新藥非臨床安全性評(píng)價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)管理從審評(píng)角談風(fēng)險(xiǎn)控制

新藥非臨床安全性評(píng)價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)管理從審評(píng)角談風(fēng)險(xiǎn)控制第1頁(yè)/共47頁(yè)

本報(bào)告所涉及觀點(diǎn)僅代表講者個(gè)人觀點(diǎn)，不代表中國(guó)SFDA或CDE的觀點(diǎn)

申明第2頁(yè)/共47頁(yè)報(bào)告提綱報(bào)告目的新藥安全風(fēng)險(xiǎn)概況新藥安全風(fēng)險(xiǎn)控制的政策法規(guī)新藥安全風(fēng)險(xiǎn)管理的非臨床評(píng)價(jià)策略非臨床風(fēng)險(xiǎn)控制的一些關(guān)鍵技術(shù)目前技術(shù)評(píng)價(jià)的考慮和建議總結(jié)第3頁(yè)/共47頁(yè)報(bào)告主要目的

在強(qiáng)化安全風(fēng)險(xiǎn)管理、臨床開(kāi)發(fā)模式和探索日新月異的今天，我國(guó)的非臨床安全性評(píng)價(jià)如何更好地發(fā)揮作用？第4頁(yè)/共47頁(yè)新藥安全風(fēng)險(xiǎn)概況

風(fēng)險(xiǎn)控制的系統(tǒng)性創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)失敗原因風(fēng)險(xiǎn)控制的階段性風(fēng)險(xiǎn)控制與利弊權(quán)衡第5頁(yè)/共47頁(yè)安全風(fēng)險(xiǎn)控制的系統(tǒng)性

藥品評(píng)價(jià)三要素:安全性\有效性\質(zhì)量可控性安全性:保護(hù)患者,使其免受不合理風(fēng)險(xiǎn)

非臨床安全性-開(kāi)發(fā)階段的橋梁,上市評(píng)價(jià)和臨床應(yīng)用的重要信息之一臨床安全性-目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量控制-物質(zhì)基礎(chǔ)第6頁(yè)/共47頁(yè)風(fēng)險(xiǎn)控制責(zé)任的承擔(dān)者申辦人研究者（臨床前和臨床）\醫(yī)生倫理委員會(huì)藥品監(jiān)管部門(mén)患者風(fēng)險(xiǎn)是否可控是共同的衡量標(biāo)準(zhǔn)第7頁(yè)/共47頁(yè)創(chuàng)新藥研發(fā)與評(píng)價(jià)的基本理念風(fēng)險(xiǎn)管理:獲益與風(fēng)險(xiǎn)比最大化的管理思路貫穿于藥物的整個(gè)生命周期

第8頁(yè)/共47頁(yè)安全性風(fēng)險(xiǎn)(RISK)對(duì)受試者的危害（毒性/不良反應(yīng)/事件）已確定的（identified,known)

可能的(potential)

需要更多資料的(missinginformation)第9頁(yè)/共47頁(yè)藥物研發(fā)過(guò)程蘊(yùn)含的風(fēng)險(xiǎn)首次進(jìn)入人體試驗(yàn)動(dòng)物試驗(yàn)的局限性（試驗(yàn)本身，動(dòng)物與人的差別）不同人群對(duì)于藥物反應(yīng)的差異性（婦女、兒童、老年人）臨床試驗(yàn)的推進(jìn)過(guò)程中受試者人群數(shù)量增加，用藥周期延長(zhǎng)健康志愿者與患者的不同不同用藥人群（合并疾病、合并用藥）更長(zhǎng)周期動(dòng)物試驗(yàn)表現(xiàn)出新毒性（包括致癌性試驗(yàn)結(jié)果）第10頁(yè)/共47頁(yè)上市后臨床試驗(yàn)到臨床用藥環(huán)境變化:

用藥人群增加、用藥周期延長(zhǎng)更復(fù)雜的并發(fā)疾病和伴隨用藥少見(jiàn)/罕見(jiàn)/延遲不良反應(yīng)藥物誤用/過(guò)量使用說(shuō)明書(shū)的作用？標(biāo)簽外使用第11頁(yè)/共47頁(yè)新藥安全風(fēng)險(xiǎn)控制的政策法規(guī)國(guó)外風(fēng)險(xiǎn)管理的現(xiàn)狀I(lǐng)CH地區(qū)的進(jìn)展我國(guó)風(fēng)險(xiǎn)管理的發(fā)展針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)品種的管理政策新藥特殊審批程序和實(shí)施辦法第12頁(yè)/共47頁(yè)風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)是關(guān)于藥物監(jiān)測(cè)和干預(yù)體系，目的是對(duì)于與藥物相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)（危害）進(jìn)行鑒別、定性、預(yù)防和降低，包括對(duì)于干預(yù)工具有效性的評(píng)價(jià)。特點(diǎn)：整個(gè)生命周期，動(dòng)態(tài)，事先干預(yù)，方法有效性評(píng)價(jià)等。第13頁(yè)/共47頁(yè)國(guó)外藥政管理當(dāng)局風(fēng)險(xiǎn)管理歷程及現(xiàn)狀較長(zhǎng)的發(fā)展過(guò)程，較好的基礎(chǔ)。萬(wàn)絡(luò)（COX－2藥物）事件后，促進(jìn)了風(fēng)險(xiǎn)管理的進(jìn)一步發(fā)展。藥政管理當(dāng)局/公眾/制藥企業(yè)相互影響的結(jié)果第14頁(yè)/共47頁(yè)ICH國(guó)家風(fēng)險(xiǎn)管理進(jìn)展情況美國(guó)：2005年成立了藥品安全監(jiān)督委員會(huì)（DSOB），發(fā)布了有關(guān)指導(dǎo)原則歐盟：2005年發(fā)布了有關(guān)指導(dǎo)原則日本：發(fā)布了上市早期風(fēng)險(xiǎn)控制指導(dǎo)原則ICH：2004年12月發(fā)布了有關(guān)指導(dǎo)原則-ICHE2E第15頁(yè)/共47頁(yè)首次進(jìn)入臨床風(fēng)險(xiǎn)管理

有關(guān)指導(dǎo)原則英國(guó)2006年3月TGN412（單抗）I期事件EMEA:甄別和降低研究用藥物首次人體臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)策略指導(dǎo)原則(

GUIDELINEONSTRATEGIESTOIDENTIFYANDMITIGATERISKSFORFIRST-INHUMANCLINICALTRIALSWITHINVESTIGATIONALMEDICINALPRODUCTS,19JULY2007)第16頁(yè)/共47頁(yè)上市前風(fēng)險(xiǎn)管理

有關(guān)指導(dǎo)原則FDA:上市前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(對(duì)于危害的性質(zhì)、發(fā)生率、嚴(yán)重程度進(jìn)行確認(rèn)及特點(diǎn)分析）PremarketingRiskAssessmentMarch2005第17頁(yè)/共47頁(yè)上市后風(fēng)險(xiǎn)管理有關(guān)指導(dǎo)原則1、FDA：風(fēng)險(xiǎn)減少行動(dòng)計(jì)劃的建立與實(shí)施（保留獲益情況下降低產(chǎn)品已知危害的方案策略）良好的藥物監(jiān)測(cè)手段和藥物流行病學(xué)分析2、EMEA：Guidelineonriskmanagementsystemsformedicinalproductsforhumanuse3、JAPAN：

Earlypost-marketingphaseiligance(EPPV)

第18頁(yè)/共47頁(yè)國(guó)外制藥企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)管理體系

-專家委員會(huì)HUMANEXPOSURELIMITCOMMITTEE(HELC)SAFETYEVALUATION＆REVIEWMEETING（SERM）THEINDEPENDENTSAFETYCOMMITTEE（ISC）SENIOREXECUTIVETEAM(SET)第19頁(yè)/共47頁(yè)我國(guó)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理法規(guī)體系2001年12月1日起實(shí)施的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》2001年建立國(guó)家藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)制度2004年3月頒布《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》2007年7月10日修訂頒布《藥品注冊(cè)管理辦法》2007年12月頒布《藥品召回管理辦法》第20頁(yè)/共47頁(yè)CDE審評(píng)中的安全風(fēng)險(xiǎn)控制指導(dǎo)思想：從注冊(cè)源頭推行藥物的風(fēng)險(xiǎn)管理，規(guī)范我國(guó)的用藥安全（上市前）以高風(fēng)險(xiǎn)品種為載體，推動(dòng)藥品整個(gè)生命周期的風(fēng)險(xiǎn)管理第21頁(yè)/共47頁(yè)注冊(cè)管理中的重點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制對(duì)象中藥注射劑再評(píng)價(jià)符合特殊審批程序的品種－有效成份及新藥材－新化合物和生物制品－治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見(jiàn)病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢(shì)的新藥－治療尚無(wú)有效治療手段的疾病的新藥或主治病證未在國(guó)家批準(zhǔn)的中成藥【功能主治】中收載的新藥第22頁(yè)/共47頁(yè)探索建立符合中國(guó)現(xiàn)實(shí)國(guó)情的IND機(jī)制-單獨(dú)立卷要求；建立負(fù)責(zé)任的溝通和交流機(jī)制-溝通交流工作機(jī)制實(shí)施細(xì)則

；建立藥物創(chuàng)新過(guò)程中完善和清晰的責(zé)任鏈條-風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃制定。特殊審批程序－鼓勵(lì)創(chuàng)新，控制風(fēng)險(xiǎn)sponsorinvestigatorregulatory第23頁(yè)/共47頁(yè)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制的考慮高度關(guān)注患者利益的保護(hù)和風(fēng)險(xiǎn)控制非常重視國(guó)際上風(fēng)險(xiǎn)控制體系的發(fā)展目前國(guó)內(nèi)藥品風(fēng)險(xiǎn)控制的體系和措施還不夠完善加強(qiáng)與國(guó)際上審評(píng)機(jī)構(gòu)和企業(yè)的交流合作有重點(diǎn)、有步驟改善我國(guó)的風(fēng)險(xiǎn)管理體系第24頁(yè)/共47頁(yè)新藥安全風(fēng)險(xiǎn)管理的非臨床評(píng)價(jià)策略非臨床研究基本內(nèi)容進(jìn)入FIM研究的非臨床評(píng)價(jià)目標(biāo)（QBR）臨床開(kāi)發(fā)過(guò)程和NDA的非臨床評(píng)價(jià)非臨床安全性評(píng)價(jià)的階段性-ICHM3的變化第25頁(yè)/共47頁(yè)主要研究?jī)?nèi)容和意義項(xiàng)目：安全性藥理（一般藥理）單次給藥毒性（急性毒性）重復(fù)給藥毒性（長(zhǎng)期毒性）遺傳毒性生殖毒性致癌性依賴性特殊安全性（局部刺激、溶血、過(guò)敏等）免疫毒性、Q-T間期、光毒性試驗(yàn)、復(fù)方毒性試驗(yàn)、幼年動(dòng)物毒性試驗(yàn)、毒理機(jī)理研究等?意義：從不同角度全面地反映安全性，特殊時(shí)可合并。適應(yīng)臨床研究和毒理研究的需要（階段性）。第26頁(yè)/共47頁(yè)毒理評(píng)價(jià)的目標(biāo)

-毒性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估毒性靶器官/毒性反應(yīng)是什么？毒性量效關(guān)系如何（含毒代數(shù)據(jù)）？MTD和NOAEL？毒性可逆性？第27頁(yè)/共47頁(yè)評(píng)價(jià)關(guān)注點(diǎn)觀察到哪些毒性反應(yīng)（發(fā)生率、嚴(yán)重程度、可逆性、計(jì)數(shù)與計(jì)量分析）？是否與藥物相關(guān)？各試驗(yàn)/各系統(tǒng)毒性表現(xiàn)綜合評(píng)價(jià)是否該類藥物共同表現(xiàn)量效關(guān)系的支持性是否與作用機(jī)制有關(guān)動(dòng)物背景數(shù)據(jù)和對(duì)照組情況結(jié)果的生物學(xué)/毒理學(xué)意義與臨床意義毒性與人體相關(guān)性如何？局限性（陽(yáng)性一致率70%）如何提高評(píng)價(jià)相關(guān)性-機(jī)制/代謝等毒性是否可以監(jiān)控？第28頁(yè)/共47頁(yè)是否支持進(jìn)入人體試驗(yàn)

-基于方案的風(fēng)險(xiǎn)控制動(dòng)物試驗(yàn)設(shè)計(jì)（給藥途徑、周期、劑量等）是否支持FIM臨床試驗(yàn)給藥方案？毒性靶器官是否確立？是否支持臨床方案中毒性監(jiān)測(cè)方案？MTD、NOAEL是否確立？人體初始劑量/遞增幅度/最高劑量是否得到動(dòng)物毒理/毒代數(shù)據(jù)的支持？按臨床方案進(jìn)行試驗(yàn)其潛在人體安全性風(fēng)險(xiǎn)是否可以接受？-利弊權(quán)衡綜合考慮適應(yīng)癥性質(zhì)、臨床需求和潛在價(jià)值安全范圍大?。?0倍原則-不固定）-NOAEL/臨床擬用劑量已觀察到的嚴(yán)重毒性風(fēng)險(xiǎn)（心臟毒性、OT延長(zhǎng)、肝毒性、神經(jīng)毒性、重要臟器毒性風(fēng)險(xiǎn)的不確定性、不可逆性、不可監(jiān)控性等）第29頁(yè)/共47頁(yè)臨床開(kāi)發(fā)過(guò)程和NDA申請(qǐng)的非臨床安全評(píng)價(jià)是控制試驗(yàn)過(guò)程中患者風(fēng)險(xiǎn)的手段之一支持?jǐn)U大臨床試驗(yàn)療程和患者樣本量-如重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)、動(dòng)物與人體體內(nèi)代謝比較支持?jǐn)U大適應(yīng)癥人群（如兒童）-幼年動(dòng)物毒性試驗(yàn)支持新的聯(lián)合用藥方案-聯(lián)合用藥毒性試驗(yàn)出現(xiàn)非預(yù)期嚴(yán)重臨床不良反應(yīng)進(jìn)行相關(guān)毒理研究是決策是否批準(zhǔn)上市的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)手段之一,尤其是臨床出現(xiàn)重要風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)動(dòng)物與人體毒性相關(guān)性評(píng)價(jià)安全范圍評(píng)估致癌性、不確定毒性等研究結(jié)果對(duì)利弊權(quán)衡的影響上市后說(shuō)明書(shū)是臨床應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)控制因素之一第30頁(yè)/共47頁(yè)非臨床安全性評(píng)價(jià)的階段性

-ICHM3變化

變化背景主要改變我國(guó)現(xiàn)階段的要求第31頁(yè)/共47頁(yè)M3修訂背景（1）1、M3為全球藥品研發(fā)提供了“時(shí)間表模版”，然而，該模版并沒(méi)有完全的全球化，且臨床開(kāi)發(fā)的分期越來(lái)越模糊：與臨床研究長(zhǎng)短和階段相關(guān)的毒理學(xué)試驗(yàn)期限非嚙齒動(dòng)物的長(zhǎng)期毒理學(xué)試驗(yàn)的期限為了支持育齡婦女參加臨床研究而需要的毒理學(xué)試驗(yàn)第32頁(yè)/共47頁(yè)M3修訂背景（2）2、自ICHM3發(fā)布后，新的非臨床試驗(yàn)需求不斷出現(xiàn)ICHS6免疫毒理學(xué)歐盟和美國(guó)藥監(jiān)局的幼齡動(dòng)物試驗(yàn)，以支持兒科藥物使用美國(guó)藥監(jiān)局和歐盟的復(fù)方制劑的毒理學(xué)試驗(yàn)歐盟的藥物濫用傾向試驗(yàn)光毒理學(xué)試驗(yàn)第33頁(yè)/共47頁(yè)M3修訂背景（3）3、現(xiàn)行M3指導(dǎo)原則不能滿足目前臨床研發(fā)的需求早期、短期、探索性臨床研究：藥品在研發(fā)過(guò)程中的高淘汰率（>90％）、高成本（10億美元）、以及耗時(shí)長(zhǎng)闡明了其必要性藥物研發(fā)中使用的提高開(kāi)發(fā)效率新途徑多元靶位研究、早期“生物標(biāo)志物”研究有力促進(jìn)了對(duì)藥物作用的認(rèn)知（藥代動(dòng)力學(xué)、安全性和有效性）在現(xiàn)實(shí)狀況下，缺乏合理而通暢的非臨床試驗(yàn)的途徑第34頁(yè)/共47頁(yè)M3指導(dǎo)原則修訂背景（4）4、對(duì)M3指導(dǎo)原則的誤解，常導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)馁Y源使用（用于非臨床試驗(yàn)的動(dòng)物、人力和資金）應(yīng)該鼓勵(lì)更多的交叉應(yīng)用毒理實(shí)驗(yàn)結(jié)果，而不必在研發(fā)中的特定時(shí)間進(jìn)行更多的附加試驗(yàn)，例如：用劑量范圍試驗(yàn)的結(jié)果，來(lái)替代急性毒性試驗(yàn)的階段性要求綜合評(píng)定來(lái)自于不同毒理學(xué)試驗(yàn)的研究結(jié)果（常規(guī)毒理學(xué)試驗(yàn)中的生殖毒理學(xué)的研究終點(diǎn)，劑量范圍試驗(yàn)中的致畸變風(fēng)險(xiǎn)評(píng)鑒，用非嚙齒動(dòng)物的慢性毒理試驗(yàn)來(lái)探索幼齡動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育問(wèn)題）第35頁(yè)/共47頁(yè)主要變化統(tǒng)一了與臨床研究長(zhǎng)短和階段相關(guān)的毒理學(xué)試驗(yàn)期限用劑量范圍探索試驗(yàn)的結(jié)果，來(lái)替代急性毒理學(xué)的研究階段性結(jié)果（王慶利報(bào)告）明確解釋M3指導(dǎo)原則重點(diǎn)是討論時(shí)間表，而不是具體的研究方案，因此，尤其不適用于就生物制品的研發(fā)開(kāi)展5種不同的探索性臨床研究所需完成的非臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ綄?duì)非嚙齒類動(dòng)物慢性研究的常規(guī)期限達(dá)成了共識(shí)對(duì)有關(guān)育齡婦女入組臨床研究所需的非臨床試驗(yàn)時(shí)間表達(dá)成了共識(shí)在M3指導(dǎo)原則中包括新增毒理試驗(yàn)時(shí)間表--光毒理、免疫毒理、藥物依賴性和復(fù)方制劑包括關(guān)于首次人體試驗(yàn)（FIM）初始劑量的概述第36頁(yè)/共47頁(yè)關(guān)于探索性臨床研究分類：微劑量試驗(yàn)（2種）、單劑量試驗(yàn)、多劑量試驗(yàn)（2種）目的和價(jià)值目的：在臨床早期幫助確定有希望的侯選化合物，盡早淘汰無(wú)價(jià)值者-降低患者暴露和資源試驗(yàn)價(jià)值：藥物人體作用機(jī)制研究(如受體結(jié)合和酶抑制作用)、提供重要的人體藥代信息、采用顯影技術(shù)研究藥物生物學(xué)分布特征、基于與人體特定靶點(diǎn)相互作用的藥代和藥效特征從一組侯選物中選擇最有希望者特點(diǎn)：明確的探索目標(biāo)；有限的暴露人群、劑量、給藥次數(shù)；有限的非臨床要求；不以治療、診斷和考察最大耐受量為目的。

對(duì)我們的挑戰(zhàn)：臨床目標(biāo)清楚嗎？技術(shù)手段成熟嗎？非臨床研究（含藥效/藥代研究）的質(zhì)量？安全風(fēng)險(xiǎn)控制手段可接受性（初始劑量、最高劑量）？革命性理念！期望突破？第37頁(yè)/共47頁(yè)其他關(guān)注重復(fù)給藥毒理學(xué)試驗(yàn)期限（與臨床模式變化有關(guān)）：原則上，采用兩種哺乳類動(dòng)物（其中一種為非嚙齒類）進(jìn)行的毒性試驗(yàn)的期限應(yīng)不短于臨床試驗(yàn)期限，并達(dá)到推薦的最長(zhǎng)試驗(yàn)期限單劑或重復(fù)給藥高劑量的限度：如果與臨床暴露量相比有較大的安全范圍且臨床用藥劑量不超過(guò)1g/天，常規(guī)毒性試驗(yàn)的限度劑量為嚙齒類動(dòng)物2000mg/kg/天、非嚙齒類動(dòng)物1000mg/kg/天?；蛘呷绻谀骋唤o藥劑量下暴露量與臨床暴露量相比安全范圍超過(guò)50倍，該劑量通?？梢宰鳛槌Ｒ?guī)毒性試驗(yàn)中任一種屬動(dòng)物的最高給藥劑量。對(duì)比代謝試驗(yàn)要求：應(yīng)在人體臨床試驗(yàn)前對(duì)動(dòng)物和人的體外代謝數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)第38頁(yè)/共47頁(yè)我國(guó)現(xiàn)階段的要求

國(guó)內(nèi)尚未專門(mén)制定類似M3的指導(dǎo)原則已發(fā)布的多個(gè)指導(dǎo)原則均借鑒了當(dāng)時(shí)ICHM3和相關(guān)指導(dǎo)原則的階段性考慮重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)遺傳毒性試驗(yàn)生殖毒性試驗(yàn)一般藥理學(xué)試驗(yàn)依賴性試驗(yàn)第39頁(yè)/共47頁(yè)非臨床風(fēng)險(xiǎn)控制的模式和關(guān)鍵技術(shù)

-基于臨床方案的評(píng)價(jià)

模式探討安全范圍的計(jì)算-FIM與NDA對(duì)臨床方案的支持：臨床初始劑量劑量遞增方案風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控手段最高劑量對(duì)單獨(dú)臨床試驗(yàn)的建議第40頁(yè)/共47頁(yè)非臨床風(fēng)險(xiǎn)控制模式探討

模式一非臨床風(fēng)險(xiǎn)充分暴露評(píng)估與傳統(tǒng)的臨床風(fēng)險(xiǎn)控制（方案）并重問(wèn)題：暴露到什么程度才足夠？模式二基于特定臨床風(fēng)險(xiǎn)控制方案的相對(duì)非臨床風(fēng)險(xiǎn)暴露評(píng)估如：探索性臨床試驗(yàn)、M3生殖毒階段性問(wèn)題：我國(guó)怎么辦？臨床要做什么？能做什么？能做到嗎？第41頁(yè)/共47頁(yè)安全范圍的計(jì)算-FIM與NDA

FIM之前有許多計(jì)算方法目前最常用方法-預(yù)期臨床有效劑量下暴露量估算結(jié)果與毒理研究獲得的NOAEL時(shí)的暴露量的比值預(yù)期臨床有效劑量下暴露量（AUC/Cmax）：通過(guò)動(dòng)物體內(nèi)（有時(shí)體外）藥效學(xué)PK/PD模型推算，并用不同種屬靶點(diǎn)親合力參數(shù)等進(jìn)行校正NDA評(píng)價(jià)一般為臨床治療劑量下暴露量與敏感動(dòng)物NOAEL時(shí)的暴露量的比值第42頁(yè)/共47頁(yè)

對(duì)FIM臨床方案的支持臨床初