱ期臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)上驗(yàn)證療效的試驗(yàn)，其適應(yīng)癥相對(duì)固定，治療方案相對(duì)確定；需要更廣泛的足夠的病例，對(duì)于預(yù)計(jì)長(zhǎng)期服用的藥物，藥物的長(zhǎng)期暴露試驗(yàn)通常在Ⅲ期進(jìn)行。第3頁(yè)/共64頁(yè)需做Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)新藥的類別化學(xué)藥品注冊(cè)分類1和2的新藥中藥、天然藥物注冊(cè)分類1-7的新中藥和天然藥物生物制品注冊(cè)分類1-12的新生物制品其它注冊(cè)分類的新藥需要進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)參照Ⅱ期臨床試驗(yàn)的要求實(shí)施新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)的目的和特點(diǎn)(３)第4頁(yè)/共64頁(yè)實(shí)施新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)的必備條件(1)獲得SFDA審批的新藥臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)件符合規(guī)范的藥檢報(bào)告內(nèi)容齊備的研究者手冊(cè)具有資格的藥物臨床研究機(jī)構(gòu)合格的研究人員規(guī)范化設(shè)計(jì)的新藥臨床試驗(yàn)方案制定可操作的SOP第5頁(yè)/共64頁(yè)實(shí)施新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)的必備條件(2)研究者對(duì)試驗(yàn)藥物的研究背景的了解試驗(yàn)藥物的藥效指標(biāo)與臨床適應(yīng)癥臨床適應(yīng)癥藥代特性毒性指標(biāo)與安全劑量臨床應(yīng)用情況與文獻(xiàn)資料國(guó)內(nèi)外有無(wú)該試驗(yàn)藥物或同類藥物的臨床應(yīng)用文獻(xiàn)資料。第6頁(yè)/共64頁(yè)研究者對(duì)SFDA批準(zhǔn)件的審批結(jié)論的理解研究者應(yīng)仔細(xì)閱讀SFDA新藥臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)件的審批結(jié)論注意新藥臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)的日期實(shí)施新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)的必備條件(3)第7頁(yè)/共64頁(yè)實(shí)施新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)的必備條件(4)符合規(guī)范藥檢報(bào)告的要求必須遵循《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定第8頁(yè)/共64頁(yè)新藥臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程規(guī)范化的要素(1)新藥臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程為：臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)組織和實(shí)施監(jiān)查和稽查記錄、分析、總結(jié)和報(bào)告第9頁(yè)/共64頁(yè)新藥臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程規(guī)范化的要素(2)臨床試驗(yàn)前的充分準(zhǔn)備重視臨床試驗(yàn)啟動(dòng)會(huì)的召開(kāi)臨床試驗(yàn)監(jiān)查的重要性臨床試驗(yàn)中期會(huì)的意義臨床試驗(yàn)的歸納總結(jié)的要求第10頁(yè)/共64頁(yè)新藥臨床試驗(yàn)方案規(guī)范化設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(1).

醫(yī)學(xué)專業(yè)設(shè)計(jì)的技術(shù)規(guī)范(2).

科學(xué)性和重現(xiàn)性的準(zhǔn)則(3).

統(tǒng)計(jì)處理的基本要求(4).

倫理原則(5).

試驗(yàn)的質(zhì)量控制和管理第11頁(yè)/共64頁(yè)新藥臨床試驗(yàn)方案規(guī)范化設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(1)醫(yī)學(xué)專業(yè)設(shè)計(jì)的技術(shù)規(guī)范(1)

診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建立(2)制定入選、排除等標(biāo)準(zhǔn)的基本點(diǎn)(3)給藥方案的確立(4)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的影響因素第12頁(yè)/共64頁(yè)a.診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)確立原則b.臨床癥狀、體征的量化c.制定療效的主要評(píng)定指標(biāo)臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)專業(yè)設(shè)計(jì)技術(shù)規(guī)范(1)

診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建立第13頁(yè)/共64頁(yè)診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)確立原則盡量采用國(guó)際、國(guó)內(nèi)普遍推行的診斷和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)選擇權(quán)威性機(jī)構(gòu)頒布、全國(guó)性專業(yè)學(xué)會(huì)和權(quán)威性著作標(biāo)準(zhǔn)注意標(biāo)準(zhǔn)的公認(rèn)、先進(jìn)、可行，并注明來(lái)源臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)專業(yè)設(shè)計(jì)技術(shù)規(guī)范(1)

診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建立a第14頁(yè)/共64頁(yè)臨床癥狀、體征的量化

1新藥臨床試驗(yàn)往往需要對(duì)臨床癥狀體征的輕重程度進(jìn)行量化與分級(jí)，使得每位研究者對(duì)不同患者的病癥的輕重程度和療效評(píng)價(jià)的判定標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化。盡量采用國(guó)際、國(guó)內(nèi)普遍推行的量化與分級(jí)指標(biāo)。如WHO發(fā)布的抗癌藥物常見(jiàn)毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)等。臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)專業(yè)設(shè)計(jì)技術(shù)規(guī)范(1)

診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建立b第15頁(yè)/共64頁(yè)臨床癥狀、體征的量化2應(yīng)選擇是對(duì)疾病診斷或療效評(píng)定有意義的指標(biāo)來(lái)進(jìn)行量化與分級(jí)主觀指標(biāo)量化記分量化指標(biāo)采集的規(guī)范化臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)專業(yè)設(shè)計(jì)技術(shù)規(guī)范(1)

診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建立b第16頁(yè)/共64頁(yè)制定療效的主要評(píng)定指標(biāo)主要效應(yīng)指標(biāo)反應(yīng)試驗(yàn)藥物的作用靶點(diǎn)和治療特點(diǎn)，療效評(píng)定應(yīng)著重主要效應(yīng)指標(biāo)的變化需針對(duì)試驗(yàn)主要目標(biāo)制定，且需定義清楚

評(píng)估測(cè)量方法需適當(dāng)，不可造成評(píng)估偏差使用替代性指標(biāo)(surrogateendpoint)的適當(dāng)性使用問(wèn)卷量表(questionnaire)，需經(jīng)過(guò)確效認(rèn)定(validation)臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)專業(yè)設(shè)計(jì)技術(shù)規(guī)范(1)

診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建立c第17頁(yè)/共64頁(yè)

臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)專業(yè)設(shè)計(jì)技術(shù)規(guī)范(2)

制定入選/排除等標(biāo)準(zhǔn)的基本點(diǎn)入選標(biāo)準(zhǔn)臨床公認(rèn)的疾病適應(yīng)癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)在病型、病情以及年齡、性別等方面具備適應(yīng)癥的特征特殊診斷標(biāo)準(zhǔn)——特殊疾病應(yīng)予以說(shuō)明要求病程和病情輕重程度的選擇排除標(biāo)準(zhǔn)具有特異性及合理性疾?。夯加性囼?yàn)藥物適應(yīng)征以外的疾病對(duì)試驗(yàn)藥物易產(chǎn)生毒性反應(yīng)的人群剔除標(biāo)準(zhǔn)剔除病人的預(yù)定理由第18頁(yè)/共64頁(yè)給藥方案劑量與療程的選擇合并用藥的規(guī)定臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)專業(yè)設(shè)計(jì)技術(shù)規(guī)范(3)

給藥方案的確立第19頁(yè)/共64頁(yè)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的選擇偏倚（selectionbias）療效的主要評(píng)定指標(biāo)測(cè)量偏倚（measurementbias）臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)專業(yè)設(shè)計(jì)技術(shù)規(guī)范(4)

試驗(yàn)設(shè)計(jì)的影響因素第20頁(yè)/共64頁(yè)新藥臨床試驗(yàn)方案規(guī)范化設(shè)計(jì)的要點(diǎn)（2）臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性準(zhǔn)則

GCP對(duì)藥物臨床試驗(yàn)在組織形式、研究模式、試驗(yàn)?zāi)康?、方法和評(píng)價(jià)尺度等作出了明確的規(guī)定，在科學(xué)性、規(guī)范性以及試驗(yàn)結(jié)論的可靠性等方面也提出了更高的要求。臨床試驗(yàn)研究的對(duì)照、隨機(jī)、盲法是避免試驗(yàn)偏倚的重要設(shè)計(jì)技巧，是新藥臨床試驗(yàn)科學(xué)性的重要保證。第21頁(yè)/共64頁(yè)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性準(zhǔn)則

(1)實(shí)行隨機(jī)分組

(2)合理設(shè)置對(duì)照

(3)重視盲法設(shè)計(jì)

(4)探索性臨床試驗(yàn)

第22頁(yè)/共64頁(yè)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性準(zhǔn)則（1）

實(shí)行隨機(jī)分組aRandomization（隨機(jī)分組）

Tendstoproducetreatmentgroupsinwhichthedistributionsofprognosticfactorsaresimilar隨機(jī)化過(guò)程是臨床試驗(yàn)的重要一環(huán)，其目的是為了保證試驗(yàn)組和對(duì)照組的均衡性。第23頁(yè)/共64頁(yè)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性準(zhǔn)則（1）

實(shí)行隨機(jī)分組b隨機(jī)分組方法單純隨機(jī)（擲幣法、隨機(jī)數(shù)字表法）區(qū)組隨機(jī)（區(qū)組隨機(jī)表）分層分段均衡隨機(jī)第24頁(yè)/共64頁(yè)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性準(zhǔn)則（1）

實(shí)行隨機(jī)分組c隨機(jī)分組應(yīng)考慮的因素

為了使隨機(jī)化過(guò)程具有科學(xué)性和可監(jiān)督性，隨機(jī)化過(guò)程一般由專用軟件程序來(lái)完成。

若試驗(yàn)包括不同的時(shí)段如篩選期、導(dǎo)入期、及治療期等，隨機(jī)分派時(shí)間點(diǎn)是否適當(dāng)將為重要的考量多中心臨床試驗(yàn)，隨機(jī)碼的產(chǎn)生宜由中央執(zhí)行單位統(tǒng)一產(chǎn)生第25頁(yè)/共64頁(yè)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性準(zhǔn)則（2）

合理設(shè)置對(duì)照a對(duì)照的目的與意義目的：比較新藥與對(duì)照治療結(jié)果的差別有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

意義：判斷受試者治療前后的變化是試驗(yàn)藥物，而不是其它因素如病情的自然發(fā)展或受試者機(jī)體內(nèi)環(huán)境的變化所引起。但兩組病人其它條件必須均衡。第26頁(yè)/共64頁(yè)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性準(zhǔn)則（2）

合理設(shè)置對(duì)照b對(duì)照組的類型安慰劑對(duì)照空白對(duì)照劑量對(duì)照陽(yáng)性藥物對(duì)照可以是一個(gè)對(duì)照組也可以是多個(gè)對(duì)照組。第27頁(yè)/共64頁(yè)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性準(zhǔn)則（2）

合理設(shè)置對(duì)照c不同對(duì)照的選擇安慰劑對(duì)照空白對(duì)照劑量對(duì)照陽(yáng)性藥物對(duì)照第28頁(yè)/共64頁(yè)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性準(zhǔn)則（2）

合理設(shè)置對(duì)照d對(duì)照方式平行對(duì)照（paralleldesign)

每位受試者只接受一種處理，試驗(yàn)周期短，但所需病例較多，可同時(shí)進(jìn)行多種藥物。交叉對(duì)照（crossoverdesign)

每位受試者必須在兩個(gè)或多個(gè)試驗(yàn)階段接受兩種或多種處理，試驗(yàn)周期長(zhǎng)，但可減少病例數(shù)，必須注意洗脫期遺留的延滯效應(yīng)。第29頁(yè)/共64頁(yè)符合入選、排除條件隨機(jī)分配試驗(yàn)組對(duì)照組平行設(shè)計(jì)

(paralleldesign)第30頁(yè)/共64頁(yè)符合入選排除標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)分配治療A治療B藥物清洗期治療B治療A第一組第二組第一組第二組第一段時(shí)間第二段時(shí)間2×2交叉設(shè)計(jì)

(crossoverdesign)

第31頁(yè)/共64頁(yè)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性準(zhǔn)則（3）

重視盲法設(shè)計(jì)a盲法意義

從試驗(yàn)設(shè)計(jì)的角度來(lái)看,干擾作出正確評(píng)價(jià)的最大敵人是偏倚，它可能來(lái)自于研究者、受試者對(duì)研究藥物的信賴程度或其它因素，當(dāng)臨床試驗(yàn)中受試者,研究者,參與療效和安全性評(píng)價(jià)的醫(yī)務(wù)人員,監(jiān)查員,數(shù)據(jù)管理人員都不了解每個(gè)受試者接受的治療，則可最大限度地減少由于受試者或研究人員了解治療分配后引起的在管理、治療或?qū)Σ∪说脑u(píng)價(jià)以及解釋結(jié)果時(shí)出現(xiàn)的偏倚。第32頁(yè)/共64頁(yè)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性準(zhǔn)則（3）

重視盲法設(shè)計(jì)b雙盲試驗(yàn)最符合科學(xué)評(píng)估原則雙盲的目的是為了確保主觀評(píng)價(jià)及決定不會(huì)因了解治療分配而受到影響。雙盲臨床試驗(yàn)的盲法應(yīng)自始至終地貫串于整個(gè)試驗(yàn)之中,從病人入組,研究者對(duì)病人的觀察治療,登錄病例報(bào)告表,研究人員對(duì)病人療效和安全性的評(píng)價(jià),監(jiān)查員的檢查,數(shù)據(jù)的錄入計(jì)算機(jī)和管理,直至統(tǒng)計(jì)分析都需保持盲態(tài)。在統(tǒng)計(jì)分析結(jié)束后才能在監(jiān)視下揭盲。第33頁(yè)/共64頁(yè)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性準(zhǔn)則（3）

重視盲法設(shè)計(jì)c盲法類型單盲法試驗(yàn)SingleBlindTrialTechnique雙盲法試驗(yàn)DoubleBlindTrialTechnique雙盲、雙模擬技巧Double-blind，Double-dummyTrialTechnique 第34頁(yè)/共64頁(yè)雙盲法和雙盲雙模擬技巧示意圖雙盲法雙盲雙模擬技巧A藥B藥A藥試驗(yàn)藥1B藥對(duì)照藥

2A藥安慰劑3B藥安慰劑4服A藥組：(A試驗(yàn)藥，B安慰劑1＋4)服B藥組：(B試驗(yàn)藥，A安慰劑2＋3)第35頁(yè)/共64頁(yè)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性準(zhǔn)則（3）

重視盲法設(shè)計(jì)d盲法實(shí)施盲底產(chǎn)生應(yīng)急信件準(zhǔn)備盲底保存揭盲規(guī)定第36頁(yè)/共64頁(yè)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性準(zhǔn)則（3）

重視盲法設(shè)計(jì)e盲底產(chǎn)生用隨機(jī)化方法寫出的受試者所接受處理（試驗(yàn)組或?qū)φ战M）的隨機(jī)安排，稱為處理編碼（treatmentcode)，藥品按處理編碼進(jìn)行分配包裝以后，處理編碼又稱為盲底。第37頁(yè)/共64頁(yè)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性準(zhǔn)則（3）重視盲法設(shè)計(jì)f盲底產(chǎn)生處理編碼的產(chǎn)生采用分層分段隨機(jī)法，使用統(tǒng)計(jì)軟件包在計(jì)算機(jī)上產(chǎn)生，而且必須有重新產(chǎn)生的能力，即重現(xiàn)性。一般情況下，處理編碼是按受試者入組順序排列的編號(hào)（入組號(hào)），分配至各個(gè)中心由小到大依次使用各個(gè)藥物編號(hào)。第38頁(yè)/共64頁(yè)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性準(zhǔn)則（3）

重視盲法設(shè)計(jì)g盲底產(chǎn)生RANDPATIENTTREATRANDPATIENTTREAT51placebo7233placebo32treatment5234placebo43treatment8235placebo14treatment3236treatment75placebo4237treatment66placebo1238treatment27treatment6239placebo88placebo2240treatment

第39頁(yè)/共64頁(yè)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性準(zhǔn)則（3）

重視盲法設(shè)計(jì)h應(yīng)急信件準(zhǔn)備每個(gè)受試者準(zhǔn)備一個(gè)應(yīng)急信件，供緊急揭盲用。應(yīng)急信件隨試驗(yàn)藥物一起發(fā)往各試驗(yàn)中心，非必要時(shí)切勿拆閱，試驗(yàn)結(jié)束時(shí)隨CRF表一起收回。應(yīng)急信件一經(jīng)打開(kāi)，就不可以恢復(fù)而造成緊急揭盲，該受試者視為脫落病例（dropout)。第40頁(yè)/共64頁(yè)

雙盲臨床研究緊急信件注意：本應(yīng)急信件非緊急情況時(shí)，請(qǐng)勿拆閱，并妥善保存至臨床試驗(yàn)結(jié)束。只要符合下列條件時(shí)，由研究者決定是否拆閱：①受試者發(fā)生嚴(yán)重不良事件②受試者需要緊急搶救。如果拆閱，需在信件上注明拆閱者、拆閱日期和拆閱原因。申辦單位：XXXXXX藥廠批件號(hào)：XXXXXX研究藥物：XXXX藥物藥物編號(hào)：XXX*********************************************************************************************************************************************************************************************************第41頁(yè)/共64頁(yè)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性準(zhǔn)則（3）

重視盲法設(shè)計(jì)i信紙內(nèi)容為：

參加本次雙盲臨床研究，服用藥物編號(hào)為XXX的受試者，已被分入：XX組，該患者在整個(gè)臨床研究期間服用以下藥物：XXXXXXXX第42頁(yè)/共64頁(yè)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性準(zhǔn)則（3）

重視盲法設(shè)計(jì)j盲底保存全部處理編碼所形成的盲底連同采用的隨機(jī)數(shù)的初值，區(qū)組的長(zhǎng)度，制作成一式兩份，分別密封后交由申辦者和主要研究者所在的國(guó)家藥品臨床研究機(jī)構(gòu)分兩處保存。每個(gè)盲底中有三個(gè)信封：①藥物編號(hào)盲底②第一次揭盲盲底③第二次揭盲盲底第43頁(yè)/共64頁(yè)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性準(zhǔn)則（3）

重視盲法設(shè)計(jì)k揭盲過(guò)程CRF數(shù)據(jù)雙份輸入----盲態(tài)審核(blindingreview)---數(shù)據(jù)鎖定(datalocked)---第一次揭盲（如分成A組與B組）----統(tǒng)計(jì)分析----第二次揭盲（A、B分別為何藥）----撰寫總結(jié)報(bào)告第44頁(yè)/共64頁(yè)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性準(zhǔn)則（3）

重視盲法設(shè)計(jì)l揭盲規(guī)定當(dāng)雙盲試驗(yàn)設(shè)計(jì)不是1︰1時(shí)，只有第一次揭盲。全部盲底一旦泄露或應(yīng)急信件拆閱率超過(guò)20%時(shí)，意味著該雙盲試驗(yàn)失效，需重新安排另一個(gè)新的臨床試驗(yàn)。第45頁(yè)/共64頁(yè)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性準(zhǔn)則（4）

探索性臨床試驗(yàn)a探索性臨床試驗(yàn)?zāi)康倪m應(yīng)癥：探索試驗(yàn)藥物的目標(biāo)適應(yīng)癥和可疑適應(yīng)癥、治療作用與安全性，包括對(duì)于特定適應(yīng)癥的療效、安全性，如腫瘤的瘤種探索。劑量效應(yīng)關(guān)系：探索藥物對(duì)可疑適應(yīng)癥的劑量與效應(yīng)關(guān)系。第46頁(yè)/共64頁(yè)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性準(zhǔn)則（4）

探索性臨床試驗(yàn)b探索性研究的階段性Ⅱ期臨床允許且鼓勵(lì)進(jìn)行探索性研究，可適當(dāng)安排多劑量，多療程方案的研究，例數(shù)要適當(dāng)，以保證主要指標(biāo)達(dá)到統(tǒng)計(jì)要求。Ⅲ期臨床是擴(kuò)大的決定性的臨床研究，Ⅲ期一般不再進(jìn)行探索性研究，劑量、療程方案應(yīng)一致，擴(kuò)大病種或適應(yīng)癥時(shí)，每種例數(shù)不少于60例。第47頁(yè)/共64頁(yè)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性準(zhǔn)則（4）

探索性臨床試驗(yàn)d新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段研究設(shè)計(jì)技術(shù)將Ⅱ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為Ⅱa，Ⅱb兩個(gè)階段來(lái)進(jìn)行研究在精選的小范圍人群中進(jìn)行的對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥與效應(yīng)劑量進(jìn)行早期研究根據(jù)Ⅱa階段研究結(jié)果，調(diào)整研究設(shè)計(jì)，繼續(xù)進(jìn)行Ⅱb階段的研究依據(jù)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，進(jìn)行Ⅲ期驗(yàn)證性試驗(yàn)第48頁(yè)/共64頁(yè)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性準(zhǔn)則（4）

探索性臨床試驗(yàn)c劑量-效應(yīng)探索性研究設(shè)計(jì)依據(jù)新藥臨床前藥效和毒理實(shí)驗(yàn)結(jié)果和文獻(xiàn)資料在Ⅰ期臨床人體耐受性試驗(yàn)和人體藥代試驗(yàn)結(jié)果的劑量范圍內(nèi)設(shè)計(jì)不同的遞增劑量組第49頁(yè)/共64頁(yè)新藥臨床試驗(yàn)方案規(guī)范化設(shè)計(jì)的要點(diǎn)（3）統(tǒng)計(jì)處理的基本要求臨床試驗(yàn)方案中，不僅涉及臨床醫(yī)學(xué)的專業(yè)知識(shí)，還涉及生物統(tǒng)計(jì)的專業(yè)知識(shí)，所以，一個(gè)規(guī)范、適用的新藥臨床試驗(yàn)方案，應(yīng)該由臨床專家和生物統(tǒng)計(jì)專家共同完成。第50頁(yè)/共64頁(yè)新藥臨床試驗(yàn)方案規(guī)范化設(shè)計(jì)的要點(diǎn)（3）統(tǒng)計(jì)處理的基本內(nèi)容試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型優(yōu)效、等效、非劣效性檢驗(yàn)等隨機(jī)化分組方法分層分段隨機(jī)：中心、疾病亞型分層。事先確定中心數(shù)及中心病例數(shù)數(shù)據(jù)管理與數(shù)據(jù)集的統(tǒng)計(jì)分析第51頁(yè)/共64頁(yè)新藥臨床試驗(yàn)方案規(guī)范化設(shè)計(jì)的要點(diǎn)（3）統(tǒng)計(jì)處理的相關(guān)問(wèn)題新藥臨床例數(shù)估算的擴(kuò)量新藥臨床例數(shù)估算的多中心新藥臨床例數(shù)估算的多病種新藥臨床例數(shù)估算的組間均衡第52頁(yè)/共64頁(yè)新藥臨床試驗(yàn)方案規(guī)范化設(shè)計(jì)的要點(diǎn)（4）倫理原則風(fēng)險(xiǎn)與受益的分析：風(fēng)險(xiǎn)最小化知情告知：完全告知，充分理解，自主選擇倫理審查的約定：通過(guò)各中心間達(dá)成協(xié)議接受一個(gè)審查委員會(huì)的結(jié)論，可便于科學(xué)和倫理學(xué)審查第53頁(yè)/共64頁(yè)新藥臨床試驗(yàn)方案規(guī)范化設(shè)計(jì)的要點(diǎn)（5）臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和管理(1)試驗(yàn)源文件與試驗(yàn)數(shù)據(jù)的采集(2)試驗(yàn)藥物的管理(3)試驗(yàn)的質(zhì)量控制與監(jiān)查第54頁(yè)/共64頁(yè)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和管理（1）

試驗(yàn)源文件與數(shù)據(jù)的采集a臨床試驗(yàn)源文件與病例報(bào)告表的定義源文件（病歷）是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)采集記錄的第一手?jǐn)?shù)據(jù)資料。試驗(yàn)數(shù)據(jù)“采集記錄”的管理規(guī)范是及時(shí)、準(zhǔn)確、完整、規(guī)范、真實(shí)病例報(bào)告表：是用于報(bào)告臨床試驗(yàn)過(guò)程中所采集記錄的數(shù)據(jù)，屬第二手?jǐn)?shù)據(jù)資料。試驗(yàn)數(shù)據(jù)“報(bào)告”的管理規(guī)范是正確，即病例報(bào)告表中的數(shù)據(jù)必須來(lái)自源文件并與源文件一致第55頁(yè)/共64頁(yè)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和管理（1）

試驗(yàn)源文件與數(shù)據(jù)的采集b源數(shù)據(jù)采集記錄的規(guī)定遵循GCP規(guī)定試驗(yàn)中的任何觀察、檢查結(jié)果均應(yīng)及時(shí)、準(zhǔn)確、完整、規(guī)范、真實(shí)地記錄于病歷中病歷報(bào)告表記錄的規(guī)定將源數(shù)據(jù)采集記錄正確、完整、規(guī)范、真實(shí)