替加環(huán)素應(yīng)用分享

替加環(huán)素應(yīng)用分享第1頁(yè)/共69頁(yè)第2頁(yè)/共69頁(yè)多重耐藥時(shí)代，替加環(huán)素應(yīng)運(yùn)而生首次發(fā)現(xiàn)甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)1首次報(bào)道碳青霉烯耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(CRAB)3報(bào)道首例萬(wàn)古霉素耐藥金黃色葡萄球菌(VRSA)5同時(shí)覆蓋耐藥G-菌、耐藥G+菌的廣譜藥物—替加環(huán)素在中國(guó)上市首次報(bào)道萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌(VRE)2首次報(bào)道了具有碳青霉烯水解活性的A類(lèi)絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶(KPC)4替加環(huán)素快速通過(guò)FDA審批首次報(bào)道在肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌中分離到NDM-1酶61.PantostiA,VendittiM.EurRespirJ,2009,34(5):1190-1196.2.WernerG,etal.Eurosurveill.2008,13(47):8-18.3.王輝等.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志2006;29(12):1066-1073.4.李金鐘等.國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志.2010;31(4):357-359.5.CentersforDiseaseControlandPrevention(CDC).MMWRMorbMortalWklyRep.2002Jul5;51(26):565-7.6.谷秀梅等.國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志2013;34(1):68-70.1961年1991年2002年2012年1980s2001年2005年2008年第3頁(yè)/共69頁(yè)指南推薦發(fā)表年限指南名稱(chēng)學(xué)術(shù)組織或機(jī)構(gòu)推薦建議2008年亞洲HAP專(zhuān)家共識(shí)1亞洲HAP專(zhuān)家工作組推薦替加環(huán)素作為產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌、MDR不動(dòng)桿菌屬的一線(xiàn)治療方案，治療MRSA的二線(xiàn)治療方案2011年VAP診治指南2中華醫(yī)學(xué)會(huì)推薦應(yīng)用替加環(huán)素治療產(chǎn)ESBL腸桿菌、MDR鮑曼不動(dòng)桿菌和MRSA2013年MDR菌治療專(zhuān)家共識(shí)3KanjSS等推薦替加環(huán)素單藥或聯(lián)合抗銅綠假單胞菌藥物一線(xiàn)治療單種MDR菌感染和混合陽(yáng)性菌和陰性菌感染，一線(xiàn)治療產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌感染，二線(xiàn)治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染1.SongJH,etal.AmJInfectControl.2008May;36(4Suppl):S83-92.2.KanjSS,etal.MayoClinProc.2011;86(3):250-259.3.中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì).中華內(nèi)科雜志.2013.52(6):524-543.第4頁(yè)/共69頁(yè)caseII

一波三折的主動(dòng)脈夾層手術(shù)第5頁(yè)/共69頁(yè)病例介紹賈某某，男，63歲，72kg診斷：急性I型主動(dòng)脈夾層（DeBakey分型）原發(fā)性高血壓病3級(jí)（極高危組）呼吸睡眠暫停綜合征第6頁(yè)/共69頁(yè)入院后1小時(shí)急診手術(shù)David+全弓置換+象鼻支架置入術(shù)后2h引流600ml，二次開(kāi)胸止血6h清醒，四肢運(yùn)動(dòng)自如，循環(huán)穩(wěn)定3d脫離呼吸機(jī)

5d轉(zhuǎn)出ICU病例介紹第7頁(yè)/共69頁(yè)天有不測(cè)風(fēng)云第8頁(yè)/共69頁(yè)7d心臟驟停行CPR，氣管插管轉(zhuǎn)回ICU第9頁(yè)/共69頁(yè)16d胸部切口清創(chuàng)18d脫呼吸機(jī)28d出ICU第10頁(yè)/共69頁(yè)泰能CPROP第11頁(yè)/共69頁(yè)CPROP氟康唑清創(chuàng)泰能替加環(huán)素100mgq12h舒普深萬(wàn)古霉素舒普深第12頁(yè)/共69頁(yè)caseIII

I-AD術(shù)后XDR感染第13頁(yè)/共69頁(yè)病例介紹李某，男，59歲，86Kg，172cm1.急性I型主動(dòng)脈夾層（Debakey分型）2.高血壓病3級(jí)（極高危組）3.呼吸睡眠暫停綜合癥第14頁(yè)/共69頁(yè)輔助檢查

腎功能BUN8.5mmol/LCr197umol/L第15頁(yè)/共69頁(yè)真腔第16頁(yè)/共69頁(yè)手術(shù)過(guò)程

急診手術(shù)全麻深低溫停循環(huán)選擇性腦灌注下施術(shù)升主+全弓置換+改良支架象鼻術(shù)術(shù)時(shí)5h40min，停循環(huán)15min第17頁(yè)/共69頁(yè)術(shù)后10h無(wú)尿

Cr314umol/LCRRT

頭孢西丁第18頁(yè)/共69頁(yè)3d脫機(jī)Fi02/P02≥200PCT8.71舒普深2.0Q8h第19頁(yè)/共69頁(yè)

恢復(fù)是否一帆風(fēng)順？第20頁(yè)/共69頁(yè)8dP118次/分，R30次/分，呼吸窘迫心肺查體：雙肺呼吸音粗無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)6h不緩解二插CVP9mmHg第21頁(yè)/共69頁(yè)呼吸困難、血壓下降感染？

心包填塞？

肺栓塞？還是其他……

第22頁(yè)/共69頁(yè)西丁舒普深泰能1.0q6h2h

第23頁(yè)/共69頁(yè)9dWBC25.4×109/L,N86%T38oC,PCT19痰涂片：革蘭氏陽(yáng)性球菌痰培養(yǎng)：肺炎克雷伯菌，XDR(泰能中介)血培養(yǎng)：耳葡萄球菌第24頁(yè)/共69頁(yè)9d

CVP16mmHgBP90/36mmHg左右心音低頓BNP12000第25頁(yè)/共69頁(yè)9d遲發(fā)心包填塞

緊急開(kāi)胸探查

第26頁(yè)/共69頁(yè)西丁斯沃舒普深泰能第27頁(yè)/共69頁(yè)10dT38.8oC痰多，左肺濕羅音WBC42.8×109/L,N94%PCT>25ng/ml第28頁(yè)/共69頁(yè)抗生素調(diào)整？第29頁(yè)/共69頁(yè)SEPSIS第30頁(yè)/共69頁(yè)10d停斯沃+替加環(huán)素50mgQ12hivgtt首劑加倍第31頁(yè)/共69頁(yè)西丁替加環(huán)素

50mg首倍q12h斯沃舒普深泰能1.0q6hivgtt2h第32頁(yè)/共69頁(yè)第33頁(yè)/共69頁(yè)威凡威凡西丁替加環(huán)素

50mg首倍q12h舒普深泰能1.0q6hivgtt2h斯沃第34頁(yè)/共69頁(yè)19d順利脫機(jī)第35頁(yè)/共69頁(yè)TBIL、CrALT威凡西丁替加環(huán)素

50mg首倍q12h舒普深泰能1.0q6hivgtt2h斯沃第36頁(yè)/共69頁(yè)21d胸骨松動(dòng)，全麻插管行胸骨固定22d突發(fā)VFCPR35分成功復(fù)蘇，2h后清醒

血管活性藥物持續(xù)大量泵入

肝腎功能?chē)?yán)重衰竭24d家屬放棄第37頁(yè)/共69頁(yè)細(xì)菌培養(yǎng)情況

日期標(biāo)本普培結(jié)果5d氣管插管尖端肺克（CRE）泰能中介、阿米卡星敏感8d痰肺克（CRE）泰能中介、阿米卡星敏感9d痰肺克（CRE）泰能中介、阿米卡星敏感10d中心靜脈導(dǎo)管肺克（CRE）泰能中介、阿米卡星敏感痰肺克（CRE）泰能中介、阿米卡星敏感11d靜脈血肺克（CRE）阿米卡星敏感13d靜脈血肺克（CRE）泰能中介、阿米卡星敏感14d痰肺克（CRE）泰能中介、阿米卡星敏感靜脈血肺克（CRE）阿米卡星敏感第38頁(yè)/共69頁(yè)討論一Q1:什么情況下經(jīng)驗(yàn)性治療處方替加環(huán)素？第39頁(yè)/共69頁(yè)處方替加環(huán)素的主要原因是既往抗菌治療失敗(46.1％)

需廣譜抗生素覆蓋(39.3％)和疑似耐藥菌感染(41.4％)百分比%既往抗菌治療失敗疑似耐藥菌需廣譜覆蓋既往抗菌治療過(guò)敏/不耐受腎功能不全MatteoBassetti,etal.JAntimicrobChemother2013;68Suppl2:ii5–ii14第40頁(yè)/共69頁(yè)臨床中部分患者采用替加環(huán)素作為一線(xiàn)治療替加環(huán)素作為一線(xiàn)和二線(xiàn)治療的比例分別為642(36.3％)和1127例(63.7％)患者比例%MatteoBassetti,etal.JAntimicrobChemother2013;68Suppl2:ii5–ii14第41頁(yè)/共69頁(yè)小結(jié)1碳青霉烯治療效果不佳的病人，經(jīng)驗(yàn)性換藥時(shí)處方替加環(huán)素MDR高發(fā)，有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，病情來(lái)勢(shì)兇猛、嚴(yán)重感染的經(jīng)驗(yàn)性治療其他抗生素過(guò)敏的患者第42頁(yè)/共69頁(yè)討論二Q2:治療耐藥致病菌，替加環(huán)+？？？第43頁(yè)/共69頁(yè)氨基糖苷青霉素氟喹諾酮碳青霉烯頭孢菌素咪唑糖肽其他重癥感染，多聯(lián)用其他抗生素約65%(101/156)聯(lián)合患者百分比(%)MontraversP,etal.IntensiveCareMed.2014May29.第44頁(yè)/共69頁(yè)對(duì)MDR鮑曼的協(xié)同作用比例(%)替加環(huán)素與其他抗生素聯(lián)用的結(jié)果替加環(huán)素與左氧氟沙星、阿米卡星、亞胺培南和粘菌素聯(lián)用，對(duì)MDR鮑曼不動(dòng)桿菌表現(xiàn)出協(xié)同作用PrincipeL,etal.AnnClinMicrobiolAntimicrob.2009;8：18.一項(xiàng)對(duì)21株自ICU患者分離的MDR鮑曼不動(dòng)桿菌進(jìn)行的研究，分析替加環(huán)素與7種常用抗生素(阿米卡星、粘菌素、亞胺培南、左氧氟沙星、利福平、氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦)聯(lián)用的體外相互作用第45頁(yè)/共69頁(yè)P(yáng)ontikisK,etal.AntimicrobAgentsChemother.2013Jul;57(7):3392-4.時(shí)間(h)對(duì)照組替加環(huán)素替加環(huán)素+慶大霉素一項(xiàng)動(dòng)物模型研究，評(píng)估替加環(huán)素單藥及聯(lián)用慶大霉素治療利奈唑胺耐藥腸球菌所致實(shí)驗(yàn)性心內(nèi)膜炎的療效，其中替加環(huán)素0.8mg/L，替加環(huán)素0.8mg/L+慶大霉素16mg/L治療利奈唑胺耐藥腸球菌所致實(shí)驗(yàn)性心內(nèi)膜炎動(dòng)物：替加環(huán)素治療組，與對(duì)照組相比，微生物計(jì)數(shù)明顯減少聯(lián)用慶大霉素治療組的微生物計(jì)數(shù)減少更多另外，重復(fù)實(shí)驗(yàn)顯示，治療效果可持續(xù)5天log10(活菌數(shù)[CFU/ml])第46頁(yè)/共69頁(yè)SilvestriC,etal.EurJClinMicrobiolInfectDis.2012Aug;31.協(xié)同作用比例(%)TGC：替加環(huán)素；AK：阿米卡星；DAP：達(dá)托霉素；IPM：亞胺培南；LEV：左氧氟沙星；RA：利福平；TEC：替考拉寧研究顯示，替加環(huán)素與常用抗生素聯(lián)用，對(duì)多種耐藥G+球菌具有協(xié)同作用，其中，與達(dá)托霉素或利福平聯(lián)用對(duì)腸球菌的協(xié)同作用比例最高可達(dá)100%一項(xiàng)以受傷動(dòng)物為模型進(jìn)行的研究，評(píng)估替加環(huán)素對(duì)手術(shù)部位感染的G+球菌的抗菌活性，以及聯(lián)用6種常用抗生素的體外抗菌活性第47頁(yè)/共69頁(yè)ChoSY,etal.AntimicrobAgentsChemother.2012Sep;56(9):4994-5;authorreply4996.替加環(huán)素+粘菌素聯(lián)合療法，被認(rèn)為是當(dāng)前治療碳青霉烯耐藥腸桿菌和鮑曼不動(dòng)桿菌所致重癥感染的唯一選擇第48頁(yè)/共69頁(yè)患者死亡率(%)單藥或聯(lián)合方案治療感染產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌的菌血癥患者的臨床結(jié)果治療感染產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌的菌血癥患者，替加環(huán)素聯(lián)用多粘菌素B、碳青霉烯類(lèi)及氨基糖苷類(lèi)治療組患者，無(wú)一例死亡QureshiZA,etal.AntimicrobAgentsChemother.2012Apr;56(4)2108-13一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，分析2005-2009年間紐約某醫(yī)院感染產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌的菌血癥患者，聯(lián)合治療對(duì)比單藥治療的優(yōu)勢(shì)，研究共納入41例患者，最終聯(lián)合治療15例，單藥治療19例第49頁(yè)/共69頁(yè)存活率%)對(duì)照組粘菌素替加環(huán)素替加環(huán)素+粘菌素存活率%)對(duì)照組粘菌素替加環(huán)素替加環(huán)素+粘菌素Stm59*Stm60*替加環(huán)素聯(lián)用粘菌素治療MDR嗜麥芽窄食單胞菌感染患者，其生存曲線(xiàn)圖顯示患者存活情況優(yōu)于粘菌素或替加環(huán)素單藥*：對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌耐藥株的編號(hào)BettsJWetal.EurJClinMicrobiolInfectDis.2014Apr30.一項(xiàng)對(duì)25株臨床分離的MDR嗜麥芽窄食單胞菌進(jìn)行的臨床研究，分析替加環(huán)素聯(lián)用粘菌素和替加環(huán)素單藥、粘菌素單藥治療MDR嗜麥芽窄食單胞菌感染的協(xié)同作用和療效，其中粘菌素和替加環(huán)素的協(xié)同作用比例為88%第50頁(yè)/共69頁(yè)CaseReport：替加環(huán)素聯(lián)用其他抗生素有效治療MDR銅綠和VRE所致感染PolidoriM等初始應(yīng)用達(dá)托霉素單藥治療1例VRE感染患者，14天后加用替加環(huán)素，應(yīng)用后2天內(nèi)患者的血培養(yǎng)結(jié)果即呈陰性10天后出院，無(wú)發(fā)熱，血培養(yǎng)結(jié)果持續(xù)陰性3個(gè)月的隨訪期內(nèi)，患者無(wú)發(fā)熱，C反應(yīng)蛋白正常，血培養(yǎng)陰性1.PolidoriM,etal.JChemother.2011Aug;23(4):240-1.2.StanzaniM,etal.JMedMicrobiol.2007Dec;56(Pt12):1692-5.StanzaniM等治療一例異基因骨髓移植后感染MDR銅綠假單胞菌的骨髓炎患者，在已聯(lián)用粘菌素與氨基糖苷類(lèi)、粘菌素與利福平基礎(chǔ)上：在第46天聯(lián)用替加環(huán)素(首劑100mg，然后50mg，q12h)，應(yīng)用12天治療后不久，發(fā)熱消失，脛骨的疼痛和壓痛感持續(xù)減輕并在用藥第6天消失第51頁(yè)/共69頁(yè)小結(jié)2替加環(huán)素聯(lián)用其他抗生素，對(duì)多種耐藥G-、G+菌具有協(xié)同作用替加環(huán)素與其他抗生素聯(lián)用，治療MDR菌感染優(yōu)于單藥治療方案合并銅綠假單胞菌的MDR菌混合感染提示以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥方案，是治療MDR菌感染的新選擇第52頁(yè)/共69頁(yè)討論三Q3:大劑量有必要嗎?安全嗎？第53頁(yè)/共69頁(yè)療效欠佳療效更優(yōu)臨床結(jié)果替加環(huán)素劑量**大劑量替加環(huán)素通常指首劑200mg，后100mgq12h大劑量**臨床差異可能的原因分析？#：后續(xù)分析以鮑曼不動(dòng)桿菌分析

*替加環(huán)素常規(guī)劑量：首劑100mg，后50mgq12h常規(guī)劑量*可能的原因小劑量替加環(huán)素，患者血藥濃度通常可能低于多重耐藥菌的MIC#；大劑量替加環(huán)素，患者血藥濃度可能達(dá)到相關(guān)的濃度大劑量的替加環(huán)素，累積響應(yīng)分?jǐn)?shù)(CFR)、臨床達(dá)標(biāo)率更佳第54頁(yè)/共69頁(yè)俞云松.中華臨床感染病雜志.2009;2(2):65-68.按常規(guī)推薦劑量給藥后，替加環(huán)素的穩(wěn)態(tài)血藥濃度為0.63mg/L。這就意味著當(dāng)替加環(huán)素用于治療MIC＞1mg/L的不動(dòng)桿菌敗血癥時(shí)，病原體實(shí)際上持續(xù)暴露在低于MIC的藥物濃度中替加環(huán)素常規(guī)劑量給藥后存在的問(wèn)題：*MIC:此處特指不動(dòng)桿菌感染的敗血癥的MIC血藥濃度可能低于對(duì)致病菌MIC第55頁(yè)/共69頁(yè)地區(qū)N(例)MIC50(mg/L)MIC90(mg/L)MIC范圍(mg/L)亞洲/太平洋2460.2520.03-8歐洲4230.251≤0.008-4拉丁美洲1500.520.015-8北美洲7170.251≤0.008-8全球15910.251≤0.008-82004-2008TEST全球耐藥監(jiān)測(cè)研究顯示：全球范圍內(nèi)，替加環(huán)素對(duì)不動(dòng)桿菌屬的MIC90約為1mg/LWangYF,etal.DiagnMicrobiolInfectDis.2010Sep;68(1)：73-9.第56頁(yè)/共69頁(yè)替加環(huán)素常規(guī)劑量給藥，血藥峰濃度通常小于1mg/LMeagherAK,etal.ClinInfectDis.2005Sep1;41Suppl5:S333-40.觀察替加環(huán)素常規(guī)劑量給藥，滴注時(shí)間大于1h，患者的平均血藥穩(wěn)態(tài)濃度與時(shí)間的關(guān)系替加環(huán)素濃度(mg/L)離最后一次給藥的時(shí)間(h)第57頁(yè)/共69頁(yè)MeagherAK,etal.ClinInfectDis.2005Sep1;41Suppl5:S333-40.0.62±0.091.17±0.18血藥峰濃度(mg/L)替加環(huán)素藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示：常規(guī)劑量替加環(huán)素(50mgq12h)給藥方案，Cmax＜1mg/L大劑量的替加環(huán)素(100mgq12h)，Cmax＞1mg/L*Cmax：血藥峰濃度常規(guī)劑量替加環(huán)素(50mgq12h)大劑量替加環(huán)素(100mgq12h)第58頁(yè)/共69頁(yè)NiWT,etal.PakJPharmSci.2014May;27(3)463-7.臨床達(dá)標(biāo)率(%)50mgq12h75mgq12h100mgq12h125mgq12h150mgq12h替加環(huán)素對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的MIC(mg/L)通過(guò)蒙特卡羅模擬計(jì)算臨床達(dá)標(biāo)率與MIC間的關(guān)系，對(duì)多重耐藥(MDR)鮑曼不動(dòng)桿菌感染的院內(nèi)肺炎進(jìn)行給予替加環(huán)素不同劑量治療的分析MIC＜1時(shí)，大、小劑量臨床達(dá)標(biāo)率相近當(dāng)MIC≥1mg/L，小劑量替加環(huán)素的臨床達(dá)標(biāo)率顯著低于大劑量替加環(huán)素第59頁(yè)/共69頁(yè)抗菌藥物的負(fù)荷劑量(loadingdose，LD)=V(分布容積)×Cp(血藥濃度)，重癥患者的V和Cp均受到影響McKenzieC.JAntimicrobChemother2011;66Suppl2:ii25–ii31膿毒血癥患者中，親水性藥物的V將隨著微血管滲透性的變化和隨之而來(lái)的體內(nèi)水分的變化而改變，將導(dǎo)致V值預(yù)估值更大，因此需要更大LD親脂性藥物對(duì)脂肪組織更具親和力，因此肥胖患者應(yīng)用親脂性藥物時(shí)，可能需要比預(yù)期值更高劑量來(lái)實(shí)現(xiàn)目標(biāo)血藥濃度重癥患者分布容積V的變化各類(lèi)抗生素MIC值差異巨大，對(duì)重癥患者進(jìn)行初始治療時(shí)，需達(dá)到治療重癥患者所需的血藥濃度對(duì)于濃度依賴(lài)型抗生素，初始大劑量應(yīng)用能達(dá)到最大的抗菌效果對(duì)于時(shí)間依賴(lài)型抗生素，初始大劑量應(yīng)用能保證較佳的組織滲透性重癥患者所需血藥濃度Cp因此，初始大劑量應(yīng)用抗菌藥物對(duì)治療重癥患者有利第60頁(yè)/共69頁(yè)MuralidharanG,etal.AntimicrobAgentsChemother.2005Jan;49(1):220-9.替加環(huán)素單劑劑量(mg）替加環(huán)素單劑劑量(mg）一項(xiàng)在健康受試者中進(jìn)行的臨床I期、隨機(jī)、雙盲、空白對(duì)照研究，研究對(duì)象接受劑量在12.5-300mg之間的單劑替加環(huán)素，測(cè)定替加環(huán)素的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)隨著替加環(huán)素單劑劑量的增加，Cmax及AUC也隨之增加，呈線(xiàn)性關(guān)系第61頁(yè)/共69頁(yè)臨床累積響應(yīng)率(%)替加環(huán)素不同劑量方案納入1000例多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的院內(nèi)獲得性肺炎患者，在不同給藥方案下的累積響應(yīng)率，首劑為負(fù)荷劑量，為給藥方案的兩倍臨床累積響應(yīng)率(CFR)超過(guò)90％，臨床通常認(rèn)為可達(dá)到微生物治療有效閾值替加環(huán)素劑量越高，臨床累積響應(yīng)率(CFR)越大，替加環(huán)素劑量超過(guò)100mgq12h，CFR＞90%NiWT,etal.PakJPharmSci.2014May;27(3)463-7.*替加環(huán)素的給藥劑量≥100mgq12h第62頁(yè)/共69頁(yè)FalagasME,etal.IntJAntimicrobAgents.2014;44(1):1-7.研究2單因素分析顯示，無(wú)手術(shù)引流，平均APACHEⅡ評(píng)分高，敗血癥，VAP和