生化討論-脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白家族

1IHAVEAQUESTION第一頁，共18頁。脂質(zhì)的消化吸收與利用食物中的脂質(zhì)小腸腔長鏈（12~26C）脂肪酸、2-甘油一酯、膽固醇、溶血磷脂重新合成甘油三酯組裝成乳糜微粒肝、脂肪組織、心臟、骨骼肌小腸粘膜上皮細(xì)胞脂肪酸、甘油、溶血磷脂LPL脂酰CoA？？第二頁，共18頁。長鏈脂肪酸如何進入細(xì)胞內(nèi)？第三頁，共18頁。長鏈脂肪酸如何進入細(xì)胞內(nèi)？自由擴散

相似相溶擴散小腸對脂質(zhì)的消化吸收能力有很大的可塑性大多數(shù)組織均能氧化脂肪酸，以肝、心肌、骨骼肌能力最強脂肪酸分子是親脂性的,直接穿過磷脂雙分子層，不需要膜蛋白協(xié)助依靠分子運動從濃度高的一側(cè)通過細(xì)胞膜向濃度低的一側(cè)擴散？葡萄糖在小腸上皮的轉(zhuǎn)運方式：主動運輸?shù)谒捻?，?8頁。長鏈脂肪酸如何進入細(xì)胞內(nèi)？目前已發(fā)現(xiàn)幾種協(xié)助長鏈脂肪酸吸收的蛋白，包括脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白家族(fattyacidtransportproteins，F(xiàn)ATPs)、脂肪酸轉(zhuǎn)位酶(fattyacidtranslocase，F(xiàn)AT／cD36)膜脂肪酸結(jié)合蛋白(plasmamembranefattyacidbindingprotein，F(xiàn)ABPpm)現(xiàn)在關(guān)于長鏈脂肪酸吸收過程中同時存在簡單擴散和蛋白介導(dǎo)兩種機制的觀點已被廣泛接受,但是也有研究者認(rèn)為蛋白介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運方式在長鏈脂肪酸代謝活躍的組織中占主要地位目前研究普遍認(rèn)為蛋白介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)主要在底物濃度較低時以及長鏈和超長鏈脂肪酸(18碳以上)的跨膜運輸中發(fā)揮主要作用第五頁，共18頁。2FATPs的研究進展第六頁，共18頁。FATPs的研究進展2最近10多年來,對FATPs的結(jié)構(gòu)特性、轉(zhuǎn)運功能及與疾病的相關(guān)性等方面進行了研究,結(jié)果表明FATPs參與細(xì)胞的脂肪酸跨膜轉(zhuǎn)運和脂質(zhì)代謝脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白家族(fattyacidtransportproteins,FATPs),又稱溶質(zhì)運載蛋白家族27(solutecarrierfamily27,Slc27)最初由Schaffer等通過克隆表達技術(shù)在小鼠的3T3-L1脂肪細(xì)胞cDNA文庫中發(fā)現(xiàn).迄今為止,已在人和鼠等物種中確定了該蛋白家族的6個成員(FATP1～6).第七頁，共18頁。FATPs的組織分布1FATPs在哺乳動物體內(nèi)的表達具有組織特異性FATPS表達組織FATP1主要在脂肪組織和肌肉組織中表達,在心臟、腦和腎臟等組織器官中也有發(fā)現(xiàn);FATP2主要在肝臟腎臟中表達FATP3在肺和肝臟中的表達量較高,在胰腺中也有表達FATP4組織表達也很廣,在小腸、腦、腎臟、肝臟、皮膚、肺、心臟、肌肉組織中均有表達FATP5只在肝臟中表達FATP6在心臟中特定表達第八頁，共18頁。FATPs的結(jié)構(gòu)2FATPs是一類結(jié)構(gòu)完整的跨膜蛋白

FATP1是FATP家族中發(fā)現(xiàn)最早、研究較多的一個蛋白人的FATP1(NC000019.9)定位于19號染色體,全長35678bp,含12個外顯子,編碼646個氨基酸;相對分子質(zhì)量為63kDLewis等提出FATP1至少有一個跨膜區(qū)和多個膜相關(guān)結(jié)構(gòu)域其中包含一個AMP結(jié)合基序(陰影矩形)對FATP介導(dǎo)的脂肪酸轉(zhuǎn)運是十分重要的，：因為小鼠FATP1的AMP結(jié)合區(qū)域的Ser250和Thr252位點突變會使該蛋白不能與ATP結(jié)合，從而失去脂肪酸轉(zhuǎn)運的活性第九頁，共18頁。模型一FATPs可能與其他蛋白如長鏈脂酰輔酶A合成酶(long-chainacyl-CoAsynthetases,ACSL)有密切聯(lián)系,從而兩者相互作用促進長鏈脂肪酸的轉(zhuǎn)運FATPs的作用機制相關(guān)證據(jù)FATP1在脂肪細(xì)胞中與ACSL1形成異源二聚體這種模式與經(jīng)過廣泛研究的大腸桿菌的脂肪酸吸收系統(tǒng)是類似的第十頁，共18頁。模型二FATPs本身就是與膜結(jié)合的極長鏈酰基輔酶A合成酶，誘導(dǎo)脂肪酸通過擴散跨膜進入細(xì)胞FATPs的作用機制相關(guān)證據(jù)純化的FATPs本身具有極長鏈?；o酶A合成酶的活性FATP–ACSVLmotif第十一頁，共18頁。模型三FATPs既能轉(zhuǎn)運脂肪酸又具有?；o酶A合成酶的活性,以到達最佳的脂肪酸吸收方式FATPs的作用機制相關(guān)證據(jù)在缺乏內(nèi)源性轉(zhuǎn)運蛋白FATP1的酵母菌株中分別導(dǎo)入小鼠的FATP1、FATP2和FATP4都能恢復(fù)其脂肪酸轉(zhuǎn)運和ACSL的活性第十二頁，共18頁。模型四FATPs是一種多功能蛋白,能區(qū)分介導(dǎo)脂肪酸的吸收和酯化作用FATPs的作用機制相關(guān)證據(jù)研究表明在某些情況下長鏈脂肪酸的吸收可能并沒有耦FATPs的酶活性第十三頁，共18頁。綜合模型FATPs的作用機制第十四頁，共18頁。3FATPs與人類疾病第十五頁，共18頁。FATP4與魚鱗病早產(chǎn)綜合癥分子機制魚鱗病早產(chǎn)綜合癥(ichthyosisprematuritysyndrome,IPS)

常染色體隱性遺傳病,特點：羊水過多引起胎兒的早產(chǎn),早產(chǎn)的新生兒具有厚的干酪樣脫落表皮,并出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥和暫時性嗜伊紅血球增多編碼FATP4蛋白的基因突變成纖維細(xì)胞中極長鏈脂肪酸輔酶A合成酶的活性降低,進入細(xì)胞合成脂質(zhì)的極長鏈脂肪酸減少這些患者的皮膚脂質(zhì)并不是被均勻地分布在皮膚的不同層面而是累積在顆粒層說明FATP4的缺失可能影響脂質(zhì)在皮膚中的分布和平衡第十六頁，共18頁。FATP5與非酒精性脂肪肝病非酒精性脂肪肝病(non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD)肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征通過高脂飼料誘導(dǎo)的大鼠脂肪肝模型發(fā)現(xiàn),隨著NAFLD程度的加重,脂質(zhì)過氧化反應(yīng)加劇,FATP4表達明顯增高,這說明患有非酒精性脂肪肝大鼠的肝細(xì)胞FATP4的表達變化與脂肪肝引起的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)以及肝臟損害程度密切相關(guān).Doege等通過高脂飲食誘導(dǎo)產(chǎn)生NAFLD的小鼠，

利用腺相關(guān)病毒介導(dǎo)的RNA干擾技術(shù)抑制它們肝臟FATP5的表達,使得肝中膳食脂肪酸明顯減少,同時能量攝取也降,更重要的是能改善肝脂肪變性和高血糖,從而促進全身的的血糖平衡.最近,Falcon等通過對小鼠肝臟FATP2基因沉默的研究發(fā)現(xiàn),與FATP5類似,FATP2對于肝臟游離脂肪酸的吸收有顯著影響,抑制FATP2的表達也有助于NAFLD的改善.因此,通過基因治療或小分子抑制劑降低肝臟中FATPs的表達,可能會為NAFLD和胰島素抵抗的治療提供新的途徑分子機制隨著NAFLD程度的加重,脂質(zhì)過氧化反應(yīng)加劇,FATP4表達明顯增高,這說明患有非酒精性脂肪肝大鼠的肝細(xì)胞FATP4的表達變化與脂肪肝引起的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)以及肝臟損害程度密切相關(guān)FATP4FATP5Doege等通過高脂飲食誘導(dǎo)產(chǎn)生NAFLD的小鼠，利用腺相關(guān)病毒介導(dǎo)的RNA干擾技術(shù)抑制它們肝臟FATP5的表達,使得肝中膳食脂肪酸明顯減少,同時能量攝取也降,更重要的是能改善肝脂肪變性和高血糖,從而促進全身的的血糖平衡第十七頁，共18頁。謝謝聆聽[1]