抗膽堿能藥物在COPD治療中的地位

膽堿能性氣道收縮在COPD發(fā)病機(jī)制中的地位膽堿能性氣道收縮引起COPD氣流受限，氣體陷閉，肺過(guò)度充氣的主要可逆機(jī)制抗膽堿能藥物作用機(jī)理思力華如何積極影響疾病進(jìn)程主要內(nèi)容現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二COPD:定義慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種可預(yù)防和可治療的疾病，其特點(diǎn)是氣流受限，不完全可逆。氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展的，與肺部對(duì)有害顆粒所產(chǎn)生的異常的炎癥性反應(yīng)有關(guān)。盡管COPD主要影響肺臟，但同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的全身性后果。CelliBR,etal.EurRespirJ.2004;23(6):932-946;GOLDStatementAJRCCM2007.現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二COPD發(fā)病的危險(xiǎn)因素營(yíng)養(yǎng)情況傳染病社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況人口老齡化吸煙職業(yè)接觸粉塵和化學(xué)品被動(dòng)吸煙室內(nèi)外的空氣污染GOLD2008現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二BarnesPJ(1999;2000)COPD發(fā)病機(jī)制：

包括氣道炎癥和迷走神經(jīng)通路迷走神經(jīng)通路肺泡巨噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞肺泡壁受損（肺氣腫）氣道粘液過(guò)度分泌（慢性支氣管炎）細(xì)胞因子(IL-8)CD8+

淋巴細(xì)胞蛋白酶有害物質(zhì)

刺激迷走神經(jīng)乙酰膽堿釋放平滑肌收縮氣道痙攣氣道炎癥通路現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二引自:HanselT/BarnesP.AnAtlasofCOPD.2004

氣道上皮中樞神經(jīng)系統(tǒng)迷走神經(jīng)副交感神經(jīng)節(jié)AChAChACh炎癥細(xì)胞介質(zhì)粘膜下腺毒蕈堿受體刺激物(如吸煙、細(xì)菌、病毒)氣道平滑肌收縮粘液分泌過(guò)多膽堿能神經(jīng)張力增高是COPD發(fā)病機(jī)制中

主要的可逆因素BarnesPJ.MechanisminCOPD.Chest2000:117;10s-14s現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二BarnesPJ(1999)正常人COPD患者迷走神經(jīng)張力抗膽堿能藥物氣道阻力

1/半徑4乙酰膽堿同等的迷走神經(jīng)張力對(duì)COPD患者的氣道阻力具有更顯著的影響抗膽堿能藥物是COPD治療中最有效的支氣管擴(kuò)張劑2

抗膽堿能藥物阻斷乙酰膽堿的作用，從而擴(kuò)張氣道現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二膽堿能性氣道收縮在COPD發(fā)病機(jī)制中的地位膽堿能性氣道收縮引起COPD氣流受限，氣體陷閉，肺過(guò)度充氣的主要可逆機(jī)制抗膽堿能藥物作用機(jī)理思力華如何積極影響疾病進(jìn)程主要內(nèi)容現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二

可逆因素中央和外周氣道平滑肌

的收縮支氣管內(nèi)炎癥細(xì)胞的聚集、粘液的分泌和血漿滲出物運(yùn)動(dòng)時(shí)肺動(dòng)態(tài)充氣過(guò)度

不可逆因素

氣道纖維化性狹窄肺泡破壞使彈性回縮力減弱肺泡支撐破壞使小氣道關(guān)閉COPD治療主要針對(duì)可逆因素姚婉貞，徐永健，主編?！堵宰枞苑渭膊　罚本┐髮W(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2007年，第一版現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二COPD氣流受限和氣體陷閉氣體交換異常粘液高分泌肺動(dòng)脈高壓COPD的病理生理變化GOLD2008現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二氣道阻力增加（結(jié)構(gòu)改變、分泌物阻塞、平滑肌收縮、肺泡牽張氣道開(kāi)放力下降）肺泡彈性回縮力下降正常肺泡壁牽拉/牽張力COPD肺泡壁牽拉/牽張力減少呼氣流速受限的機(jī)制現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二COPD患者氣流受限的機(jī)制COPD患者因?yàn)榉闻輳椥曰乜s力喪失、支持結(jié)構(gòu)破壞以及小氣道狹窄而致氣流受限現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二COPD患者呼吸狀態(tài)現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二COPD患者動(dòng)態(tài)過(guò)度充氣的演示IRV:補(bǔ)吸氣量；EELV：呼氣末肺容量現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二氣體陷閉(AirTrapping)是一種病理生理學(xué)現(xiàn)象，累及所有COPD患者，造成肺過(guò)度充氣(Hyperinflation)氣體陷閉發(fā)生于COPD患者靜態(tài)和動(dòng)態(tài)呼吸頻率加快時(shí)，患者因氣流受限無(wú)法將吸入的氣體盡可能呼出氣流受限源于氣道狹窄、小氣道受壓提前閉合以及肺泡彈性回縮力減退氣體陷閉與COPD患者產(chǎn)生氣促感密切相關(guān)氣流受限與氣體陷閉關(guān)聯(lián)隨著COPD疾病進(jìn)展，F(xiàn)EV1進(jìn)行性下降，氣流受限與氣體陷閉也同時(shí)不斷加重氣流受限、氣體陷閉與COPD進(jìn)展現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二氣體陷閉導(dǎo)致的COPD臨床后果呼出氣流受限氣體陷閉呼吸困難活動(dòng)減退健康相關(guān)生活質(zhì)量變差生理機(jī)能失調(diào)COPD致殘疾病進(jìn)展死亡運(yùn)動(dòng)能力降低急性加重HRQoLFEV1不斷下降標(biāo)志著COPD進(jìn)展，呼出氣流受限進(jìn)行性加重，氣體陷閉同時(shí)加重氣體陷閉也是COPD急性加重發(fā)作的動(dòng)因之一現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二擴(kuò)張氣道緩解氣體陷閉改善預(yù)后

COPD治療的核心呼出氣流受限氣體陷閉呼吸困難活動(dòng)減退健康相關(guān)生活質(zhì)量變差生理機(jī)能失調(diào)COPD致殘疾病進(jìn)展死亡運(yùn)動(dòng)能力降低急性加重HRQoL呼吸困難好轉(zhuǎn)活動(dòng)增加健康相關(guān)生活質(zhì)量變差糾正生理機(jī)能失調(diào)COPD運(yùn)動(dòng)能力改善減少急性加重HRQoL擴(kuò)張氣道緩解氣體陷閉HRQoL↑COPD治療的核心現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二膽堿能性氣道收縮在COPD發(fā)病機(jī)制中的地位膽堿能性氣道收縮引起COPD氣流受限，氣體陷閉，肺過(guò)度充氣的主要可逆機(jī)制抗膽堿能藥物作用機(jī)理思力華如何積極影響疾病進(jìn)程主要內(nèi)容現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二正常人COPD患者迷走神經(jīng)張力抗膽堿能藥物氣道阻力

1/半徑4乙酰膽堿BarnesPJ(1999)同等的迷走神經(jīng)張力對(duì)COPD患者的氣道阻力具有更顯著的影響迷走神經(jīng)張力增高是造成COPD氣道狹窄最主要的可逆因素現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二思力華(噻托溴銨)治療6周時(shí)肺功能參數(shù)ICFVCFEV1TLCFRC*P<0.01,?P<0.001

vs安慰劑?*SVCRV?????思力華?

–安慰劑(L)Maltaisetal.Chest2005;128:1168-78增加深吸氣量(IC)210mL改善氣體陷閉增加FEV1230mLFVC410mL擴(kuò)張支氣管現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二輕度FEV1≥80%預(yù)計(jì)值

中度FEV1

80-50%預(yù)計(jì)值重度FEV150-30%預(yù)計(jì)值

極重度

FEV1<30%預(yù)計(jì)值避免高風(fēng)險(xiǎn)因素接種疫苗

按需加入短效支氣管擴(kuò)張劑常規(guī)加入一個(gè)或多個(gè)長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑加康復(fù)治療若有伴有反復(fù)急性加重,加吸入型糖皮質(zhì)激素伴有慢性呼吸衰竭需長(zhǎng)期氧療或考慮手術(shù)治療GOLD2008支氣管擴(kuò)張劑是控制COPD癥狀的核心治療措施(A級(jí)證據(jù))現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二首選思力華（噻托溴銨）長(zhǎng)期維持治療

強(qiáng)效緩解氣體陷閉膽堿能神經(jīng)張力增高是COPD發(fā)病機(jī)理中的主要可逆因素持續(xù)非特異性炎癥致膽堿能張力增高COPD患者氣道中M受體表達(dá)增加思力華?(噻托溴銨)是一個(gè)強(qiáng)效、長(zhǎng)效抗膽堿支氣管擴(kuò)張劑針對(duì)性抗膽堿作用機(jī)制，強(qiáng)效擴(kuò)張氣道，緩解氣體陷閉針對(duì)性抗膽堿作用機(jī)制，支擴(kuò)療效優(yōu)于LABA/LABA+ICS用藥安全性?xún)?yōu)于LABA/LABA+ICS其他支擴(kuò)劑缺少氣體陷閉研究，沒(méi)有完整研究數(shù)據(jù)現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二M3受體擴(kuò)張支氣管迷走神經(jīng)乙酰膽堿氣道阻塞長(zhǎng)效擴(kuò)張支氣管阻斷M3受體思力華?M1受體起信息傳遞作用，促進(jìn)膽堿能神經(jīng)反射，從而引起支氣管收縮M2受體抑制乙酰膽堿釋放，使支氣管舒張M3受體介導(dǎo)乙酰膽堿，使支氣管收縮，粘液分泌增多思力華?高度特異性的長(zhǎng)效M3受體阻滯劑思力華?一天一次，24小時(shí)持續(xù)擴(kuò)張氣道，保持氣流通暢思力華?：獨(dú)一無(wú)二的M3受體阻斷機(jī)制，能持續(xù)24小時(shí)保持氣道通暢，同時(shí)減少粘液分泌1,21、CasaburiR,MahlerDA,JonesPW,etal.Along-termevaluationofonce-dailyinhaledtiotropiuminchronicobstructivepulmonarydisease.EurRespirJ.2002;19:217-224.2、DisseB,SpeckGA,RomingerKL,etal.Tiotropium(Spiriva):mechanisticalconsiderationsandclinicalprofileinobstructivelungdisease.LifeSci1999;64(6/7):457-464.現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二膽堿能性氣道收縮在COPD發(fā)病機(jī)制中的地位膽堿能性氣道收縮引起COPD氣流受限，氣體陷閉，肺過(guò)度充氣的主要可逆機(jī)制抗膽堿能藥物作用機(jī)理思力華如何積極影響疾病進(jìn)程主要內(nèi)容現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二COPD治療目標(biāo)緩解癥狀改善運(yùn)動(dòng)耐受性改善健康狀況預(yù)防和治療病情加重短期GOLD2008長(zhǎng)期預(yù)防和治療并發(fā)癥預(yù)防疾病進(jìn)展降低死亡率更好地生活，延長(zhǎng)壽命現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二

思力華?

改善肺功能(FEV1)

影響COPD疾病進(jìn)程的核心因素思力華?改善FEV1COPD增加氣體流量FEV1減少氣體陷閉IC影響COPD的臨床進(jìn)程減少急性加重改善呼吸困難改善活動(dòng)受限糾正生理機(jī)能失調(diào)提高運(yùn)動(dòng)能力提高健康相關(guān)生活質(zhì)量現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二噻托溴銨PM

(n=35)Time(hours)9AM3PM9PM3AM9AM噻托溴銨AM

(n=37)安慰劑(n=33)FEV1(L)P<0.01tiotropiumAMandPMversus

placeboCalverleyPetal.Thorax(2003)思力華(噻托溴銨)24小時(shí)持續(xù)擴(kuò)張氣道現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二6121824303642481.10第30天(穩(wěn)態(tài))001月數(shù)*********87-103mL1.001.201.301.401.50支氣管擴(kuò)張劑應(yīng)用前

FEV1(L)噻托溴銨

n=2494對(duì)照組n=2363基線TashkinDPetal.UPLIFTStudyInvestigators.NEnglJMed2008;359:1543-54UPLIFT研究證實(shí)思力華(噻托溴銨）持續(xù)4年顯著穩(wěn)定改善患者FEV1谷值(P<0.001)

現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二研究證實(shí)，F(xiàn)EV1與COPD急性加重具有相關(guān)性FEV1<50%是COPD急性加重的危險(xiǎn)因素FEV1%預(yù)計(jì)值與COPD急性加重的比值比(OR)為1.26(p<0.001)VincentS.FanCOPD:2007,4:29–39COPD無(wú)急性加重的天數(shù)>29%23-29%<23%01002003004000.000.250.500.751.00天FEV1與COPD急性加重發(fā)作的相關(guān)性現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二思力華?

減少急性加重

影響COPD疾病進(jìn)程的其它相關(guān)因素

影響COPD的臨床進(jìn)程COPD增加氣體流量FEV1減少氣體陷閉IC減少急性加重改善呼吸困難改善活動(dòng)受限提高運(yùn)動(dòng)能力提高健康相關(guān)生活質(zhì)量思力華?改善FEV1糾正生理機(jī)能失調(diào)現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二UPLIFT研究證實(shí)與對(duì)照組相比,

思力華?使首次急性加重的發(fā)生時(shí)間顯著延后思力華?組(N=2986)對(duì)照組(N=3006)兩組差異(月)中位數(shù)(95%CI)中位數(shù)(95%CI)中位首次急性加重時(shí)間(月)16.7

(14.9,17.9)12.5

(11.5,13.8)-4.1延長(zhǎng)患者首次急性加重時(shí)間4.1個(gè)月

TashkinDP.etal.NEnglJMed.2008;359:1543-1554.現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二UPLIFT研究證實(shí)與對(duì)照組相比,

思力華?顯著降低患者急性加重次數(shù)思力華?均值(SE)對(duì)照組均值(SE)相對(duì)危險(xiǎn)比95%CIP-值#急性加重次數(shù)/患者-年0.73(0.02)0.84(0.02)0.860.81,0.91<0.001與對(duì)照組相比,思力華?降低14%的年急性加重次數(shù)TashkinDP.etal.NEnglJMed.2008;359:1543-1554.現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二UPLIFT研究證實(shí)與對(duì)照組相比,思力華?

顯著減少患者因急性加重導(dǎo)致的住院風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)比=0.86,(95%CI,0.78,0.95)p=0.002

(log-ranktest)急性加重住院概率（％）月TashkinDP.etal.NEnglJMed.2008;359:1543-1554.降低急性加重住院風(fēng)險(xiǎn)14%現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二

思力華?

改善呼吸困難

影響COPD疾病進(jìn)程的其它相關(guān)因素COPD增加氣體流量FEV1減少氣體陷閉IC減少急性加重改善呼吸困難改善活動(dòng)受限糾正生理機(jī)能失調(diào)提高運(yùn)動(dòng)能力提高健康相關(guān)生活質(zhì)量影響COPD的臨床進(jìn)程思力華?改善FEV1改善健康狀況現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二TDI總評(píng)分的臨床意義-1 輕度惡化–由于氣促加劇而從事較輕工作和/或減少日?；顒?dòng)時(shí)間，包括任何比目前情況減退的表現(xiàn)0 無(wú)變化

–沒(méi)有因氣促所致的活動(dòng)能力改變+1

輕度改善–由于氣促改善活動(dòng)能力可以恢復(fù)至減退前水平或日常生活自理的能力比過(guò)去提高TDI總評(píng)分改善達(dá)到1分或以上，才具有臨床意義的改善WitekTJJr,MahlerDA.AmJRespirCritCareMed.2001:163:A316.現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二

長(zhǎng)期使用思力華?持續(xù)緩解呼吸困難

為期1年思力華?研究：1765092260344安慰劑(n=325)噻托溴銨(n=507)*P<0.0001*****天TDI總評(píng)分均值ΔT-P=1.14CasaburiRetal.EurRespirJ(2002)TDI評(píng)分改變-0.50.00.51.01.5現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二

思力華?

提高運(yùn)動(dòng)耐力

影響COPD疾病進(jìn)程的其它相關(guān)因素影響COPD的臨床進(jìn)程COPD增加氣體流量FEV1減少氣體陷閉IC減少急性加重改善呼吸困難改善活動(dòng)受限糾正生理機(jī)能失調(diào)提高運(yùn)動(dòng)能力提高健康相關(guān)生活質(zhì)量思力華?改善FEV1現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二*P<0.05,**P<0.01*基線=1分7秒

(13.6%)=1分45秒(21.4%)8分12秒**思力華(n=96)安慰劑(n=91)AdaptedfromO’Donnell

etal.

EurRespirJ(2004)思力華組運(yùn)動(dòng)耐受時(shí)間顯著提高，從8分提高到10分思力華?

顯著提高COPD患者的運(yùn)動(dòng)耐受時(shí)間891011-5051015202530354045天運(yùn)動(dòng)耐受時(shí)間(分)現(xiàn)在是37頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二

思力華?

提高健康相關(guān)生活質(zhì)量

影響COPD臨床進(jìn)程的其它相關(guān)因素影響COPD的臨床進(jìn)程COPD增加氣體流量FEV1減少氣體陷閉IC減少急性加重改善呼吸困難改善活動(dòng)受限糾正生理機(jī)能失調(diào)提高運(yùn)動(dòng)能力提高健康相關(guān)生活質(zhì)量思力華?改善FEV1現(xiàn)在是38頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二圣-喬治呼吸問(wèn)卷(SGRQ)

癥狀 – 呼吸道癥狀導(dǎo)致的不適感

活動(dòng) – 呼吸困難對(duì)體力活動(dòng)及運(yùn)動(dòng)能力的干擾

影響 – 疾病相關(guān)社會(huì)心理影響

總評(píng)分 – 健康狀況的總體情況分值下降意味著健康狀況的提高分值改變

4具有臨床意義涉及范圍疾病特異性評(píng)估工具JonesPetal.AmRevRespirDis(1992)

JonesP.EurRespirJ(2002)現(xiàn)在是39頁(yè)\一共有45頁(yè)\編輯于星期二Allp-values<0.001;*comparedtoDay1UPLIFT研究證實(shí)思力華?組SGRQ評(píng)分改善4個(gè)單位(達(dá)到最小臨床差異)的患者比例持續(xù)顯著高于對(duì)照組*患者比例(%)TashkinDP.etal.NEnglJMed.