晚期非小細(xì)胞病例分享

晚期非小細(xì)胞病例分享第1頁/共30頁病情介紹男性患者，50歲，因刺激性咳嗽、胸悶、氣短20余日于2013年6月17日入院。患者輕度乏力，余無其他不適癥狀。ECOG-PS評分1分。查體：淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，右下肺叩診呈濁音，余雙肺叩診呈清音，右下肺聽診呼吸音消失，余雙肺聽診呼吸音清晰，雙肺未聞及干、濕羅音，腹部平軟，肝、脾肋下未觸及。既往吸煙40支/日，吸煙20年，入院前戒煙20天，無飲酒嗜好。第2頁/共30頁治療前肺CT

肺CT（2013-6-8）：右胸腔見弧形液體密度影，肺受壓，體積縮小，右肺見不規(guī)則腫塊影，長徑約3.4cm，余肺見多個小結(jié)節(jié)灶，縱隔、肺門及隆突下未見腫大淋巴結(jié)。

血常規(guī)、生化檢查正常。頭MRI檢查無異常，腹部CT檢查無異常，全身骨掃描未見骨代謝異常。支氣管鏡：雙聲帶對稱，光滑，活動良好，氣管、隆突下未見明顯異常，左、右肺各葉段支氣管開口形態(tài)正常，粘膜光滑，各腔內(nèi)未見明顯新生物及異常分泌物。病例資料第3頁/共30頁分子病理診斷支氣管鏡刷檢細(xì)胞學(xué)：非小細(xì)胞癌。胸腔積液脫落細(xì)胞：非小細(xì)胞癌，考慮腺癌。胸腔積液細(xì)胞蠟塊EGFR檢測：21外顯子L858R。支氣管鏡刷檢胸腔積液脫落細(xì)胞EGFR第4頁/共30頁臨床診斷右肺上葉腺癌（T4N0M1a）Ⅳ期

右側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移

雙肺轉(zhuǎn)移

第5頁/共30頁第一階段治療2013-6-25開始吉非替尼治療，250mg，1次/日排放胸腔積液不良反應(yīng)：1級皮疹反應(yīng)，1級肝功能損傷，無腹瀉咳嗽、胸悶、氣短癥狀逐漸緩解第6頁/共30頁吉非替尼治療8周吉非替尼治療8周，肺CT（2013-6-8）：右肺見不規(guī)則腫塊影，長徑約1.8cm（基線3.4cm，縮小47.1%），右側(cè)胸腔積液明顯減少，雙肺內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶縮小，部分病灶消失，總體療效為PR。繼續(xù)吉非替尼治療，臨床癥狀穩(wěn)定，ECOG-PS評分1分，每8周進(jìn)復(fù)查，最佳療效為PR。吉非替尼治療8周肺CT（2013-8-19）第7頁/共30頁吉非替尼治療2年2015年6月患者出現(xiàn)頭暈，步態(tài)不穩(wěn)，伴惡心、嘔吐，EGOG-PS1分。頭MRI（2015-6-30）：小腦中線區(qū)域可見團(tuán)片狀異常信號，長徑3.1cm，右枕葉可見小結(jié)節(jié)狀高信號，長徑約0.5cm，考慮右枕葉及小腦轉(zhuǎn)移瘤。肺CT（2015-6-8）：右肺見不規(guī)則腫塊影，長徑約2.2cm，雙肺轉(zhuǎn)移病灶穩(wěn)定。肺CT頭MRI第8頁/共30頁繼續(xù)吉非替尼治療2016年7月給予腦轉(zhuǎn)移放療治療：適形調(diào)強(qiáng)放療，全顱30Gy，小腦54Gy耐受性好，

放療后頭暈癥狀減輕，惡心、嘔吐緩解

第二階段治療第9頁/共30頁放療結(jié)束后頭MRI（2015-7-28）：小腦中線區(qū)域可見團(tuán)片狀異常信號，增強(qiáng)后可見團(tuán)塊狀強(qiáng)化，長徑約1.6cm，右枕葉可見小結(jié)節(jié)狀高信號，長徑約0.5cm，腦轉(zhuǎn)移病灶較前好轉(zhuǎn)。肺CT（2015-7-27）：右上肺見不規(guī)則腫塊影，長徑約3.7cm（腦轉(zhuǎn)移放療前長徑2.2cm，療效PD），雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移穩(wěn)定，新發(fā)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，總體療效判定為PD?；颊邥r(shí)有咳嗽，活動后輕度胸悶、氣短，EGOG-PS1分。肺CT頭MRI第10頁/共30頁TKI獲得性耐藥的標(biāo)準(zhǔn)EGFR基因敏感性突變存在，治療有效TKI治療后獲得客觀有效CR,PRTKI治療后穩(wěn)定SD超過6個月

單一的TKI持續(xù)治療中進(jìn)展JackmanD.JCO2010.28.357JackmanD.JCO2010.28.357第11頁/共30頁CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢

病理：腺癌。EGFR:21L858R，T790M，ALK-EGFR:21L858R+，T790M+。加號漏掉了第12頁/共30頁患者參加AURA3臨床試驗(yàn)，2015年9月1日開始給予AZD929180mg，1次/日無藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生每6周進(jìn)行療效判定，最佳療效判定為PR患者臨床癥狀穩(wěn)定，EGOG-PS1分第三階段治療第13頁/共30頁AZD9291治療6周肺CT頭MRI肺CT（2015-10-15）：右上肺見不規(guī)則腫塊影，長徑約2.2cm（治療前3.7cm，縮小40.1%，療效PR)，雙肺內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移穩(wěn)定。頭MRI：小腦中線區(qū)域可見團(tuán)片狀異常信號，右枕葉可見小結(jié)節(jié)狀高信號，長徑約0.7cm，腦轉(zhuǎn)移病灶穩(wěn)定?？傮w療效判定為PR。第14頁/共30頁AZD9291治療4個月患者右側(cè)胸痛，咳嗽，活動后輕度胸悶、氣短，ECOG-PS1分。胸、腹CT（2016-1-5）：右上肺見不規(guī)則腫塊影，長徑約2.4cm（最小長徑2.2，療效PR)，雙肺內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶增大，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移增大，新發(fā)多發(fā)肝轉(zhuǎn)移，最長徑2.4cm。頭MRI（2016-1-5）：小腦轉(zhuǎn)移病灶顯示不清，右枕葉可見小結(jié)節(jié)狀高信號，長徑約0.9cm。

總體療效判定PD。肺、肝CT頭MRI第15頁/共30頁肝內(nèi)病灶穿刺活檢肝穿刺細(xì)胞學(xué)（2016年1月18日）：找到癌細(xì)胞，符合小細(xì)胞癌。病理：小細(xì)胞癌。TTF-1+，CD56+，Syn+，Ki67+90%，CK5/6-，P40-，NapsinA-，CK+，CD45-，Vim-。TTF-1SYNCD56Ki67第16頁/共30頁患者身高170cm，體重72kg，體表面積1.83m2，ECOG-PS1分2016-1-20：EP方案化療1周期不良反應(yīng)：1級胃腸道反應(yīng)，2級白細(xì)胞減少，1級中性粒細(xì)胞減少，1級血紅蛋白減少咳嗽、胸悶、氣短、胸痛癥狀無明顯變化第四階段治療-1第17頁/共30頁1周期化療后肺、肝CT頭MRI胸、腹CT（2016-2-16）：右上肺見不規(guī)則腫塊影，長徑2.8cm（化療前2.4cm，療效SD）,雙肺轉(zhuǎn)移病灶增大，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移穩(wěn)定，肝轉(zhuǎn)移灶最長徑3.3厘米（化療前2.4cm，療效PD）。頭MRI（2016-2-16）：小腦中線區(qū)域可見團(tuán)片狀異常信號，長徑約1.4cm，右枕葉可見小結(jié)節(jié)狀高信號，長徑約0.7cm，腦轉(zhuǎn)移灶穩(wěn)定。

總體療效PD。第18頁/共30頁肺、肝病灶穿刺活檢肝穿刺病理：符合惡性腫瘤改變，傾向小細(xì)胞癌。肺穿刺病理：符合惡性腫瘤改變，少許區(qū)域腺樣排列，考慮為混合型小細(xì)胞癌。肝穿刺肺穿刺第19頁/共30頁患者身高:70cm，體重70kg，體表面積1.80m2，ECOG-PS1分2016-2-19：【IFO+DDP+VP-16】方案化療共3周期不良反應(yīng)：1級胃腸道反應(yīng)，2級白細(xì)胞減少，2級中性粒細(xì)胞減少，2級血紅蛋白減少每周期治療后復(fù)查，最佳療效判定為SD咳嗽、胸悶、氣短、胸痛癥狀無明顯變化，出現(xiàn)左上肢麻木、疼痛第四階段治療-2第20頁/共30頁3周期化療后肺、肝CT頭MRI胸、腹CT（2016-6-14）右上肺見不規(guī)則腫塊影，長徑3.0cm（化療前2.8cm，療效SD），雙肺轉(zhuǎn)移病灶穩(wěn)定，縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)穩(wěn)定，肝轉(zhuǎn)移病灶最長徑6.2cm厘米，肝被膜下轉(zhuǎn)移灶4.5cm（肝轉(zhuǎn)移進(jìn)展，并新發(fā)肝轉(zhuǎn)移灶）頭MRI（2016-6-14）：小腦中線區(qū)域可見團(tuán)片狀異常信號，長徑約1.5m，右枕葉可見小結(jié)節(jié)狀高信號，長徑約1.3cm，腦轉(zhuǎn)移穩(wěn)定。新發(fā)頸椎、胸椎轉(zhuǎn)移第21頁/共30頁患者身高170cm，體重68.5kg，體表面積1.79m2，ECOG-PS1分2016-6-20：CPT-11+LBP方案化療1周期不良反應(yīng)：1級胃腸道反應(yīng)，2級白細(xì)胞減少，1級中性粒細(xì)胞減少，1級血紅蛋白減少咳嗽、胸悶、氣短較前明顯，胸痛無緩解，左上肢麻木、疼痛無緩解第四階段治療-3第22頁/共30頁1周期化療后肺、肝CT胸、腹CT（2016-7-11）右上肺見不規(guī)則腫塊影，長徑約3.1cm（化療前3.0cm，療效SD），雙肺轉(zhuǎn)移病灶增大，縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)穩(wěn)定，肝轉(zhuǎn)移病灶最長徑8.5cm厘米，肝被膜下轉(zhuǎn)移長徑5.6cm（肝轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展）

患者拒絕評價(jià)腦轉(zhuǎn)移病灶及頸、胸椎轉(zhuǎn)移病灶ECOG-PS評分2分，拒絕繼續(xù)抗腫瘤治療患者2016年9月26日死亡第23頁/共30頁第一階段治療第二階段治療第三階段治療第四階段治療EGFRM+,EGFR-TKI規(guī)范治療很重要，PFS2年治療總結(jié)及體會局部進(jìn)展，持續(xù)TKI治療+局部治療，TKI療效最大化TKI耐藥，再次活檢很重要，發(fā)現(xiàn)耐藥突變,PFS4個月病情變化再活檢，病理類型轉(zhuǎn)變，調(diào)整治療方案OS：3年3個月第24頁/共30頁思考及暢想患者轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖?xì)胞肺癌，但化療療效不理想，原因是什么，轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌的機(jī)制是什么？驅(qū)動基因檢測，如NGS能否給我們指明道路？生存期3年3個月，如何繼續(xù)突破，免疫靶向治療能否帶來新的驚喜？EGFR突變患者接受免疫治療效果不佳，對于耐藥后的病人，免疫治療的模式如何選擇？單藥還是聯(lián)合，聯(lián)合什么藥物？,…其他靶向藥物，如抗血管，多靶點(diǎn)抑制劑能否有效？第一次局部進(jìn)展治療策略的選擇出現(xiàn)T790M耐藥突變的治療策略選擇第25頁/共30頁EGFR突變腺癌患者經(jīng)AZD9291治療后

向小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化第26頁/共30頁小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌屬于共同譜系，肺泡II型細(xì)胞同時(shí)能夠引起肺腺癌和小細(xì)胞肺癌，RB1及TP53的失活可能導(dǎo)致II型肺泡上皮細(xì)胞向小細(xì)胞肺癌發(fā)展，導(dǎo)致肺腺癌對靶向藥物產(chǎn)生獲得性耐藥腺癌轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞癌的三種形式（1）同一腫瘤病灶內(nèi)存在腺癌和小細(xì)胞肺癌成分；（2）不同腫瘤病灶的組織學(xué)形態(tài)不同；（3）不同時(shí)間段的組織學(xué)形態(tài)不同。第27頁/共30頁免疫靶向治療：療效已在非小細(xì)胞肺癌中得到了證實(shí)，小細(xì)胞肺癌的治療仍在探索中：CA209331：Ni