新藥臨床試驗概述

新藥臨床試驗概述第1頁/共134頁2本課學習目的基本了解臨床試驗的原理、步驟和方法，為做好臨床試驗打下基礎(chǔ),為做好研究設(shè)計和分析打好基礎(chǔ)

第2頁/共134頁3臨床試驗(ClinicalTrial)的定義

任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗用藥的作用，不良反應(yīng)及（或）試驗用藥的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗用藥的療效與安全性。第3頁/共134頁4藥品的定義

藥品(PharmaceuticalProduct)：指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人體生理機能并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法和用量的物質(zhì)。(與試驗藥品定義是否相同？)第4頁/共134頁5新藥的定義？指我國境內(nèi)未上市銷售的藥品。已上市銷售的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)癥或制成新的復(fù)方制劑，亦按新藥管理。第5頁/共134頁6臨床試驗的研究范圍新藥臨床評價老藥再評價新的臨床用藥方案研究第6頁/共134頁7申辦者機構(gòu)專業(yè)PI制定方案多中心審查IEC臨床試驗數(shù)據(jù)管理中心生物統(tǒng)計分析總結(jié)總結(jié)報告多中心、基地蓋章基地檔案資料監(jiān)查稽查報告數(shù)據(jù)錄入審核、核查、鎖定藥物接收CT流程圖第7頁/共134頁8藥物研究監(jiān)督相關(guān)文件《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國藥品管理法實施條例》《藥品注冊管理辦法》《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范,(GCP)》《藥品研究和申報注冊違規(guī)處理辦法》（試行）《藥品臨床研究的若干規(guī)定》《藥品研究實驗記錄暫行規(guī)定》《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》

藥品臨床試驗、統(tǒng)計指導(dǎo)原則藥品研究監(jiān)督管理辦法藥物研究機構(gòu)備案第8頁/共134頁9GCP的基本原則

臨床試驗必須過程規(guī)范，結(jié)果科學可靠，保護受試者的權(quán)益并保障其安全，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國管理法實施條例》，參照國際公認原則，制定本規(guī)范。試驗前，必須周密考慮該試驗治療效果和可能產(chǎn)生的危害；預(yù)期的受益應(yīng)超過可能出現(xiàn)的損害。選擇臨床試驗方法必須符合科學和倫理要求。（立項時就要考慮受益/風險比）第9頁/共134頁10

受試者的個人權(quán)益、安全應(yīng)得到最大程度的保護，受試者的權(quán)益、安全和健康必須高于對科學和社會利益的考慮。（倫理為天）進行臨床試驗前，申辦者必須提供試驗藥物的臨床前研究資料，和臨床資料，作為科學依據(jù)。臨床試驗必須具有科學性，試驗方案應(yīng)具有詳細的規(guī)定和描寫第10頁/共134頁11

臨床試驗必須遵循方案實施，該試驗方案需經(jīng)倫理委員會批準。受試者應(yīng)在參加臨床試驗前簽署知情同意書應(yīng)給受試者提供醫(yī)療關(guān)愛。研究者應(yīng)具備承擔該項臨床試驗的專業(yè)特長、資格和能力所有臨床試驗文件應(yīng)完整記錄、處理及保存。原始資料是不能再生的，沒有記錄就等于沒做，這也是監(jiān)查的要點第11頁/共134頁12

申辦者提交SFDA批準進行臨床試驗的批件申辦者提供研究者手冊有關(guān)試驗藥物在進行人體研究時已有的臨床與非臨床研究資料申辦者提供試驗用藥品及藥檢報告臨床試驗藥物的制備應(yīng)符合GMP要求

臨床試驗前的準備與必要條件第12頁/共134頁13

確定研究者資格研究者應(yīng)具備承擔臨床試驗的資格,如教育背景、培訓及相關(guān)的經(jīng)驗等。研究者的簡歷清楚了解研究藥物的正確使用了解并遵從GCP允許申辦者的監(jiān)查、稽查及藥政管理部門的視察有充分的時間投入在臨床試驗工作中有GCP證書就是合格的研究者嗎？第13頁/共134頁14WHO-倫理委員會倫理委員會應(yīng)對研究項目的倫理學進行獨立的、稱職的和及時的審查。倫理委員會的組成、運作和決定應(yīng)不受政治、機構(gòu)、職業(yè)和市場的影響。他們應(yīng)在自己的工作中證明其工作能力和效率。第14頁/共134頁15倫理委員會獨立于研究者和申辦者組成：應(yīng)有從事非醫(yī)非藥相關(guān)專業(yè)人員應(yīng)有法律專家應(yīng)有其它單位人員應(yīng)有不同性別委員不少于5人必要時可邀請非委員的專家參會，但不投票第15頁/共134頁16

提交倫理委員會的材料SFDA批件藥檢報告研究者手冊研究方案（附主要研究者及參加人員名單及簡歷）知情同意書樣本病例觀察表（CRF）合同其他相關(guān)證明性文件第16頁/共134頁17倫理委員會審議結(jié)論同意作必要修改后同意不同意終止或暫停先前批準的臨床試驗第17頁/共134頁18知情同意書的審議試驗?zāi)康募靶滤幈尘霸囼瀮?nèi)容及過程：觀察項目、檢查操作、標本留取量及頻度、用藥量、方式及時間、觀察時間試驗的益處和風險：必須涉及某種疾病目前的其它治療方法的利弊第18頁/共134頁19知情同意書的審議（2）試驗分組：告知隨機原則，對照組或安慰劑對疾病的影響自愿原則：受試者無須任何理由可拒絕參加或中途退出，并不會影響和研究者的關(guān)系，更不會受到歧視和報復(fù)補償原則：發(fā)生與試驗相關(guān)的非正常損害，受試者可獲及時適當?shù)闹委?，?或相應(yīng)的補償（或保險賠付）第19頁/共134頁20知情同意書的審議（3）保密原則：受試者參加試驗及試驗資料屬個人隱私，確定查閱者的范圍。其全名不出現(xiàn)在所有的記錄中信息補充：發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)、嚴重不良反應(yīng)、療效明顯低于預(yù)計等、必須及時告知，受試者有權(quán)考慮退出試驗第20頁/共134頁21知情同意書的簽署原則上由受試者本人簽字無行為能力的受試者，由法定監(jiān)護人

簽字研究者也必須簽字，并注明日期，將聯(lián)系方式留給受試者第21頁/共134頁22

兒童作為受試者，必須征得其法定監(jiān)護人的知情同意并簽署知情同意書;當兒童能做出同意參加研究的決定時，還必須征得其本人同意。第22頁/共134頁23

在緊急情況下，無法取得本人及其合法代表人的知情同意書，如缺乏已被證實有效的治療方法，而試驗藥物有望挽救生命，恢復(fù)健康或減輕病痛，可考慮作為受試者，但需要在試驗方案和有關(guān)文件中清楚說明接受這些受試者的方法，并事先取得倫理委員會同意.第23頁/共134頁24記錄與報告

病歷作為臨床試驗的原始文件應(yīng)保存。病例報告表中的數(shù)據(jù)來自原始文件并與原始文件一致，試驗中的任何觀察、檢查結(jié)果均應(yīng)及時、準確、完整、規(guī)范、真實地記錄于病歷和正確填寫至病例報告表中，不得隨意更改，確因填寫錯誤，作任何更改時，應(yīng)保持原始記錄清晰可辨，由更改者簽署姓名和時間。第24頁/共134頁25不良事件/嚴重不良事件不良事件:病人或受試者接受一種藥物后出現(xiàn)的不良醫(yī)學事件,但并不一定與治療有因果關(guān)系.嚴重不良事件(SAE):臨床試驗過程中發(fā)生需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或者死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件。第25頁/共134頁26

發(fā)生嚴重不良事件時，研究者應(yīng)立即采取適當?shù)闹委煷胧?，詳細記錄不良事件發(fā)生的現(xiàn)象，發(fā)生的時間和頻次，處理的方法，治療的藥物和效果及轉(zhuǎn)歸，與試驗藥物的因果關(guān)系等。同時應(yīng)在24小時內(nèi)報告藥品監(jiān)督管理的部門，衛(wèi)生行政部門，倫理委員會和申辦者，若是多中心研究，應(yīng)通報其它中心。并在報告上簽名及注明時間。第26頁/共134頁27試驗用藥品的管理試驗用藥品的各種記錄完整試驗用藥品劑量和用法與試驗方案一致剩余的試驗用藥品退回申辦者專人管理試驗用藥品試驗用藥品僅用于該臨床試驗的受試者試驗用藥品不得轉(zhuǎn)交和轉(zhuǎn)賣第27頁/共134頁28

藥品發(fā)放記錄應(yīng)包括基本的識別代碼（方案編號，醫(yī)院名稱等）受試者編號和姓名拼音縮寫治療/包裝編號發(fā)藥日期和數(shù)量返回日期和數(shù)量發(fā)藥和收回藥品人員的簽名對不一致的地方進行說明第28頁/共134頁29質(zhì)量保證合格的研究人員科學的試驗設(shè)計完善的制度和標準操作規(guī)程（SOP）QA、監(jiān)察、稽查、視察QA:研究者在試驗各環(huán)節(jié)的三大依從性、第29頁/共134頁30

新藥臨床試驗的分期新藥的臨床研究包括臨床試驗和生物等效性試驗新藥的臨床試驗分為I、II、III、IV期第30頁/共134頁31I期新藥臨床試驗

初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據(jù)。受試者：選擇正常成年人（進行過體格檢查，無嚴重的心、肝、腎、血功能障礙者）或少數(shù)適宜的病人（如抗癌藥、艾滋病藥等），均以自愿為原則，男女數(shù)量最好相等，例數(shù)可在10至30例。第31頁/共134頁32II

期新藥臨床試驗

治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。II期試驗按規(guī)定需進行盲法隨機對照試驗100對，即試驗藥與對照藥各100例，共計200例第32頁/共134頁33治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據(jù)。試驗一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。III期臨床試驗病例數(shù)《藥品注冊管理辦法》規(guī)定，試驗組≥300例，未具體規(guī)定對照組的例數(shù)。避孕藥要求不少于1000例，每例觀察時間不得少于12個月經(jīng)周期。特殊病種及其他特殊情況所需病例數(shù)可視情況而定。III期新藥臨床試驗第33頁/共134頁34IV期新藥臨床試驗新藥上市后由申請人自主進行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關(guān)系；改進給藥劑量等。病例數(shù)按SFDA規(guī)定，要求大于2000例。第34頁/共134頁35臨床試驗方案(Protocol)設(shè)計（1）由申辦者（Sponsor）和主要研究者（PrincipleInvestigator,PI）共同討論制定編寫研究方案需要較高的專業(yè)水平，由多方面的專家參加，其中包括統(tǒng)計學方面的專家第35頁/共134頁36臨床試驗方案設(shè)計（2）必須由參加臨床試驗的主要研究者、其所在單位以及申辦者簽章并注明日期嚴格按照GCP規(guī)定的臨床試驗方案內(nèi)容進行第36頁/共134頁37臨床試驗方案設(shè)計（3）遵循“四性”原則

代表性(Representativeness)

受試對象按統(tǒng)計學中的樣本抽樣，應(yīng)符合總體規(guī)律重復(fù)性( Replication)

能重復(fù)驗證，試驗結(jié)果可靠隨機性(Randomization)

試驗中各組病人的分配是均勻的，不隨主觀意志為轉(zhuǎn)移合理性(Rationality)

試驗設(shè)計既符合專業(yè)和統(tǒng)計學要求，又切實可行第37頁/共134頁38臨床試驗方案應(yīng)考慮試驗藥物存在人種差異的可能統(tǒng)計分析計劃，統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定臨床試驗的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第38頁/共134頁39方案設(shè)計技術(shù)要求中的考慮試驗?zāi)康摹⑦m應(yīng)癥的確定入選、排除標準的確定對照的選擇：陽性藥物對照，安慰劑對照療程、用法用量的確定觀察指標項目、次數(shù)的確定依從性不良事件的觀察和記錄要求嚴重不良事件的觀察、報告方法、處理措施、隨訪的方式、時間和轉(zhuǎn)歸第39頁/共134頁40藥物臨床試驗方案提綱1.

題目2.

立題依據(jù)3.

臨床試驗?zāi)康暮湍繕?.

臨床試驗背景，包括試驗用藥品名稱、非臨床研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與試驗有關(guān)的臨床試驗結(jié)果、已知對人體的可能危險與受益，及試驗藥物存在人種差異的可能。5.申辦者名稱和地址，試驗研究者姓名、資格和地址，進行試驗的場所。第40頁/共134頁416.臨床試驗設(shè)計類型，包括對照或開放、平行或交叉、雙盲或單盲、隨機化方法和步驟、單中心或多中心臨床試驗等。7.受試者的入選標準和排除標準，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法及受試者退出試驗的標準。8.根據(jù)統(tǒng)計學原理計算要達到試驗預(yù)期目的所需的病例數(shù)。9.

根據(jù)藥效學與藥代動力學研究結(jié)果及量效關(guān)系制定試驗藥和對照藥的給藥途徑、劑量、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定。第41頁/共134頁4210.擬進行臨床和實驗室檢查的項目、測定的次數(shù)和藥代動力學分析等。11.臨床試驗用藥，包括對照藥、安慰劑的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲藏條件的制度。12.臨床觀察、隨訪步驟和保證受試者依從性的措施，制定流程圖。13.

中止和停止臨床試驗的標準，結(jié)束臨床試驗的規(guī)定。14.療效評定標準，包括評定參數(shù)的方法、觀察時間、記錄與分析。第42頁/共134頁4315.受試者的編碼、隨機數(shù)字表及病例報告表的保存手續(xù)。16.不良事件的記錄要求和嚴重不良事件的報告方法，處理措施以及隨訪的方式、時間和轉(zhuǎn)歸。17.試驗用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法、緊急情況下何人破盲和和破盲方法的規(guī)定。18.

統(tǒng)計分析計劃、統(tǒng)計數(shù)據(jù)集的定義和選擇。19.數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定。20.

臨床試驗的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證。第43頁/共134頁4421.

臨床試驗預(yù)期的進度和完成日期。22.

試驗結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施。23.

各方承擔的職責及其他有關(guān)規(guī)定。24.

參考文獻。（在臨床試驗中，若確有需要，可以按規(guī)定程序?qū)υ囼灧桨柑岢鲂拚髠惱砦瘑T會審批，批準后方可按修改方案進行臨床試驗）第44頁/共134頁451.首頁題目:簡明扼要準確地概括試驗藥物、疾病方法：隨機、對照、盲法，多中心目標：療效評價、安全性評價如：評價沙美特羅/丙酸氟替卡松復(fù)合干粉劑對照布地奈德都保干粉吸入劑治療成人哮喘的臨床有效性和安全性研究----一項多中心、隨機、開放、平行對照臨床試驗方案號、版本號、日期PI（研究單位）、申辦者、CRO第45頁/共134頁462.方案內(nèi)容摘要題目試驗分期研究目的研究對象、樣本數(shù)、中心數(shù)研究設(shè)計試驗藥物名稱、劑型、劑量：治療組和對照組療程第46頁/共134頁473.研究背景試驗的意義疾病負擔、發(fā)生率、發(fā)病因素、對病人的影響目前主要治療方法，優(yōu)缺點該藥物的作用機理、已有的臨床研究結(jié)果可能的副作用和療效第47頁/共134頁484.臨床試驗?zāi)康模?）目的：評價、估計、比較…試驗用藥的名稱、劑量、方法、給藥途徑疾病名稱病人類型：病情、分型總體目標：安全性、有效性第48頁/共134頁494.臨床試驗?zāi)康模?）如：比較B藥（20mg,每日1次）和C藥（40mg,每日3次）3個月對治療600名輕至中度高血壓患者的療效、耐受性和安全性。第49頁/共134頁504.臨床試驗?zāi)康模?）

主要目的

確定B藥（20mg，每日1次）較C藥（40mg，每日3次）口服3個月對治療輕至中度高血壓患者有較佳降血壓療效第50頁/共134頁514.臨床試驗?zāi)康模?）輔助目的

比較兩種藥物的其他降壓指標，如坐位舒張壓變化，24h動態(tài)血壓提供的信息數(shù)據(jù)確定藥代動力學信息比較兩種療法的不良藥物反應(yīng)發(fā)生率和嚴重程度

第51頁/共134頁525.臨床試驗規(guī)范化設(shè)計（1）

科學性和可靠性準則

GCP對藥物臨床試驗在組織形式、研究模式、試驗?zāi)康摹⒎椒ê驮u價尺度等作出了明確的規(guī)定，在科學性、規(guī)范性以及試驗結(jié)論的可靠性等方面也提出了更高的要求臨床試驗研究的對照、隨機、盲法是避免試驗偏倚的重要設(shè)計技巧，是新藥臨床試驗科學性的重要保證第52頁/共134頁535.臨床試驗規(guī)范化設(shè)計（2）

實行隨機分組合理設(shè)置對照重視盲法設(shè)計第53頁/共134頁545.臨床試驗規(guī)范化設(shè)計（3）

隨機分組（

Randomization）意義隨機化過程是臨床試驗的重要一環(huán)，其目的是為了保證試驗組和對照組的均衡性。第54頁/共134頁555.臨床試驗規(guī)范化設(shè)計（4）隨機分組方法單純隨機（擲幣法、隨機數(shù)字表法）區(qū)組隨機（區(qū)組隨機表）分層分段均衡隨機第55頁/共134頁565.臨床試驗規(guī)范化設(shè)計（5）

隨機分組應(yīng)考慮的因素

為了使隨機化過程具有科學性和可監(jiān)督性，隨機化過程一般由專用軟件程序來完成若試驗包括不同的時段如篩選期、安慰劑導(dǎo)入期、及治療期等，隨機分派時間點是否適當將為重要的考量多中心臨床試驗，隨機碼的產(chǎn)生宜由中央執(zhí)行單位統(tǒng)一產(chǎn)生第56頁/共134頁575.臨床試驗規(guī)范化設(shè)計（6）

對照的目的與意義

目的：比較新藥與對照治療結(jié)果的差別有無統(tǒng)計學意義。意義：判斷受試者治療前后的變化是試驗藥物，而不是其它因素如病情的自然發(fā)展或受試者機體內(nèi)環(huán)境的變化所引起。但兩組病人其它條件必須均衡。

第57頁/共134頁585.臨床試驗規(guī)范化設(shè)計（7）對照組的類型安慰劑對照空白對照劑量對照陽性藥物對照可以是一個對照組也可以是多個對照組第58頁/共134頁595.臨床試驗規(guī)范化設(shè)計（8）陽性對照藥的選擇已在國內(nèi)上市銷售的藥品藥理作用及其機制與受試藥相同或相似者藥品應(yīng)為該藥的主導(dǎo)產(chǎn)品一類新藥最好以當前公認的療效確切，安全性好的代表藥為對照第59頁/共134頁605.臨床試驗規(guī)范化設(shè)計（9）對照方式平行對照（paralleldesign)

每位受試者只接受一種處理，試驗周期短，但所需病例較多，可同時進行多種藥物。交叉對照（crossoverdesign)

每位受試者必須在兩個或多個試驗階段接受兩種或多種處理，試驗周期長，但可減少病例數(shù)，必須注意洗脫期遺留的延滯效應(yīng)。第60頁/共134頁61符合入選排除條件隨機分配試驗組對照組平行對照

(paralleldesign)

第61頁/共134頁62符合入選排除標準隨機分配治療A治療B藥物清洗期治療B治療A第一組第二組第一組第二組第一段時間第二段時間2×2交叉對照

(crossoverdesign)

第62頁/共134頁635.臨床試驗規(guī)范化設(shè)計（10）盲法意義

從試驗設(shè)計的角度來看,干擾作出正確評價的最大敵人是偏倚，它可能來自于研究者、受試者對研究藥物的信賴程度或其它因素，當臨床試驗中受試者,研究者,參與療效和安全性評價的醫(yī)務(wù)人員,監(jiān)查員,數(shù)據(jù)管理人員都不了解每個受試者接受的治療，則可最大限度地減少由于受試者或研究人員了解治療分配后引起的在管理、治療或?qū)Σ∪说脑u價以及解釋結(jié)果時出現(xiàn)的偏倚。第63頁/共134頁645.臨床試驗規(guī)范化設(shè)計（11）盲法類型單盲法試驗（SingleBlindTrialTechnique）雙盲法試驗（DoubleBlindTrialTechnique）雙盲、雙模擬技巧（Double-blind，Double-dummyTrialTechnique） 第64頁/共134頁65

單盲：受試者盲雙盲：受試者、研究者（監(jiān)查員、數(shù)據(jù)分析者盲）盲底保存：申辦者、研究者設(shè)盲試驗方案應(yīng)含：揭盲條件、揭盲程序、處理第65頁/共134頁665.臨床試驗規(guī)范化設(shè)計（12）雙盲試驗最符合科學評估原則雙盲的目的是為了確保主觀評價及決定不會因了解治療分配而受到影響雙盲臨床試驗的盲法應(yīng)自始至終地貫穿于整個試驗之中,從病人入組,研究者對病人的觀察治療,登錄病例報告表,研究人員對病人療效和安全性的評價,監(jiān)查員的檢查,數(shù)據(jù)的錄入計算機和管理,直至統(tǒng)計分析都需保持盲態(tài)。第66頁/共134頁67雙盲法和雙盲雙模擬技巧示意圖雙盲法雙盲雙模擬技巧A藥B藥A藥試驗藥1B藥對照藥2A藥安慰劑

3B藥安慰劑

4服A藥組：(A試驗藥，B安慰劑1＋4)服B藥組：(B試驗藥，A安慰劑2＋3)第67頁/共134頁685.臨床試驗規(guī)范化設(shè)計（13）盲法實施盲底產(chǎn)生應(yīng)急信件準備盲底保存揭盲規(guī)定第68頁/共134頁695.臨床試驗規(guī)范化設(shè)計（14）應(yīng)急信件準備每個受試者準備一個應(yīng)急信件，供緊急揭盲用應(yīng)急信件隨試驗藥物一起發(fā)往各試驗中心，非必要時切勿拆閱，試驗結(jié)束時隨CRF表一起收回應(yīng)急信件一經(jīng)打開，就不可以恢復(fù)而造成緊急揭盲，該受試者視為脫落病例（dropout)第69頁/共134頁70

雙盲臨床研究緊急信件注意：本應(yīng)急信件非緊急情況時，請勿拆閱，并妥善保存至臨床試驗結(jié)束。只要符合下列條件時，由研究者決定是否拆閱：①受試者發(fā)生嚴重不良事件②受試者需要緊急搶救。如果拆閱，需在信件上注明拆閱者、拆閱日期和拆閱原因。申辦單位：XXXXXX藥廠批件號：XXXXXX研究藥物：XXXX藥物藥物編號：XXX********************************************************************************************************************************************************************************************************第70頁/共134頁71

信紙內(nèi)容

參加本次雙盲臨床研究，服用藥物編號為XXX的受試者，已被分入：XX組，該患者在整個臨床研究期間服用以下藥物：XXXXXXXX第71頁/共134頁725.臨床試驗規(guī)范化設(shè)計（15）盲底保存全部處理編碼所形成的盲底連同采用的隨機數(shù)的初值，區(qū)組的長度，制作成一式兩份，分別密封后交由申辦者和主要研究者所在的國家藥品臨床研究機構(gòu)分兩處保存。每個盲底中有三個信封：①藥物編號盲底②第一次揭盲盲底③第二次揭盲盲底第72頁/共134頁735.臨床試驗規(guī)范化設(shè)計（16）揭盲過程

CRF數(shù)據(jù)雙份輸入----盲態(tài)審核(blindingreview)---數(shù)據(jù)鎖定(datalocked)---第一次揭盲（分出A組與B組）----統(tǒng)計分析----第二次揭盲（A、B分別為何藥）----撰寫總結(jié)報告第73頁/共134頁745.臨床試驗規(guī)范化設(shè)計（17）揭盲規(guī)定當雙盲試驗設(shè)計不是1︰1時，只有第一次揭盲全部盲底一旦泄露或應(yīng)急信件拆閱率超過20%時，意味著該雙盲試驗失效，需重新安排另一個新的臨床試驗第74頁/共134頁756.受試對象的選擇（1）診斷標準、療效評定標準的建立

診斷標準和療效評定標準確立原則

臨床癥狀、體征的量化

制定療效的主要評定指標第75頁/共134頁76

診斷標準和療效評定標準確立原則盡量采用國際、國內(nèi)普遍推行的診斷和療效評定標準選擇權(quán)威性機構(gòu)頒布、全國性專業(yè)學會和權(quán)威性著作標準注意標準的公認、先進、可行，并注明來源6.受試對象的選擇（2）第76頁/共134頁77臨床癥狀、體征的量化1新藥臨床試驗往往需要對臨床癥狀體征的輕重程度進行量化與分級，使得每位研究者對不同患者的病癥的輕重程度和療效評價的判定標準化和規(guī)范化。盡量采用國際、國內(nèi)普遍推行的量化與分級指標。如WHO發(fā)布的抗癌藥物常見毒副反應(yīng)分級標準等。6.受試對象的選擇（3）第77頁/共134頁78臨床癥狀、體征的量化2應(yīng)選擇是對疾病診斷或療效評定有意義的指標來進行量化與分級主觀指標量化記分量化指標采集的規(guī)范化6.受試對象的選擇（4）第78頁/共134頁79制定療效的主要評定指標1主要效應(yīng)指標反應(yīng)試驗藥物的作用靶點和治療特點，療效評定應(yīng)著重主要效應(yīng)指標的變化需針對試驗主要目標制定，且需定義清楚

6.受試對象的選擇（5）第79頁/共134頁806.受試對象的選擇（6）制定療效的主要評定指標2評估測量方法需適當，不可造成評估偏差使用替代性指標(surrogateendpoint)的適當性使用問卷量表(questionnaire)，需經(jīng)過療效認定第80頁/共134頁81

6.受試對象的選擇（7）入選標準臨床公認的疾病適應(yīng)癥的診斷標準在病型、病情以及年齡、性別等方面具備適應(yīng)癥的特征特殊診斷標準——特殊疾病應(yīng)予以說明要求病程和病情輕重程度的選擇第81頁/共134頁82病例入選標準（例）①年齡18～65歲；②確診為類風濕性關(guān)節(jié)炎；③入選前1周未用影響本試驗觀察的藥物，如非甾體抗炎藥、甾體抗炎藥、免疫抑制劑、抗?jié)兯幍?；④無嚴重心、肝、腎及血液系統(tǒng)等重要臟器疾??；⑤病人已簽署知情同意書；第82頁/共134頁836.受試對象的選擇（8）排除標準具有特異性及合理性疾?。夯加性囼炈幬镞m應(yīng)征以外的疾病對試驗藥物易產(chǎn)生毒性反應(yīng)的人群第83頁/共134頁84病例排除標準（例）①患有器質(zhì)性消化道疾病，如消化性潰瘍、消化道腫瘤、炎癥性腸病等；②患有嚴重心、肝、腎功能不全、糖尿病等其他疾病者；③患有精神疾病，包括嚴重的癔癥；不具備自主能力者④對本品過敏或不耐受者⑤妊娠或哺乳期婦女，或準備妊娠婦女；⑥最近3個月參加過其他臨床試驗⑦任何病史，據(jù)研究者判斷可能干擾試驗結(jié)果或增加患者風險；⑧研究者判斷依從性不好，不能嚴格執(zhí)行方案第84頁/共134頁856.受試對象的選擇（9）剔除標準剔除病人的預(yù)定理由第85頁/共134頁86剔除標準（例）病情惡化病人堅持退出試驗嚴重不良事件發(fā)生其他可能影響病人治療結(jié)果的疾病服用了該研究禁止的藥物主要研究者認為有理由退出第86頁/共134頁877.治療方案（1）藥物治療試驗用藥隨機編盲、分配方法治療方法藥品的管理合并用藥的規(guī)定第87頁/共134頁887.治療方案（2）試驗藥品

名稱:試驗藥、對照藥對照藥選擇的理由劑量規(guī)格包裝：雙盲的包裝標簽第88頁/共134頁897.治療方案（3）試驗藥品的分配隨機表的制作編盲和揭盲的規(guī)定盲底底保存藥品分配的方法未進行盲法試驗的理由第89頁/共134頁907.治療方案（4）治療方法安慰劑導(dǎo)入期（篩選期、清洗期）治療期基礎(chǔ)治療、輔助治療的規(guī)定禁忌藥應(yīng)明確規(guī)定劑量調(diào)整的規(guī)定第90頁/共134頁917.治療方案（5）劑量、給藥方法與療程根據(jù)Ⅰ期及Ⅱ期臨床研究結(jié)果，確定藥物給藥途徑、劑量及療程給藥途徑對照藥及試驗藥一致（2類新藥除外）需要基礎(chǔ)治療者，對照組與試驗組基礎(chǔ)治療方案必需一致（如抗癌藥、輔助治療藥等）第91頁/共134頁927.治療方案（6）劑量調(diào)整對長期用藥的試驗，要考慮不良反應(yīng)、修改劑量甚至終止用藥：療效不明顯的病人應(yīng)考慮調(diào)整劑量高血壓病人：根據(jù)血壓調(diào)整劑量化療試驗：根據(jù)白細胞和血小板等計數(shù)修改劑量，包括終止用藥應(yīng)預(yù)先規(guī)定標準和劑量第92頁/共134頁937.治療方案（7）輔助治療1基礎(chǔ)治療如果是必須的應(yīng)規(guī)定：（倫理）如心衰、糖尿病治療某抗癲癇藥：在原有治療基礎(chǔ)上的添加治療第93頁/共134頁947.治療方案（8）輔助治療2合并用藥：在治療過程中，由于病人的其他一些疾病和不良反應(yīng)，有必要應(yīng)用一些不屬于研究的藥物，為合并用藥可能對研究療效有干擾應(yīng)事先確定哪些可以用，哪些不可用對療效有明顯影響的輔助治療應(yīng)明確規(guī)定如：瞼腺炎切開引流？第94頁/共134頁957.治療方案（9）藥品的管理發(fā)放清點保存回收第95頁/共134頁968.臨床試驗的實施步驟（1）流程圖：隨訪安排觀察指標隨訪時間和檢查項目表每項檢查的具體內(nèi)容、觀察指標每個受試者的試驗程序依從性提前退出病人的處理第96頁/共134頁978.臨床試驗的實施步驟（2）探索性試驗?zāi)康倪m應(yīng)癥：探索試驗藥物的目標適應(yīng)癥和可疑適應(yīng)癥、治療作用與安全性，包括對于特定適應(yīng)癥的療效、安全性，如腫瘤的瘤種探索。劑量效應(yīng)關(guān)系：探索藥物對可疑適應(yīng)癥的劑量與效應(yīng)關(guān)系。第97頁/共134頁988.臨床試驗的實施步驟（3）探索性試驗階段性Ⅱ期臨床允許且鼓勵進行探索性研究，可適當安排多劑量，多療程方案的研究，例數(shù)要適當，以保證主要指標達到統(tǒng)計要求。Ⅲ期臨床是擴大的決定性的臨床研究，Ⅲ期一般不再進行探索性研究，劑量、療程方案應(yīng)一致，擴大病種或適應(yīng)癥時，每種例數(shù)不少于60例。第98頁/共134頁998.臨床試驗的實施步驟（4）多中心研究目的：避免中心特異性，結(jié)果更具有普遍性試驗方案由各中心的主要參加者制定各中心同期進行試驗各中心樣本數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計學要求相同程序管理藥品建立標準化的評價方法第99頁/共134頁1008.臨床試驗的實施步驟（5）多中心研究統(tǒng)計學指導(dǎo)原則各中心試驗組和對照組病例數(shù)的比例應(yīng)與總樣本的比例相同當主要指標可能受影響時，必要時需要進行一致性檢驗第100頁/共134頁1019.臨床試驗療效評價（1）資料事實資料測定資料臨床評定病人主訴第101頁/共134頁1029.臨床試驗療效評價（2）選擇檢查項目的原則關(guān)聯(lián)性：與試驗?zāi)康囊恢缕毡樾裕耗苡^察所有受試者的變化真實性：能無偏地反映各種現(xiàn)象，而且靈敏依從性：受試者和醫(yī)務(wù)人員樂意接受第102頁/共134頁10310.安全性評價（1）藥物不良反應(yīng)的定義

在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)。在一種新藥或藥品新用途的臨床試驗中，其治療劑量尚未確定時，所有有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)，也應(yīng)視為藥品不良反應(yīng)。

評價內(nèi)容臨床、實驗室指標、生命體征等第103頁/共134頁10410.安全性評價（2）嚴重程度

輕度、中度、嚴重與試驗藥物的關(guān)系

不相關(guān)、極少相關(guān)、可能、很可能、不能確定第104頁/共134頁10510.安全性評價（3）嚴重不良事件的定義

臨床試驗過程中發(fā)生需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件。

報告制度

處理和隨訪：24h有效聯(lián)絡(luò)法第105頁/共134頁1061956-1961年，歐美等國使用“反應(yīng)?！敝委熑焉锓磻?yīng)導(dǎo)致海豹樣畸胎1萬多例，死亡5000多人。

第106頁/共134頁107“海豹肢畸形”嬰兒第107頁/共134頁108

被反應(yīng)停奪去胳膊的孩子們第108頁/共134頁10911.統(tǒng)計分析

統(tǒng)計處理的基本要求臨床試驗方案中，不僅涉及臨床醫(yī)學的專業(yè)知識，還涉及生物統(tǒng)計的專業(yè)知識，所以，一個規(guī)范、適用的新藥臨床試驗方案，應(yīng)該由臨床專家和生物統(tǒng)計專家共同完成。第109頁/共134頁11012.臨床試驗質(zhì)量控制和保證(1)臨床試驗標準操作規(guī)程(StandardOperatingProcedure,SOP):

為了有效的完成和實施臨床試驗中的每項工作或操作而制定的標準和詳細的書面規(guī)程。GCP是原則，SOP則是細節(jié)。監(jiān)查(Monitoring):

由具備適當?shù)尼t(yī)學、藥學或相關(guān)專業(yè)學歷，并經(jīng)過必要的培訓，熟悉藥品管理有關(guān)法規(guī)，熟悉相關(guān)試驗藥物的臨床前和臨床方面的信息以及臨床試驗方案及其相關(guān)文件的監(jiān)察員(Monitor)來執(zhí)行數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計分析中的質(zhì)量控制第110頁/共134頁11112.臨床試驗質(zhì)量控制和保證(2)稽查(Audit):由不直接涉及試驗的人員所進行的系統(tǒng)性檢查，以評價試驗的實施、數(shù)據(jù)的記錄和分析是否與試驗方案、標準操作規(guī)程以及藥物臨床試驗相關(guān)法規(guī)要求相符視察(Inspection):藥品監(jiān)督管理部門對一項臨床試驗的有關(guān)文件、設(shè)施、記錄和其他方面進行官方審閱，視察可以在試驗單位、申辦者所在地或合同研究組織所在地進行第111頁/共134頁11213.倫理學要求（1）倫理原則風險與受益的分析：風險最小化知情告知：完全告知，充分理解，自主選擇倫理審查的約定：通過各中心間達成協(xié)議接受一個審查委員會的結(jié)論，可便于科學和倫理學審查第112頁/共134頁11313.倫理學要求（2）赫爾辛基宣言“病人的健康必須是我們首先考慮的事?！薄爸挥性诜喜∪说睦鏁r，醫(yī)生才可提供可能對病人的生理及心理狀態(tài)產(chǎn)生不利影響的醫(yī)學措施。”“為了促進科學的發(fā)展和救助患病的患者，將實驗室的試驗結(jié)果用于人體是不可缺少的?！钡?13頁/共134頁11413.倫理學要求（3）執(zhí)行“知情同意”中存在的問題1試驗風險避重就輕；陽性對照藥的風險被遺漏或過于簡單陰性對照試驗時，不明確告知可能進入安慰劑組受試者未被告之除試驗藥或?qū)φ账幫獾钠渌行е委煼椒ǖ?14頁/共134頁11513.倫理學要求（4）執(zhí)行“知情同意”中存在的問題2試驗過程不具體，如未告之取血的頻度和總量、訪視的次數(shù)和間隔受試者“無需任何理由，可隨時退出試驗”及“不會受到歧視和報復(fù)”的條文遺漏或強調(diào)不夠“補償”原則有意回避或含糊其詞第115頁/共134頁11613.倫理學要求（5）執(zhí)行“知情同意”中存在的問題3各單位間對GCP的理解尚不一致，執(zhí)行“知情同意”的尺度存在差異簽署知情同意書的方式尚不規(guī)范受試者未閱讀或未仔細閱讀受試者不提問或很少提問第116頁/共134頁11713.倫理學要求（6）審議結(jié)論1）同意2）作必要修改后同意3）不同意4）終止或暫停先前批準的臨床試驗上述結(jié)論由到會委員經(jīng)討論后投票決定，并簽字。參與臨床研究的委員不能投票。上述審議內(nèi)容及結(jié)論通過IEC審核表，由主任委員簽發(fā)生效，才能正式開始臨床研究。第117頁/共134頁11814.數(shù)據(jù)管理和資料保存研究者將受試者的信息正確、清晰的填入預(yù)先設(shè)計好的病例報告表，并在表上簽名監(jiān)察員定期去各研究中心，監(jiān)察試驗進度及病例報告表填寫數(shù)據(jù)管理員將病例報告表數(shù)據(jù)準確、可靠的輸入計算機，并保證數(shù)據(jù)庫和所有資料的安全和保密第118頁/共134頁119臨床試驗進行中

過程管理倫理執(zhí)行情況研究執(zhí)行情況

藥物管理第119頁/共134頁120倫理執(zhí)行情況倫理批件知情同意書的獲得、簽署確保在開始任何試驗相關(guān)步驟前向受試者進行知情同意提供給受試者一份知情同意書SAE及時上報方案、知情同意書修正后是否再次獲得倫理批準第120頁/共134頁121研究執(zhí)行情況按照試驗方案進行試驗記錄并解釋任何偏離試驗方案的情況研究者須準確、完整、清晰并及時地在CRF上記錄受試者的信息CRF表中的數(shù)據(jù)必須與原始資料一致任何在CRF上的修改均須簽名、注日期，需要時作出解釋及時完成數(shù)據(jù)的校正在試驗監(jiān)查員、質(zhì)控員或藥政管理部門人員的要求下，可向其提供受試者原始資料。及時報告和處理嚴重不良事件在受試者的病歷中記錄就診情況及重要的信息安排下次就診第121頁/共134頁122藥物管理申辦者

↓←

藥物轉(zhuǎn)運/接受記錄

機構(gòu)藥物管理人員（秘書）

↓←藥物轉(zhuǎn)運/接受記錄相應(yīng)科室藥物管理人員

↓←

藥物分發(fā)/使用記錄受試者

↓←

剩余藥物回收記錄剩余藥物返還至相應(yīng)科室藥物管理人員

↓申辦者銷毀剩余藥物

↓←

藥物銷毀記錄

銷毀證明返還至機構(gòu)備案第122頁/共134頁123GCP中的質(zhì)量保證建立、執(zhí)行標準操作規(guī)程（SOP）是為有效地實施完成某一臨床試驗中每項工作所擬定的標準和詳細的書面規(guī)程GCP的重要目的是建立一個完整的體系,使臨床試驗的各個方面,各個環(huán)節(jié)都得到監(jiān)督，具體來說是:

監(jiān)查稽查視察第123頁/共134頁124質(zhì)量保證的實施——

質(zhì)量保證環(huán)節(jié)：受試者的選擇、試驗各環(huán)節(jié)的記錄、監(jiān)查、稽查、數(shù)據(jù)管理、QA的適時監(jiān)督檢查質(zhì)量保證措施：合格的研究人員