晚期非小細胞病例分享

晚期非小細胞病例分享第1頁/共30頁病情介紹男性患者，50歲，因刺激性咳嗽、胸悶、氣短20余日于2013年6月17日入院?；颊咻p度乏力，余無其他不適癥狀。ECOG-PS評分1分。查體：淺表淋巴結未觸及腫大，右下肺叩診呈濁音，余雙肺叩診呈清音，右下肺聽診呼吸音消失，余雙肺聽診呼吸音清晰，雙肺未聞及干、濕羅音，腹部平軟，肝、脾肋下未觸及。既往吸煙40支/日，吸煙20年，入院前戒煙20天，無飲酒嗜好。第2頁/共30頁治療前肺CT

肺CT（2013-6-8）：右胸腔見弧形液體密度影，肺受壓，體積縮小，右肺見不規(guī)則腫塊影，長徑約3.4cm，余肺見多個小結節(jié)灶，縱隔、肺門及隆突下未見腫大淋巴結。

血常規(guī)、生化檢查正常。頭MRI檢查無異常，腹部CT檢查無異常，全身骨掃描未見骨代謝異常。支氣管鏡：雙聲帶對稱，光滑，活動良好，氣管、隆突下未見明顯異常，左、右肺各葉段支氣管開口形態(tài)正常，粘膜光滑，各腔內未見明顯新生物及異常分泌物。病例資料第3頁/共30頁分子病理診斷支氣管鏡刷檢細胞學：非小細胞癌。胸腔積液脫落細胞：非小細胞癌，考慮腺癌。胸腔積液細胞蠟塊EGFR檢測：21外顯子L858R。支氣管鏡刷檢胸腔積液脫落細胞EGFR第4頁/共30頁臨床診斷右肺上葉腺癌（T4N0M1a）Ⅳ期

右側胸膜轉移

雙肺轉移

第5頁/共30頁第一階段治療2013-6-25開始吉非替尼治療，250mg，1次/日排放胸腔積液不良反應：1級皮疹反應，1級肝功能損傷，無腹瀉咳嗽、胸悶、氣短癥狀逐漸緩解第6頁/共30頁吉非替尼治療8周吉非替尼治療8周，肺CT（2013-6-8）：右肺見不規(guī)則腫塊影，長徑約1.8cm（基線3.4cm，縮小47.1%），右側胸腔積液明顯減少，雙肺內轉移病灶縮小，部分病灶消失，總體療效為PR。繼續(xù)吉非替尼治療，臨床癥狀穩(wěn)定，ECOG-PS評分1分，每8周進復查，最佳療效為PR。吉非替尼治療8周肺CT（2013-8-19）第7頁/共30頁吉非替尼治療2年2015年6月患者出現(xiàn)頭暈，步態(tài)不穩(wěn)，伴惡心、嘔吐，EGOG-PS1分。頭MRI（2015-6-30）：小腦中線區(qū)域可見團片狀異常信號，長徑3.1cm，右枕葉可見小結節(jié)狀高信號，長徑約0.5cm，考慮右枕葉及小腦轉移瘤。肺CT（2015-6-8）：右肺見不規(guī)則腫塊影，長徑約2.2cm，雙肺轉移病灶穩(wěn)定。肺CT頭MRI第8頁/共30頁繼續(xù)吉非替尼治療2016年7月給予腦轉移放療治療：適形調強放療，全顱30Gy，小腦54Gy耐受性好，

放療后頭暈癥狀減輕，惡心、嘔吐緩解

第二階段治療第9頁/共30頁放療結束后頭MRI（2015-7-28）：小腦中線區(qū)域可見團片狀異常信號，增強后可見團塊狀強化，長徑約1.6cm，右枕葉可見小結節(jié)狀高信號，長徑約0.5cm，腦轉移病灶較前好轉。肺CT（2015-7-27）：右上肺見不規(guī)則腫塊影，長徑約3.7cm（腦轉移放療前長徑2.2cm，療效PD），雙肺多發(fā)轉移穩(wěn)定，新發(fā)縱隔淋巴結轉移，總體療效判定為PD?；颊邥r有咳嗽，活動后輕度胸悶、氣短，EGOG-PS1分。肺CT頭MRI第10頁/共30頁TKI獲得性耐藥的標準EGFR基因敏感性突變存在，治療有效TKI治療后獲得客觀有效CR,PRTKI治療后穩(wěn)定SD超過6個月

單一的TKI持續(xù)治療中進展JackmanD.JCO2010.28.357JackmanD.JCO2010.28.357第11頁/共30頁CT引導下經(jīng)皮肺穿刺活檢

病理：腺癌。EGFR:21L858R，T790M，ALK-EGFR:21L858R+，T790M+。加號漏掉了第12頁/共30頁患者參加AURA3臨床試驗，2015年9月1日開始給予AZD929180mg，1次/日無藥物相關不良反應發(fā)生每6周進行療效判定，最佳療效判定為PR患者臨床癥狀穩(wěn)定，EGOG-PS1分第三階段治療第13頁/共30頁AZD9291治療6周肺CT頭MRI肺CT（2015-10-15）：右上肺見不規(guī)則腫塊影，長徑約2.2cm（治療前3.7cm，縮小40.1%，療效PR)，雙肺內轉移病灶及縱隔淋巴結轉移穩(wěn)定。頭MRI：小腦中線區(qū)域可見團片狀異常信號，右枕葉可見小結節(jié)狀高信號，長徑約0.7cm，腦轉移病灶穩(wěn)定?？傮w療效判定為PR。第14頁/共30頁AZD9291治療4個月患者右側胸痛，咳嗽，活動后輕度胸悶、氣短，ECOG-PS1分。胸、腹CT（2016-1-5）：右上肺見不規(guī)則腫塊影，長徑約2.4cm（最小長徑2.2，療效PR)，雙肺內轉移病灶增大，縱隔淋巴結轉移增大，新發(fā)多發(fā)肝轉移，最長徑2.4cm。頭MRI（2016-1-5）：小腦轉移病灶顯示不清，右枕葉可見小結節(jié)狀高信號，長徑約0.9cm。

總體療效判定PD。肺、肝CT頭MRI第15頁/共30頁肝內病灶穿刺活檢肝穿刺細胞學（2016年1月18日）：找到癌細胞，符合小細胞癌。病理：小細胞癌。TTF-1+，CD56+，Syn+，Ki67+90%，CK5/6-，P40-，NapsinA-，CK+，CD45-，Vim-。TTF-1SYNCD56Ki67第16頁/共30頁患者身高170cm，體重72kg，體表面積1.83m2，ECOG-PS1分2016-1-20：EP方案化療1周期不良反應：1級胃腸道反應，2級白細胞減少，1級中性粒細胞減少，1級血紅蛋白減少咳嗽、胸悶、氣短、胸痛癥狀無明顯變化第四階段治療-1第17頁/共30頁1周期化療后肺、肝CT頭MRI胸、腹CT（2016-2-16）：右上肺見不規(guī)則腫塊影，長徑2.8cm（化療前2.4cm，療效SD）,雙肺轉移病灶增大，縱隔淋巴結轉移穩(wěn)定，肝轉移灶最長徑3.3厘米（化療前2.4cm，療效PD）。頭MRI（2016-2-16）：小腦中線區(qū)域可見團片狀異常信號，長徑約1.4cm，右枕葉可見小結節(jié)狀高信號，長徑約0.7cm，腦轉移灶穩(wěn)定。

總體療效PD。第18頁/共30頁肺、肝病灶穿刺活檢肝穿刺病理：符合惡性腫瘤改變，傾向小細胞癌。肺穿刺病理：符合惡性腫瘤改變，少許區(qū)域腺樣排列，考慮為混合型小細胞癌。肝穿刺肺穿刺第19頁/共30頁患者身高:70cm，體重70kg，體表面積1.80m2，ECOG-PS1分2016-2-19：【IFO+DDP+VP-16】方案化療共3周期不良反應：1級胃腸道反應，2級白細胞減少，2級中性粒細胞減少，2級血紅蛋白減少每周期治療后復查，最佳療效判定為SD咳嗽、胸悶、氣短、胸痛癥狀無明顯變化，出現(xiàn)左上肢麻木、疼痛第四階段治療-2第20頁/共30頁3周期化療后肺、肝CT頭MRI胸、腹CT（2016-6-14）右上肺見不規(guī)則腫塊影，長徑3.0cm（化療前2.8cm，療效SD），雙肺轉移病灶穩(wěn)定，縱隔轉移淋巴結穩(wěn)定，肝轉移病灶最長徑6.2cm厘米，肝被膜下轉移灶4.5cm（肝轉移進展，并新發(fā)肝轉移灶）頭MRI（2016-6-14）：小腦中線區(qū)域可見團片狀異常信號，長徑約1.5m，右枕葉可見小結節(jié)狀高信號，長徑約1.3cm，腦轉移穩(wěn)定。新發(fā)頸椎、胸椎轉移第21頁/共30頁患者身高170cm，體重68.5kg，體表面積1.79m2，ECOG-PS1分2016-6-20：CPT-11+LBP方案化療1周期不良反應：1級胃腸道反應，2級白細胞減少，1級中性粒細胞減少，1級血紅蛋白減少咳嗽、胸悶、氣短較前明顯，胸痛無緩解，左上肢麻木、疼痛無緩解第四階段治療-3第22頁/共30頁1周期化療后肺、肝CT胸、腹CT（2016-7-11）右上肺見不規(guī)則腫塊影，長徑約3.1cm（化療前3.0cm，療效SD），雙肺轉移病灶增大，縱隔轉移淋巴結穩(wěn)定，肝轉移病灶最長徑8.5cm厘米，肝被膜下轉移長徑5.6cm（肝轉移病灶進展）

患者拒絕評價腦轉移病灶及頸、胸椎轉移病灶ECOG-PS評分2分，拒絕繼續(xù)抗腫瘤治療患者2016年9月26日死亡第23頁/共30頁第一階段治療第二階段治療第三階段治療第四階段治療EGFRM+,EGFR-TKI規(guī)范治療很重要，PFS2年治療總結及體會局部進展，持續(xù)TKI治療+局部治療，TKI療效最大化TKI耐藥，再次活檢很重要，發(fā)現(xiàn)耐藥突變,PFS4個月病情變化再活檢，病理類型轉變，調整治療方案OS：3年3個月第24頁/共30頁思考及暢想患者轉變?yōu)樾〖毎伟煰熜Р焕硐?，原因是什么，轉化為小細胞肺癌的機制是什么？驅動基因檢測，如NGS能否給我們指明道路？生存期3年3個月，如何繼續(xù)突破，免疫靶向治療能否帶來新的驚喜？EGFR突變患者接受免疫治療效果不佳，對于耐藥后的病人，免疫治療的模式如何選擇？單藥還是聯(lián)合，聯(lián)合什么藥物？,…其他靶向藥物，如抗血管，多靶點抑制劑能否有效？第一次局部進展治療策略的選擇出現(xiàn)T790M耐藥突變的治療策略選擇第25頁/共30頁EGFR突變腺癌患者經(jīng)AZD9291治療后

向小細胞肺癌轉化第26頁/共30頁小細胞肺癌和非小細胞肺癌屬于共同譜系，肺泡II型細胞同時能夠引起肺腺癌和小細胞肺癌，RB1及TP53的失活可能導致II型肺泡上皮細胞向小細胞肺癌發(fā)展，導致肺腺癌對靶向藥物產生獲得性耐藥腺癌轉化為小細胞癌的三種形式（1）同一腫瘤病灶內存在腺癌和小細胞肺癌成分；（2）不同腫瘤病灶的組織學形態(tài)不同；（3）不同時間段的組織學形態(tài)不同。第27頁/共30頁免疫靶向治療：療效已在非小細胞肺癌中得到了證實，小細胞肺癌的治療仍在探索中：CA209331：Ni