基于免疫細(xì)胞的抗腫瘤靶向治療意義研究,腫瘤學(xué)論文

基于免疫細(xì)胞的抗腫瘤靶向治療意義研究,腫瘤學(xué)論文近年來(lái)，過(guò)繼性免疫治療腫瘤在世界各國(guó)繼續(xù)得到關(guān)注，有作者報(bào)道[1]轉(zhuǎn)輸遺傳工程淋巴細(xì)胞后黑色素瘤轉(zhuǎn)移灶消退，轉(zhuǎn)輸?shù)募?xì)胞1年后在血液循環(huán)中仍存在。然而，免疫細(xì)胞治療的一大障礙是缺乏腫瘤特異性靶向[2].基于免疫細(xì)胞的抗腫瘤靶向治療直接將免疫細(xì)胞靶向腫瘤細(xì)胞，這將成為人類(lèi)攻克癌癥具有戰(zhàn)略意義的研究方向。1免疫細(xì)胞靶向治療的種類(lèi)。1.1基于T細(xì)胞的靶向治療：限制T細(xì)胞抗腫瘤免疫治療的一大環(huán)節(jié)是T細(xì)胞怎樣接近腫瘤[3].表示出嵌合抗原受體〔chimericantigenreceptor,CAR〕的T細(xì)胞過(guò)繼性治療是一種新的有前途的腫瘤免疫治療，其治療策略是用人工免疫受體遺傳重組T細(xì)胞，通過(guò)CARs靶向腫瘤細(xì)胞，并由T細(xì)胞受體功能摧毀腫瘤。這種基因修飾T細(xì)胞的策略已經(jīng)成為了現(xiàn)實(shí)[4].迄今為止，研究者設(shè)計(jì)出的T細(xì)胞已經(jīng)能夠靶向幾種類(lèi)型腫瘤細(xì)胞外表存在的腫瘤相關(guān)抗原[5],如上皮細(xì)胞癌表面存在的抗原epCAM、卵巢癌細(xì)胞外表存在的-葉酸和淋巴瘤外表的CD19等。臨床前和臨床研究均證實(shí)，靶向IL-13R2、EGFRvⅢ和HER2的CARs遺傳重組T細(xì)胞免疫治療對(duì)膠質(zhì)瘤有效。促紅細(xì)胞生成素肝細(xì)胞癌A2〔erythropoietin-producinghepatocellu-larcarcinomaA2,EphA2〕可能是膠質(zhì)瘤的有效靶點(diǎn)。Chow等[6]構(gòu)建了EphA2特異性CARsT細(xì)胞，這種T細(xì)胞治療對(duì)EphA2陽(yáng)性膠質(zhì)瘤患者有效。無(wú)疑，基因工程T細(xì)胞靶向治療是一種有效的腫瘤治療方式方法[7].1.2基于樹(shù)突狀細(xì)胞的靶向治療：轉(zhuǎn)染抗原至樹(shù)突狀細(xì)胞〔dendriticcells,DCs〕進(jìn)而加強(qiáng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞反響是一個(gè)有前途的免疫治療策略。這種方式方法也通過(guò)產(chǎn)生T濾泡輔助細(xì)胞而加強(qiáng)機(jī)體免疫[8].怎樣使腫瘤抗原直接靶向至DC發(fā)揮最大的成效呢？當(dāng)前主要的策略是針對(duì)DC外表的若干C型凝集素受體設(shè)計(jì)靶向策略。DC外表的C型凝集素受體包括DEC205、DC-SIGN等，可制備抗這些受體的單克隆抗體，與腫瘤抗原偶聯(lián)，再與DC孵育，腫瘤抗原通過(guò)靶向C型凝集素受體被DC更好地?cái)z取，進(jìn)行Ⅰ類(lèi)和Ⅱ類(lèi)抗原呈遞。但這種策略只能靶向而不能充分激活DC,因而同時(shí)偶聯(lián)TLR配體，可同時(shí)靶向和激活DC.研究證明，以攜帶腫瘤相關(guān)抗原基因的重組腺相關(guān)病毒轉(zhuǎn)染樹(shù)突狀細(xì)胞為基礎(chǔ)的抗腫瘤靶向性免疫治療無(wú)嚴(yán)重不良反響，對(duì)治療患者能夠耐受[9].治療非小細(xì)胞肺癌針對(duì)的腫瘤相關(guān)抗原有CEA、CK19、Her-2/neu、survivin、MAGE-3A和PSMA等。1.3基于骨髓來(lái)源抑制細(xì)胞的靶向治療：骨髓來(lái)源抑制細(xì)胞〔myeloidderivedsuppressorcells,MDSCs〕來(lái)源于髓性祖細(xì)胞，但并不分化為成熟的DCs、粒細(xì)胞或巨噬細(xì)胞。MDSCs能夠抑制T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞細(xì)胞的功能。抑制MDSCs的過(guò)繼性治療能夠改善腫瘤患者預(yù)后[10].MDSCs較其他免疫細(xì)胞更易遷移到腫瘤部位而非其他組織。利用MDSCs作為轉(zhuǎn)運(yùn)載體，Eisenstein等[2]設(shè)計(jì)了連接MDSCs的重組腫瘤腺病毒。研究證明，攜帶MDSCs的腺病毒能夠延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性結(jié)腸腫瘤荷瘤小鼠的生存期，未發(fā)現(xiàn)明顯的毒性反響。另外，這種重組腺病毒通過(guò)促進(jìn)MDSCs向傳統(tǒng)的M1樣表型分化而發(fā)揮直接的腫瘤殺傷作用。MDSCs能夠作為抗腫瘤靶向治療的有效載體。1.4基于腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的靶向治療：腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞〔tumor-associatedmacrophages,TAMs〕促進(jìn)多種腫瘤的啟動(dòng)、增殖、轉(zhuǎn)運(yùn)、血管生成和免疫抑制。十分是TAMs功能改變則能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)。靶向轉(zhuǎn)導(dǎo)藥物進(jìn)入TAMs的細(xì)胞特異性免疫性治療前景廣闊[11].De等[12]設(shè)計(jì)靶向轉(zhuǎn)導(dǎo)寡核苷酸進(jìn)入TAMs顯示了較好的抑瘤效果，其機(jī)制可能是促進(jìn)腫瘤酸性微環(huán)境的構(gòu)成。研究發(fā)現(xiàn)，TAMs內(nèi)部的NF-B途徑缺陷。因而，上調(diào)TAM的NF-B活性也成為一種重要的策略，這有助于恢復(fù)TAM本該具有的炎癥功能和殺傷腫瘤功能。另外，TAMs優(yōu)先增殖和聚集于腫瘤的缺氧和無(wú)血管區(qū)域，這是缺氧誘導(dǎo)的一系列促血管生成因子如VEGF、FGF、CXCL18上調(diào)表示出實(shí)現(xiàn)的，而這些因子的轉(zhuǎn)錄由轉(zhuǎn)錄因子HIF-1和HIF-2所控制。因而，靶向HIF-1的干涉策略可干擾腫瘤內(nèi)TAM的聚集，阻斷TAM的免疫抑制功能。Reisfeld[13]發(fā)現(xiàn)直接靶向腫瘤微環(huán)境中過(guò)表示出原癌基因Fra-1、轉(zhuǎn)錄因子Stat3、成纖維細(xì)胞激活蛋白和HER2的TAMs能夠抑制腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。2免疫細(xì)胞靶向治療的機(jī)制。2.1裂解腫瘤細(xì)胞：負(fù)載腫瘤相關(guān)抗原的DCs或T細(xì)胞，不僅通過(guò)腫瘤相關(guān)抗原將免疫細(xì)胞靶向腫瘤細(xì)胞，同時(shí)刺激抗原特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞〔cytotoxicTlymphocytes,CTLs〕大量增殖。CTLs逐步向腫瘤細(xì)胞遷移、接觸、融合并最終裂解腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮殺傷功能。Di等[9]設(shè)計(jì)的重組腺病毒轉(zhuǎn)染DCs的免疫治療就是通過(guò)CTLs直接裂解腫瘤細(xì)胞到達(dá)抗瘤效果，這也是免疫細(xì)胞靶向治療最重要的抗腫瘤機(jī)制。2.2阻斷腫瘤血管：靶向腫瘤抗原的T細(xì)胞治療能夠阻斷腫瘤新生血管而消滅腫瘤[14].腫瘤是由表示出不同原癌基因的腫瘤細(xì)胞構(gòu)成，其異質(zhì)性導(dǎo)致治療失敗，而靶向表示出原癌基因腫瘤細(xì)胞的治療相對(duì)有效。研究證明，過(guò)繼性T細(xì)胞治療〔adoptiveT-celltherapy,ATT〕能夠消滅腫瘤，其機(jī)制是ATT毀壞腫瘤血管[15].TAMs能夠促進(jìn)腫瘤血管生成，通過(guò)靶向TAMs的非病毒抗血管生成基因治療已進(jìn)入研究視野[16].2.3調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境：在過(guò)去的幾十年里，腫瘤的診斷和治療獲得了長(zhǎng)足的進(jìn)步?；趯?duì)一些免疫細(xì)胞的認(rèn)識(shí)，免疫治療也已進(jìn)入臨床。這些免疫細(xì)胞聯(lián)絡(luò)腫瘤相關(guān)炎癥而促進(jìn)腫瘤發(fā)生。免疫細(xì)胞靶向治療可能中和腫瘤微環(huán)境的炎癥而可能成為一個(gè)神奇的子彈[17],而免疫抑制微環(huán)境則可能限制了當(dāng)前免疫治療的效果[18].靶向黑色素瘤細(xì)胞抗原的細(xì)胞毒性T細(xì)胞過(guò)繼性治療固然使轉(zhuǎn)移性黑色素瘤消退，但腫瘤也經(jīng)常播散。研究顯示，炎癥微環(huán)境中黑色素瘤細(xì)胞表型變異可能是T細(xì)胞免疫治療失敗的機(jī)制?；谶@個(gè)研究，將來(lái)的T1策略應(yīng)當(dāng)同時(shí)靶向黑色素瘤抗原和非黑色素瘤抗原，確保T細(xì)胞辨別分化和失分化的黑色素瘤細(xì)胞，同時(shí)阻斷腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制成分以便維持T細(xì)胞的正常功能[19].3問(wèn)題與瞻望。固然基于免疫細(xì)胞的靶向治療部分已在臨床應(yīng)用，但其確切療效有待于隨機(jī)對(duì)照研究作出科學(xué)的評(píng)價(jià)。免疫治療單獨(dú)應(yīng)用的療效有限，可能對(duì)控制和預(yù)防腫瘤的播散和轉(zhuǎn)移具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。細(xì)胞因子基因?qū)朊庖呋钚约?xì)胞并以免疫活性細(xì)胞為受體細(xì)胞，將細(xì)胞因子帶入體內(nèi)靶向部位，使細(xì)胞因子局部濃度提高，進(jìn)而更有效地獲得腫瘤局部及周?chē)目鼓[瘤免疫效應(yīng)，也是免疫治療的一種策略。將來(lái)腫瘤免疫細(xì)胞靶向治療策略是尋找免疫治療與細(xì)胞毒藥物或分子靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用?！疽韵聻閰⒖嘉墨I(xiàn)】[1]MorganRA,DudleyME,WunderlichJR,etal.Cancerregressioninpatientsaftertransferofgeneticallyengi-neeredlymphocytes[J].Science,2006,314〔5796〕：126-129.[2]EisensteinS,CoakleyBA,Briley-SaeboK,etal.Mye-loidderivedsuppressorcellsasavehiclefortumor-spe-cificoncolyticviraltherapy[J].2020,73〔16〕：5003-5015.[3]AbastadoJP.Thenextchallengeincancerimmunothera-py:controllingT-celltraffictothetumor[J].CancerRes,2020,72〔9〕：2159-2161.[4]Lipowska-BhallaG,GilhamDE,HawkinsRE,etal.TargetedimmunotherapyofcancerwithCARTcells:achievementsandchallenges[J].CancerImmunolImmu-nother,2020,61〔7〕：953-962.[5]UrbanskaK,LanitisE,PoussinM,etal.Auniversalstrategyforadoptiveimmunotherapyofcancerthroughuseofa