藥理學(xué)抗菌藥物概述培訓(xùn)課件

藥理學(xué)抗菌藥物概述十四世紀一場可怕的“黑死病”（鼠疫）席卷歐洲，奪去了2500萬人，幾乎占整個歐洲國家1/2的生命；20世紀的8大瘟神：

愛滋病結(jié)核瘧疾肝炎流感斑疹傷寒霍亂鼠疫2藥理學(xué)抗菌藥物概述微生物的分類病毒

(細菌、放線菌、支原體、衣原體、立克次體、螺旋體)真菌非細胞型微生物：原核細胞型微生物：真核細胞型微生物：二菌四體3藥理學(xué)抗菌藥物概述1997年中華醫(yī)院感染管理學(xué)會調(diào)查結(jié)果顯示,我國一、二、三級醫(yī)院住院病人的抗生素使用率分別為90%、80%和70%,小醫(yī)院中幾乎所有住院病人都使用抗生素。2000年全國抗生素費用占衛(wèi)生總經(jīng)費的22%,占藥費的43%。2004年占衛(wèi)生總經(jīng)費的34%，占藥費的50%。4藥理學(xué)抗菌藥物概述機體、化療藥物及病原微生物的相互作用關(guān)系抗病能力體內(nèi)過程致病作用防治作用與不良反應(yīng)抗菌作用耐藥性機體病原體化療藥5藥理學(xué)抗菌藥物概述定義：應(yīng)用化學(xué)藥物對病原體所致疾病進行預(yù)防或治療。病原微生物寄生蟲腫瘤細胞抗微生物藥抗寄生蟲藥抗腫瘤藥

化學(xué)治療(chemotherapy,化療)6藥理學(xué)抗菌藥物概述化療藥物抗微生物藥抗寄生蟲藥抗惡性腫瘤藥抗菌藥抗真菌藥抗病毒藥7藥理學(xué)抗菌藥物概述理想的化療藥對病原體選擇性高對機體選擇性低如何評價化療藥物的安全性？8藥理學(xué)抗菌藥物概述*是評價化學(xué)治療藥物有效性與安全性的指標，常以化療藥物的半數(shù)動物致死量LD50與治療感染動物的半數(shù)有效量ED50之比來表示：LD50/ED50，*或者用5%的致死量LD5與95%的有效量ED95之比來表示：LD5/ED95。*化療指數(shù)越大，表明該藥物的毒性越小，臨床應(yīng)用價值越高。*對青霉素類藥物，化療指數(shù)大，幾乎對機體無毒性，但可能發(fā)生過敏性休克這種嚴重不良反應(yīng)?；熤笖?shù)（

chemotherapeuticindex，CI）：9藥理學(xué)抗菌藥物概述抗生素(antibiotics)人工合成抗菌藥天然人工半合成抑菌藥殺菌藥某些微生物（如放線菌、真菌、細菌）在代謝過程中產(chǎn)生的，具有抑制或殺滅其他病原微生物的化學(xué)物質(zhì)。10藥理學(xué)抗菌藥物概述定義：抗菌藥抑制或殺滅病原微生物的范圍。窄譜抗菌藥：指僅對單一菌種或單一菌屬有抗菌作用。廣譜抗菌藥：不僅對細菌有作用，而且對衣原體、支原體、立克次體、螺旋體及原蟲等也有抑制作用?？咕V（antibacterialspectrum）11藥理學(xué)抗菌藥物概述抑菌藥（bacteriostaticdrugs）

僅具有抑制細菌生長繁殖而無殺滅細菌作用的抗菌藥物，如四環(huán)素類、紅霉素類、磺胺類等。殺菌藥（bactericidaldrugs）具有殺滅細菌作用的抗菌藥物，如青霉素類、頭孢菌素類、氨基苷類等。評價指標：最低抑菌濃度（MIC）最低殺菌濃度（MBC）抗菌活性（antibacterialactivity）12藥理學(xué)抗菌藥物概述最低抑菌濃度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）測定抗菌藥物抗菌活性大小的一個指標。指在體外培養(yǎng)細菌18～24h后能抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長的最低藥物濃度。最低殺菌濃度（minimumbactericidalconcentration,MBC）是衡量抗菌藥物抗菌活性大小的指標。能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細菌或使細菌數(shù)減少99.9%的最低藥物濃度稱為最低殺菌濃度。有些藥物的MIC和MBC很接近，如氨基苷類抗生素，有些藥物的MBC比MIC大，如β-內(nèi)酰胺類抗生素。13藥理學(xué)抗菌藥物概述抗生素后效應(yīng)（postantibioticeffect，PAE）：抗生素在撤藥后其濃度低于最低抑菌濃度或消失后，細菌生長繁殖仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。PAE長的藥物可延長用藥間隔時間，且療效不減。例：青霉素t1/2=0.5-1h，肌注一日2次。14藥理學(xué)抗菌藥物概述二、抗菌藥物的主要作用機制

抑制細菌細胞壁的合成2.改變胞漿膜的通透性3.抑制蛋白質(zhì)的合成4.影響核酸和葉酸代謝15藥理學(xué)抗菌藥物概述

DNAmRNA16藥理學(xué)抗菌藥物概述每一種新的抗菌藥研發(fā)需要10年左右，而細菌獲得該藥的耐藥性平均只需2年！三、細菌對抗菌藥物的耐藥性17藥理學(xué)抗菌藥物概述定義：病原體或腫瘤細胞對反復(fù)應(yīng)用的化學(xué)治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。分類：固有耐藥性：是由細菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性，如腸道桿菌對青霉素的耐藥；獲得耐藥性：大多由質(zhì)粒介導(dǎo)，但亦可由染色體介導(dǎo)的耐藥性，如金葡菌對青霉素的耐藥。耐藥性（drugresistance）18藥理學(xué)抗菌藥物概述細菌耐藥性產(chǎn)生的原因*天然抗生素是細菌產(chǎn)生的次級代謝物，用以抵御其它微生物，保護自身安全的化學(xué)物質(zhì)*人類將細菌產(chǎn)生的這種物質(zhì)制成抗菌藥物用于殺滅感染的微生物，微生物接觸到抗菌藥，也會通過改變代謝途徑或制造出相應(yīng)的滅活物質(zhì)抵抗抗菌藥物，形成耐藥性。19藥理學(xué)抗菌藥物概述耐藥性的種類*固有耐藥（intrinsicresistance）

又稱天然耐藥性，是由細菌染色體基因決定，代代相傳，不會改變的，如鏈球菌對氨基苷類抗生素天然耐藥。*獲得性耐藥（acquiredresistance）。

獲得性耐藥是由于細菌與抗生素接觸后，由質(zhì)粒介導(dǎo)，通過改變自身的代謝途徑，使其不被抗生素殺滅。如金黃色葡萄球菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶而對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥。

20藥理學(xué)抗菌藥物概述耐藥性產(chǎn)生機制(1)藥物不能達其靶部位降低藥物進入細胞內(nèi)加強主動流出系統(tǒng)21藥理學(xué)抗菌藥物概述

（2）產(chǎn)生滅活酶水解酶：如β-內(nèi)酰胺酶青霉素型：水解青霉素類頭孢菌素型：水解頭孢菌素類合成酶（鈍化酶）：催化某些化學(xué)基團結(jié)合到藥物分子上使藥物失活。如乙?；?、磷酸化酶、核苷化酶等質(zhì)的改變，導(dǎo)致無效量的改變，作用減弱22藥理學(xué)抗菌藥物概述（3）改變靶位結(jié)構(gòu)改變靶蛋白，降低與抗菌藥的親和力增加靶蛋白的數(shù)量，維持微生物正常形態(tài)與功能新合成功能正常、與抗菌藥親和力低的靶蛋白（4）其他：如增加代謝拮抗物23藥理學(xué)抗菌藥物概述耐藥基因轉(zhuǎn)移方式突變（mutation）轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction）接合（conjugation）轉(zhuǎn)化（transformation）24藥理學(xué)抗菌藥物概述突變（mutation）：對抗生素敏感的細菌因編碼某個蛋白的基因發(fā)生突變，導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，不能與相應(yīng)的藥物結(jié)合或結(jié)合能力降低。喹諾酮類（回旋酶基因突變）、利福平（RNA聚合酶基因突變）的耐藥性產(chǎn)生都是通過突變引起的。25藥理學(xué)抗菌藥物概述轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction）轉(zhuǎn)導(dǎo)由噬菌體完成，由于噬菌體的蛋白外殼上摻有細菌DNA，如這些遺傳物質(zhì)含有藥物耐受基因，則新感染的細菌將獲得耐藥，并將此特點傳遞給后代。26藥理學(xué)抗菌藥物概述轉(zhuǎn)化（transformation）細菌將環(huán)境中的游離DNA（來自其它細菌）摻進敏感細菌的DNA中，使其表達的蛋白質(zhì)發(fā)生部分的改變，

肺炎球菌耐青霉素的分子基礎(chǔ)即是轉(zhuǎn)化的典型表現(xiàn)，耐青霉素的肺炎球菌產(chǎn)生不同的青霉素結(jié)合蛋白（PBPS），該PBPS與青霉素的親和力低。27藥理學(xué)抗菌藥物概述耐藥方式病原菌抗菌藥物滅活酶改變靶位結(jié)構(gòu)胞漿膜通透性代謝途徑鏈霉素利福霉素類青霉素G氨基糖苷類四環(huán)素類某些廣譜青霉素類及頭孢類磺胺類-內(nèi)酰胺酶氨基糖苷類鈍化酶氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶29藥理學(xué)抗菌藥物概述

耐藥性產(chǎn)生的原因

濫用

局部用劑量不足單獨用長期用30藥理學(xué)抗菌藥物概述某男，咽喉炎，發(fā)燒、頭痛，找醫(yī)生開了阿莫西林、氟嗪酸，每天3次，吃一周，他感覺好些了，停了藥。四天后，咽喉炎復(fù)發(fā)了，他把剩下的藥吃了，癥狀緩解。10天后，病又犯了，他不得不再次去醫(yī)院開藥。這是典型的抗生素濫用者，在侵襲他咽喉的幾百萬個鏈球菌中，對阿莫西林的抵抗力并不是一樣的。他自行縮短了療程，用藥不足，一般的細菌被殺死了，強壯的少數(shù)卻可能幸存下來，生成新的菌株。再次用藥，會殺死他們的大部分，但最強壯的少數(shù)仍可能僥幸逃生，生成抵抗力更強的菌株。結(jié)果，抗藥性產(chǎn)生。31藥理學(xué)抗菌藥物概述

世界衛(wèi)生組織發(fā)出警告：

濫用抗菌藥將使人類回到

無抗菌藥的時代！32藥理學(xué)抗菌藥物概述避免細菌耐藥性的措施1．合理應(yīng)用2．努力開發(fā)新藥33藥理學(xué)抗菌藥物概述四、抗菌藥物的合理使用

34藥理學(xué)抗菌藥物概述（一）合理用藥的原則1.嚴格據(jù)適應(yīng)證選藥，防不合理應(yīng)用：①病毒感染②局部應(yīng)用③病因或發(fā)熱原因不明④用藥劑量、療程⑤常規(guī)使用廣譜抗菌藥或新上市的藥35藥理學(xué)抗菌藥物概述2.合理用藥①根據(jù)細菌學(xué)診斷合理選藥②根據(jù)抗菌藥的藥動學(xué)與感染部位合理用藥③針對患者的情況合理用藥④適當?shù)膭┝亢童煶挞輫栏窨刂祁A(yù)防性應(yīng)用、避免局部應(yīng)用36藥理學(xué)抗菌藥物概述（二）抗菌藥物的聯(lián)合治療1.聯(lián)合用藥的目的增強療效減少不良反應(yīng)延緩或減少耐藥性產(chǎn)生擴大抗菌譜37藥理學(xué)抗菌藥物概述2.聯(lián)合療法的適應(yīng)征：病因未明的嚴重感染單一抗菌藥不能有效控制的混合感染或嚴重細菌感染較長時期用藥易產(chǎn)生耐藥性者聯(lián)合用藥使毒性較大的抗菌藥減少劑量藥物不易滲入的部位感染臨床感染一般用二藥聯(lián)用即可，常不必要三藥聯(lián)用或四藥聯(lián)用。38藥理學(xué)抗菌藥物概述

3.聯(lián)合用藥中藥物的相互作用抗菌藥物依其作用性質(zhì)可分為四大類：Ⅰ類：繁殖期殺菌，如青霉素類、頭孢菌素類等；Ⅱ類：靜止期殺菌，如氨基苷類、多粘菌素等，它們對靜止期、繁殖期細菌均有殺滅作用；Ⅲ類：速效抑菌劑，如四環(huán)素、氯霉素類與大環(huán)內(nèi)酯類Ⅳ類：慢效抑菌劑，如磺胺類等。聯(lián)合用藥可獲得協(xié)同（Ⅰ+Ⅱ）、拮抗（Ⅰ+Ⅲ）、相加（Ⅲ+Ⅳ）、無關(guān)或相加（Ⅰ+Ⅳ）四種效果。39藥理學(xué)抗菌藥物概述

抗菌藥物按作用性質(zhì)的分類繁殖期殺菌藥

(一類)靜止期殺菌藥(二類)快速抑菌藥(三類)慢速抑菌藥(四類)青霉素類頭孢菌素類喹諾酮類萬古霉素類氨基苷類多粘菌素類磺胺類TMP四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類林可霉素類40藥理學(xué)抗菌藥物概述4.患者的其它因素與抗菌藥物的應(yīng)用

*腎功能減退：應(yīng)避免使用主要經(jīng)腎排泄的而對腎臟有損害的抗菌藥物；*肝功能減退：避免使用主要經(jīng)肝代謝的而對肝臟有損害的抗菌藥物；