曾小峰非甾體抗炎藥

曾小峰非甾體抗炎藥第1頁/共77頁非甾體類抗炎藥第2頁/共77頁非甾體類抗炎藥（Non-SteroidAnti-InflammtoryDrugs.NSAIDS)治療急、慢性風(fēng)濕性疾病的常用藥。作用快，稱一線藥。僅次于抗菌素、維生素的第三大類藥第3頁/共77頁

1853年法國化學(xué)家戈爾哈特（CharlesF.Gerhardt）以柳樹皮為原料提取出性能不穩(wěn)定的原始乙酸水楊酸11899年拜爾公司以“阿斯匹林”為商標(biāo)出售性能穩(wěn)定的乙酰水楊酸制劑11964年推出首款非甾體抗炎藥（NSAIDs）“布洛芬”。11971年科學(xué)家范尼（JohnVane）提出阿司匹林及相關(guān)的非甾體抗炎藥的作用機理在于阻止環(huán)氧酶的產(chǎn)生，從而抑制前列腺素的產(chǎn)生，進而終止了發(fā)炎過程。范尼爵士由于這項發(fā)現(xiàn)而榮獲諾貝爾獎。11989-1990尼德爾曼博士和他在華盛頓大學(xué)的同事們提出存在著兩種形式的環(huán)氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被認為是“起積極”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的細胞維持正常功能。而COX-2會對炎癥的刺激（如與前列腺素相關(guān)的關(guān)節(jié)炎）作出反應(yīng)，加重炎癥。NSAID的歷史第4頁/共77頁機制：目前的NSAIDs花生四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素保護胃腸道粘膜維持腎臟和血小板功能炎癥和疼痛X｛抗炎止痛胃腸道毒性腎毒性目前的NSAIDs第5頁/共77頁花生四烯酸代謝感染或理化因素細胞膜花生四烯酸趨化性脂磷脂酶活化皮質(zhì)激素O2紫外線,H2O2等)(O2202,環(huán)氧化酶NSAIDS內(nèi)過氧化物(PGG2PGH2)血栓素A2前列腺素前列環(huán)素(PGI2)(PGE1,PGE2)(TXA2)脂氧化酶脂氧化物血小板白細胞白三烯羥基二十碳烯酸自由基第6頁/共77頁

前列腺素和白三烯主要是從花生四烯酸形成的化合物。前列腺素和白三烯被稱為類二十烷酸，因為他們是含有20個碳原子的脂肪酸的衍生物。類二十烷酸幾乎存在于所有的組織和體液中，許多刺激可以增加他們的形成，這些化合物也具有許多生理功能。許多前列腺素，前列腺素E2(PGE2)、前列環(huán)素(PGI2)和前列腺素D2(PGD2)在炎癥中起重要作用。PGE2、PGI2和PGD2在炎癥中起重要作用，引起血管擴張和加重水腫、增加血管的通透性，他們也能增加傷害感受器對疼痛刺激的敏感性

PGE2和PGI1對胃腸道和腎臟功能有多種保護作用抑制前列腺素合成是非甾體抗炎藥(NSAIDs)的主要作用機制。前列腺素第7頁/共77頁NSAIDS的作用NSAIDS除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，還有抑制炎癥過程中的緩激肽（致痛、抗炎作用）釋放；高濃度改變淋巴細胞反應(yīng)，抑制DNA合成和淋巴細胞增殖，減少粒細胞和單核細胞的遷移和吞噬胃腸道和腎副作用常見第8頁/共77頁NSAIDs對細胞周期可能的影響可能停止前列腺素刺激的細胞增生可能通過改變基因表達誘導(dǎo)細胞凋亡有絲分裂細胞周期開始細胞凋亡sG1G2PGsDDCIANSAIDs第9頁/共77頁NSAID作用于免疫系統(tǒng)PGs（前列腺素）能抑制細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在抗惡性腫瘤的宿主防御系統(tǒng)中，PGE2可能起到免疫反應(yīng)反饋抑制劑的作用一些腫瘤產(chǎn)生前列腺素（PGs）第10頁/共77頁疼痛和炎癥滿足的醫(yī)學(xué)需求

NSAIDs無可爭議的療效

NSAID胃病和危險因素預(yù)防和處理NSAID胃病的可選方案第11頁/共77頁NSAID的應(yīng)用十分普遍

每天全世界有約3千萬人使用NSAID

每年的處方量達5億

40%NSAID使用者年齡超過40歲

NSAID用量正在增加非處方藥的增加人口老齡化對于其它疾病作用的認識第12頁/共77頁

NSAIDs藥物甲酸類

乙酰水楊酸（阿司匹林）乙酸類吲哚美辛（消炎痛）、舒林酸、阿西美辛丙酸類布洛芬、萘普生苯乙酸類雙氯芬酸（雙氯滅痛）昔康類吡羅昔康（炎痛喜康）非酸類尼美舒利環(huán)氧化酶-2特異性抑制劑：塞來昔布、羅非昔布第13頁/共77頁常用非甾體類抗炎藥（NSAIDS）第14頁/共77頁常用非甾體類抗風(fēng)濕藥（NSAIDS）第15頁/共77頁NSAIDs之間在化學(xué)、藥動學(xué)上有差別，在藥效學(xué)上也有一定程度的差別。他們之間的重要差別包括：化學(xué)分類相對酸度蛋白結(jié)合率半衰期滑液滲透能力代謝劑型藥物相互反應(yīng)NSAIDs之間的差別第16頁/共77頁

可以根據(jù)化學(xué)分類、相對酸度、蛋白結(jié)合程度、半衰期、滲透滑液的情況、代謝、劑型和藥物相互作用區(qū)別不同的NSAIDs大多數(shù)NSAIDs是弱酸。藥物的非離子形式易于在細胞內(nèi)聚集。Pka低的NSAIDs更易聚集在細胞內(nèi)

NSAIDs可以分為半衰期短和半衰期長的藥物二類，半衰期并不一定與服藥的頻率相關(guān)大多數(shù)NSAIDs都與蛋白廣泛結(jié)合NNSAIDs主要在肝臟代謝成無活性的代謝產(chǎn)物，再經(jīng)腎臟排出無活性的代謝產(chǎn)物而從體內(nèi)清除。腎或肝臟功能衰竭可以延長一些NSAIDs體內(nèi)的清除時間

NNSAIDs擴散入和擴散出滑液的速度都較慢，NSAIDs在滑液中濃度的波動不如血漿濃度明顯的服用NSAIDs時間是獲得最大程度癥狀緩解的重要因素醫(yī)生認為大多數(shù)NSAIDs的療效是相同的NSAIDs分類差異第17頁/共77頁

GGI潰瘍和不能耐受腎功能減低阻阻斷血小板聚集CCNS不良反應(yīng)，如頭痛和頭腦不清醒肝腎毒性和抑抑制子宮收縮NSAIDs的常見不良反應(yīng)第18頁/共77頁危險因素年齡大于60歲動脈硬化，或同時服用利尿劑者血肌酐2.0mg/d1，腎功下降者腎低灌注：如低鈉，低血壓，肝硬化，腎病綜合癥，充血性心衰，使用利尿劑等第19頁/共77頁胃上皮組織PH7胃小凹粘液層HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HCLHCL酸和胃蛋白酶胃內(nèi)PH1-2粘液層的厚度PH梯度碳酸氫鹽分泌粘膜血流PG提供的保護作用正常胃腸道的保護機制第20頁/共77頁

高齡既往潰瘍病史既往GI出血史心血管疾病病史

同時合用糖皮質(zhì)激素致殘的程度共存疾病(其他疾病)

幽門螺桿菌感染

發(fā)生與NSAIDs有關(guān)的上消化道并發(fā)癥的危險因素包括第21頁/共77頁NSAIDS時導(dǎo)致胃腸道副作用的危險

因素原有潰瘍及其并發(fā)癥者喝酒(腐蝕作用);吸煙(抑制前列腺素和碳酸氫鹽分泌)同時使用皮質(zhì)激素,或用華法林抗凝者大于60歲的老年人;兒童;孕婦大劑量或長期使用者對NSAIDS不耐受者近期出現(xiàn)的上腹痛合并有心血管、腎、高血壓、肝病等病者第22頁/共77頁與NSAIDs相關(guān)的嚴重胃腸病變*58%42%81%19%N=141N=1，921Armnstrong,Blower.Gut.1987;28:527?32.Singhetal.ArchInternMed1996;156:1530?536.*出血，穿孔，及胃幽門梗阻大多數(shù)病人為無癥狀無癥狀有癥狀第23頁/共77頁胃腸道副作用的防治選用合適的藥物和劑量。副作用與用藥劑量成直線關(guān)系,與用藥時間成幾何關(guān)系抗?jié)兯幬锊⒂?H2受體阻斷劑(雷尼替丁,西咪替丁);抗酸藥物(次水楊酸鉍等)二線藥物合用:青霉胺,柳氮磺胺吡啶(SASP),金制劑與NSAIDS合用可防止?jié)儼l(fā)生?！敖稹蹦芤种朴拈T螺旋菌的生存第24頁/共77頁NSAIDS對腎的副作用因抑制前列腺素的合成，使腎血流減少，影響了體液和電介質(zhì)紊亂。從輕微的水納潴留，高血鉀到可逆性的急性腎功不全；間質(zhì)性腎炎；腎乳頭壞死等。第25頁/共77頁NSAIDS其他副作用肝毒性：轉(zhuǎn)氨酶升高（可逆性）；過敏反應(yīng)，皮疹，哮喘，耳鳴，聽力喪失，頭痛，無菌性腦膜炎，粒細胞減少，惡性貧血第26頁/共77頁NSIAD所致嚴重上消化道并發(fā)癥（住院或死亡的預(yù)測）ARAMES數(shù)據(jù)庫危險因素年齡（歲）

NSAID胃腸道副反應(yīng)病史

HAQ 殘疾指數(shù)（0-3）或ACR等級減1NSAID劑量（推薦劑量分數(shù)）同時使用強的松第27頁/共77頁與NSAID應(yīng)用有關(guān)的三類消化道副反應(yīng)

不適癥狀胃燒灼感、惡心、消化不良、嘔吐、腹痛

內(nèi)窺鏡發(fā)現(xiàn)粘膜病變嚴重消化道并發(fā)癥穿孔、出血、胃梗阻第28頁/共77頁NSAID所致的胃十二指腸潰瘍的發(fā)病率010203040506070阿司匹林(57)

酮洛芬(59)依托度酸(25)氟比洛芬(35)吡羅昔康(226)吲哚美辛(180)

不洛芬(173)

舒林酸(43)

萘普生(247)

雙氯酚酸(461)

非諾洛芬(41)>1NSAID(170)

其它(109)61.4%61.0%52.0%31.4%45.7%32.2%37.0%30.2%35.2%29.3%29.2%50.0%48.6%潰瘍糜爛含病變病人的百分比Geis,etal,JRheumatol18(suppl28):11-14,1991第29頁/共77頁NSAID所致的嚴重胃腸道并發(fā)癥NSAID會導(dǎo)致嚴重的胃腸道并發(fā)癥如：穿孔潰瘍/梗阻嚴重的出血在6個月MUCOSA研究中的安慰劑組并發(fā)癥發(fā)生率為0.95%

與FDA估計的每年2-4%相近1.Silversteinetal.19952.F-D-CReports,November30,1987第30頁/共77頁發(fā)生NSAID誘導(dǎo)嚴重上消化道并發(fā)癥的危險因素Corhort研究ARAMIS數(shù)據(jù)年齡有NSAID胃腸道副作用胃腸道疾病住院史關(guān)節(jié)炎相關(guān)的望殘疾

NSAID劑量同時使用強的松同時使用H2拮抗劑，其它胃腸道藥物Fries.JRheumatol,1991.Singhetal.ArchlnternMed,1996.SilverSteinetal.AnnlnternMed,1996.Simonetal.FamMed,1996MUCOSA研究年齡

PUD史上消化道出血史心血管疾病史男性同時使用抗酸藥物

mHAQ評分增加第31頁/共77頁NSAID引起的嚴重上消化道并發(fā)癥的發(fā)病率MUCOSA研究中危險因素聯(lián)合作用危險因素數(shù)*聯(lián)3種危險因素013*42468100.41.03.84.35.39.0Silversteinetal.19956個月并發(fā)癥發(fā)病率（%）第32頁/共77頁NSAID所致胃病在美國的發(fā)病率和死亡率疾病暴露人數(shù)住院人數(shù)/年RA2百萬30,000可疑OA3百萬21,000OA/其它8百萬56,000

每年總住院人數(shù)：107,000

每年死亡人數(shù)：16,500Singh:AmJMed.1998;105(suppll1B):31s-38s第33頁/共77頁NSAID的不耐受性

上消化道（UGI）的不耐受性是制約NSAIDs使用的主要因素大約15—20%病人曾有耐受癥狀

UGI癥狀非常常見

NSAID使用者發(fā)生消化道癥狀的情況是非

NSAID使用者的1.8倍第34頁/共77頁NSAID不耐受的結(jié)果

NSAID不耐受經(jīng)常需要家用第二種藥物治療其癥狀

NSAID的更換很常見

10—20%接受NSAID處方者在2—4月內(nèi)會使用另一種NSAID，其中25%主要是因為NSAID不耐受

25%關(guān)節(jié)炎病人在治療9—12月內(nèi)因消化不良癥狀接受內(nèi)窺鏡檢查Larkai.JClinicalGastroenterology1989;11(2):158-162Talley.DigestiveDiseasesandSciences1995;40(6):1345-50第35頁/共77頁使用NSAID所致死亡與其它原因?qū)е碌乃劳龅谋容^024681012141618宮頸癌哮喘惡性黑NSAID相關(guān)色素瘤胃腸道并發(fā)癥白血病糖尿病AIDS

45,00040,00035,00030,00025,00020,00015,00010,0005,0000死亡率/100,000死亡人數(shù)SinghG.andRamey,19981994年美國每百萬人死亡率數(shù)據(jù)來自全國健康統(tǒng)計中心和ARAMIS數(shù)據(jù)庫第36頁/共77頁應(yīng)用NSAID與其它原因?qū)е碌乃劳霰容^00.050.10.150.20.250.30.350.40.360.30.20.0240.0110.005Friesetal.1991;Wilson&Couch1987吸煙癌癥眼用NSAID車禍家庭意外飛機失事年死亡危險度（%）第37頁/共77頁NSAIDs對致癌作用的影響

通過對環(huán)氧化酶的抑制（COX），NSAIDs阻斷了致癌作用環(huán)氧化酶可能

直接激活致癌原產(chǎn)生MDA（誘變原和致癌原）形成自由基第38頁/共77頁NSAIDs尚不能滿足醫(yī)療的需要

廣泛地用于關(guān)節(jié)炎和疼痛的長期治療顯著的副作用胃腸道毒性（嚴重并發(fā)癥每年達成2-4%）在腎功能損害的病人降低腎功能降低血小板功能（大出血極少，但增加了消化道出血的死亡率）第39頁/共77頁FDA建議NSAID產(chǎn)品說明書

既使短期使用NSAID治療也不是沒有危險的在5個發(fā)生嚴重上消化道并發(fā)癥的病人中只有

1個是有癥狀的消化道危險因素：有消化道潰瘍及穿孔史和/或消化道出血史；口服抗凝劑，長期使用NSAID治療，老年，吸煙，酗酒；一般健康情況差第40頁/共77頁不同的NSAID制劑能減少胃腸道并發(fā)癥的危險性嗎？非乙酰水楊酸或布洛芬胃腸道并發(fā)癥減少，可能因為使用小劑量阿司匹林腸溶片和非酸性片與普通阿司匹林有相同的胃腸道毒性其它給藥途徑（肌肉注射，直腸給藥）不減少潰瘍并發(fā)癥的危險性藥物前體不減少潰瘍并發(fā)癥的危險性第41頁/共77頁提高NSAID治療的胃腸道耐受性

與食物同時服用與水同時服用直位服用減少誘發(fā)胃炎的因素

如：酒，煙第42頁/共77頁預(yù)防NSAID所致上消化道潰瘍/并發(fā)癥H2拮抗劑奧美拉唑硫糖鋁米索前列醇否/是是否是否否否是藥物潰瘍并發(fā)癥第43頁/共77頁小結(jié)劑量個體化：老年人選用半衰期短的藥物中、小劑量退熱止痛，大劑量有抗炎作用選用一種藥，漸加量。在足量2-3周后無效可更改另一種，有效后漸減。不推薦兩種NSAID同時使用，因療效不增加，而副作用增加第44頁/共77頁小結(jié)有2-3個胃腸道危險因素存在時，應(yīng)加用預(yù)防潰瘍病的藥物有2個以上腎危險因素時，避免使用注意與其他藥物的相互作用。如受體阻斷劑氨酰心安可降低NSAID效應(yīng)，應(yīng)用抗凝劑，避免服用乙酰水楊酸；與洋地黃合用，防止洋地黃中毒NSAID不能根治炎癥，也不能防止組織損傷第45頁/共77頁NSAIDs具有止痛、抗炎和退熱作用，治療炎癥引起的疼痛尤其有效NSAIDs作為一類藥物，其不良反應(yīng)包括GI潰瘍和不耐受、抑制前列腺素對腎功能的影響、阻止血小板聚集、CNS不良反應(yīng)、肝毒性和抑制子宮收縮5％使用NSAIDs達1年的患者發(fā)生GI穿孔、潰瘍和出血(PUBs)。在老年人和有潰瘍病史的患者發(fā)生重度GI不良反應(yīng)的危險性增加在許多研究中，20％至51％的長期使用NSAIDs的患者出現(xiàn)經(jīng)內(nèi)鏡證實的GI病變在易感患者，NSAIDs可以降低腎血流或誘發(fā)急性腎衰

NSAIDs阻斷血小板凝聚，延長出血時間總結(jié)第46頁/共77頁環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)

發(fā)現(xiàn)白介素(IL-1)能誘導(dǎo)細胞合成COX蛋白

Razetal,1989

糖皮質(zhì)激素能抑制(IL-1)誘導(dǎo)的COX活性增加

Fuetal,1990

糖皮質(zhì)激素不能抑制基礎(chǔ)COX活性

Masferreretal,1990假說：存在被細胞因子和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)的誘導(dǎo)性COX第47頁/共77頁環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn)

假說：COX存在兩種異構(gòu)體基礎(chǔ)性環(huán)氧化酶（COX-1；維持正常生理功能）誘導(dǎo)性環(huán)氧化酶（COX-2；引起炎癥）Needleman,1990

克隆出誘導(dǎo)型COX（COX-2）：

Xieetal,1991;Kujubuetal,1991;oanionetal,1992;Hla,1992COX-2表現(xiàn)為：

60%與羊的cox(cox-1)相同可被細胞因子誘導(dǎo)受糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)（-）用X線衍射獲得COX-1和COX-2結(jié)構(gòu)

Picotetal1994,kurumbailetal1996

確定COX-1和COX-2構(gòu)效關(guān)系設(shè)計出高度選擇性COX-2抑制劑塞來昔布（Celecoxib)Kurumbailetal1996第48頁/共77頁COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)COX-2COX-1C-端活性片斷疏水【通道】N端523位有結(jié)構(gòu)較大的異亮氨酸(isoleucine)將親水的[側(cè)袋][封閉]120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片斷120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有結(jié)構(gòu)較小的氨酸(valine)讓親水的[側(cè)袋]可以形成親水的[側(cè)袋]N端頡AdaptedfromKurumballetal,1996第49頁/共77頁第一界國際COX-2研討會COX-2抑制劑的分類無選擇性COX-2抑制劑對COX-1和COX-2的抑制無生物學(xué)和臨床意義上的差別傾向性（選擇性）COX-2抑制劑COX-2的IC50比COX1低2至100倍在一定劑量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影響COX-1在高劑量時，出現(xiàn)有臨床意義的與COX-1相關(guān)的副反應(yīng)特異性COX-2抑制劑（COXIB）>>100倍COX-2選擇性在最高劑量也不明顯抑制人體內(nèi)COX-1（無胃腸潰瘍或血小板作用）第50頁/共77頁環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase,cox）新概念COX-1要素酶，管家酶；維持胃腸道，腎，血小板，巨噬細胞分化等正常生理功能COX-2誘導(dǎo)酶；在調(diào)節(jié)失衡（活性增強）時，局部PG升高而導(dǎo)致：急性炎癥：血管改變，組織損傷慢性炎癥：血管形成，基質(zhì)金屬酶（包括膠原酶）釋放，細胞增殖IL-1，TNF和使COX-2活性升高糖皮質(zhì)激素和IL-4使COX-2活性降低第51頁/共77頁COX-2/COX-1的臨床意義對COX-1抑制力越強則胃腸道耐受性就越差COX-2/COX-1的比值越低NSAIDS胃腸道耐受性就越好對胃腸道及腎臟損傷很小的選擇性，COX抑制劑（Celebrex,Vioxx)已開始用于臨床選擇性COX-2抑制劑抗炎最強，但胃腸道和腎臟不良反應(yīng)小第52頁/共77頁理論特異性的COX-2抑制劑（CSI）將具有抗炎、鎮(zhèn)痛等療效、而沒有NSAIDs誘發(fā)的副作用*CSI=SpecificCOX-2InhIbitor第53頁/共77頁特異性COX-2抑制的標(biāo)準

體內(nèi)及體外試驗對COX-2均有高度選擇性抑制對人體有抗炎和鎮(zhèn)痛作用在人體抗炎的劑量下，有客觀的選擇性的證據(jù)（胃腸、血小板）第54頁/共77頁抗炎藥的新目標(biāo)：COX-2花生四烯酸COX-1（基本的）前列腺素胃腸道腎血小板COX-2（誘導(dǎo)的）前列腺素發(fā)炎部位巨噬細胞滑膜細胞內(nèi)皮細胞NSAIDs非甾體抗炎藥（—）第55頁/共77頁抗炎藥的新目標(biāo)：COX-2花生四烯酸COX-1（基本的）前列腺素胃腸道腎血小板COX-2（誘導(dǎo)的）

X前列腺素發(fā)炎部位巨噬細胞滑膜細胞內(nèi)皮細胞NSAIDs非甾體抗炎藥（—）糖皮質(zhì)激素（封閉mRNA的表達）（—）特異性COX-2抑制劑第56頁/共77頁血小板的環(huán)氧化酶(COX)血小板COX-1COX-1的抑制劑

血栓素出血增加血小板聚集(-)第57頁/共77頁胃粘膜的環(huán)氧化酶(COX)COX-1抑制劑增加了胃腸道潰瘍的危險胃粘膜的COX-1PGE2andPGI2粘膜的保護(?第58頁/共77頁COX-2在治療和預(yù)防癌癥中的機理

在結(jié)腸直腸癌和FAP的動物模型（MINmouseandAOMrat）中，COX-2的表達增高在人類結(jié)腸腺瘤息肉和結(jié)腸癌，COX-2表達增高在結(jié)腸癌的動物模型，COX-2抑制劑具有化學(xué)預(yù)防作用SearleAOM-inducedaberantcryptmodel（CancerRes.Oct96）MerckMINmouse（Cell,Nov96）流行病學(xué)的初步資料顯示，NSAIDs在人和動物降低結(jié)腸直腸癌發(fā)生率達50%

西爾公司開始COX-2抑制劑在癌癥治療的應(yīng)用的研究第59頁/共77頁COX-2抑制劑在癌癥預(yù)防中的未來應(yīng)用

結(jié)腸癌的化學(xué)藥物預(yù)防在1983年發(fā)表了第一篇報告：舒林酸減少了結(jié)腸息肉病

NSAIDs調(diào)整了腺瘤性息肉的生長方式正常腺瘤病結(jié)腸粘膜息肉癌對乙酰氨基酚及激素不能降低危險

COX-2在息肉和腫瘤高水平表達，COX-2可能遏制了細胞凋亡流行病學(xué)資料提示化學(xué)藥物預(yù)防取決于劑量和時間因素第60頁/共77頁COX-2抑制劑的臨床應(yīng)用

關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎骨關(guān)節(jié)炎

其它類型關(guān)節(jié)炎疼痛

與關(guān)節(jié)炎有關(guān)的疼痛其它類型的疼痛癌癥的預(yù)防結(jié)腸癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病阿爾茨海默癥第61頁/共77頁阿爾茨海默癥（AD）回顧性分析McGreer（1990）報道：在老年病人中，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病人同時患AD的發(fā)生率降低

Lucca（1994）報道：參加AD臨床藥物驗證的病人幾乎無使用非甾體抗炎藥的過去史

Rich（1995）報道：服用NSAID的病人發(fā)病晚，病情輕以及

AD病情進展緩慢第62頁/共77頁在危險人群中結(jié)腸癌的發(fā)病趨勢121086420FAPFanHisUCN0Risk%

FAP：家族性腸腺瘤息肉病

UC：潰瘍性結(jié)

腸炎FamHis：家族史AdaptedFrom:Phamacotherapy1998;18(2):437第63頁/共77頁阿爾茨海默癥的基礎(chǔ)科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)

免疫和慢性炎癥的機制：

AD病人的細胞因子活性增加，如白介素-1B、白介素-6及腫瘤壞死因子等細胞因子是細胞損傷時，急性期反應(yīng)物的介導(dǎo)因子初步的資料提示：在AD病人的腦脊液中IL-6

&

TNF（腫瘤壞死因子）升高FillitH.Nurosci1991;129:318-20AisenPS.AmJPsychiatry1994;151:1105-13第64頁/共77頁抑制COX-2在阿爾茨海默癥中的作用

炎癥的系列過程引起局部產(chǎn)生炎前細胞因子,

這些是COX-2強有力的誘導(dǎo)劑

COX-2可能對維持AD病變中的炎癥起作用體外和動物試驗資料提示COX-2的過度表達可能與神經(jīng)細胞的凋亡機制有關(guān)ToccoGetal.ExperimentalNeurology1997;144:339.第65頁/共77頁

NSAIDs可以分為非特異性的、COX－2選擇性或

COX－2特異性抑制劑NSAIDs對COX－1和COX－2的抑制活性以IC50值的形式來表示COX－2的選擇性以COX-2/COX-1IC50的形式表達對COX－2選擇性較強的藥物如尼美舒力，與其他

NSAIDs相比，在產(chǎn)生同等抗關(guān)節(jié)炎療效的劑量下，引起的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較低

總結(jié)第66頁/共77頁（品名和結(jié)構(gòu)式）商品名：賽撲達正式品名：尼美舒利顆粒英文名：NimesulideGranules

化學(xué)名：4-硝基-2-苯氧基甲磺酰苯胺分子式：C13H12N2O5S分子量：308.32

性狀：本品為黃色混懸顆粒,味甜。ONO2NHSO2CH3第67頁/共77頁尼美舒利抗炎作用機制

1、選擇性抑制前列腺素合成

2、降低被多形核白細胞激活而產(chǎn)生的活性過氧化物（氧自由基O2-）

3、抑制被活化細胞中的血小板凝集因子的合成

4、消除次氯酸的作用，可將次氯酸限制在細胞外，防止彈性蛋白酶破壞結(jié)締組織

5、防止α-1-蛋白酶抑制劑失活

6、抑制蛋白酶（例如彈性蛋白酶、膠原蛋白酶）7、抑制組胺釋放

8、通過抑制IV型磷酸二酯酶而抑制蛋白激酶C生成

9、通過抑制金屬蛋白酶（Metalloprotease）合成而減輕骨基質(zhì)的降解

10、彈力抑制誘導(dǎo)性血小板凝集作用第68頁/共77頁尼美舒利作用機制的新進展【M.Bevilacqua.E.MagniDrug46（Suppl.1）:40-47】

抗炎作用1.抑制由巴豆醇二酯激活的蛋白激酶C產(chǎn)生的氧自由基產(chǎn)物,從而抑制炎癥的反應(yīng)。2.與其他NSAIDS相反，尼美舒利能抑制人類嗜堿性粒細胞組織胺的釋放，因而可應(yīng)用于治療慢性哮喘。

3.抑制血小板活化因子的釋放，抑制炎癥反應(yīng)的擴大。

退熱作用☆抑制同型和異型多形核白細胞的聚集，減輕炎癥反應(yīng)?？沟鞍酌感?yīng)☆尼美舒利能抑制基質(zhì)溶解