王鏡巖生化07激素課件

第七章

激

素重點(diǎn)：分泌（來源）、化學(xué)本質(zhì)、作用機(jī)理、常見激素的功能。第一節(jié)

概論一、

激素的概念早期概念：由動物器官產(chǎn)生，通過血液到達(dá)靶器官，并產(chǎn)生特異激動效應(yīng)的一類化合物。現(xiàn)在概念：機(jī)體內(nèi)一部分細(xì)胞產(chǎn)生，通過擴(kuò)散、血液運(yùn)送至另一部分細(xì)胞，并起代謝調(diào)節(jié)控制作用的一類微量化學(xué)信息分子。廣義概念：多細(xì)胞生物體內(nèi)，協(xié)調(diào)不同細(xì)胞活動的化學(xué)信使。它使高等生物體的細(xì)胞、組織和器官，既分工又協(xié)作。二、激素的分泌特點(diǎn)

（1）內(nèi)分泌：內(nèi)分泌細(xì)胞分泌激素，進(jìn)入血液循環(huán)，轉(zhuǎn)運(yùn)至靶細(xì)胞，產(chǎn)生激動效應(yīng)。（2）旁分泌：部分細(xì)胞分泌激素，通過擴(kuò)散，作用于鄰近的細(xì)胞。（3）自分泌：細(xì)胞分泌的激素對自身或同類細(xì)胞發(fā)揮作用。（4）外激素：從體內(nèi)分泌，排出體外，通過空氣、水等傳插，引起同種生物產(chǎn)生生理效應(yīng)。1、

含氮激素胺類激素：兒茶酚（腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺）a.a衍生物類激素：甲狀腺素（T4）、三碘甲狀腺原氨酸（T3）肽類激素：抗利尿素、促黑色細(xì)胞素（MSH）蛋白質(zhì)類激素：生長激素、胰島素、促卵泡激素（FSH）、黃體生成素（LH）★含氮激素一般與細(xì)胞膜膜受體結(jié)合，誘導(dǎo)生成第二信使，將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)?！锎贵w和下丘腦分泌的激素都是含氮激素（蛋白類、多肽類）★甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺髓質(zhì)、胰島、腸黏膜、胃黏膜等分泌的激素也是含氮激素。2、

甾體激素（甾醇類激素）甾體激素包括腎上腺皮質(zhì)、性腺、胎盤等分泌的激素?！镧摅w激素一般直接通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)受體結(jié)合，然后進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮作用。3、

脂肪族激素（脂肪酸衍生物激素）主要是前列腺素（PG）五、

激素作用的特點(diǎn)1.信號傳遞作用2.級聯(lián)放大作用極微量的激素可以產(chǎn)生強(qiáng)烈的生理效應(yīng)。在體內(nèi)的水平一般在10-7-10-12mol/L（10-9—10-15mol/L）3.相對特異性激素對靶細(xì)胞具有專一性。4.作用的時效性有些激素到達(dá)靶細(xì)胞后幾秒鐘內(nèi)達(dá)到最大生理效應(yīng)；有些需幾小時至幾天才達(dá)到最大生理效應(yīng)。激素的作用只能是短暫的，過量或持續(xù)刺激對機(jī)體不利，也容易導(dǎo)致激素對抗。激素水平受分泌與失活速率的控制。有的激素分泌呈周期性和晝夜節(jié)律性，有的是脈沖分泌。機(jī)體終止激素作用的方式有滅活、隔離、再循環(huán)，滅活主要是通過內(nèi)化作用（internalization)：激素受體復(fù)合物被胞吞攝入細(xì)胞，形成小泡，小泡與融酶體融合而被分解。5.激素間的相互作用幾種激素之間有時相互協(xié)同，有時相互抑制。二、調(diào)節(jié)機(jī)體與環(huán)境的相對平衡由一系列激素共同作用，如應(yīng)急反應(yīng)。三、調(diào)節(jié)生長發(fā)育、衰老和死亡四、調(diào)節(jié)生殖第三節(jié)

激素的分泌與控制一、

下丘腦分泌的激素共十種，多肽，促激素釋放抑制因子，控制垂體前葉激素的分泌下丘腦激素由下丘腦的某些神經(jīng)細(xì)胞分泌，而這些細(xì)胞的分泌功能則由神經(jīng)作用通過神經(jīng)介質(zhì)來調(diào)節(jié)。丘腦下部的神經(jīng)細(xì)胞分泌的肽類激素，經(jīng)垂體門靜脈系統(tǒng)，到達(dá)腺垂體，促進(jìn)或抑制腺垂體某些激素的釋放，并通過垂體間接控制其它外周內(nèi)分泌腺的分泌。1、

促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）促進(jìn)垂體前葉釋放促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）2、

促甲狀腺激素釋放因子（TRF）由焦谷—組—脯組成的三肽激素。功能：促進(jìn)促甲狀腺激素（TSH）的分泌。3、生長激素釋放因子（GRF）4、

生長激素釋放抑制因子（GRIF）能抑制生長激素的分泌，且抑制胰高血糖素分泌，促進(jìn)胰島素分泌。5、促黃體生成激素釋放因子（LRF）卵巢分泌的雌性激素（孕酮、雌二醇）對LRF的分泌有負(fù)反饋抑制作用。二、

垂體分泌的激素（一）

垂體前葉激素（蛋白質(zhì)）

1、

生長激素（GH）功能：刺激骨骼生長，促進(jìn)粘多糖及膠原的合成，影響蛋白質(zhì)、糖、脂代謝，最終影響體重的增長。2、

促甲狀腺激素（TSH）功能：促進(jìn)甲狀腺的發(fā)育及分泌。3、

促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）促進(jìn)體內(nèi)儲存的膽甾醇在腎上腺皮質(zhì)中轉(zhuǎn)化成腎上腺皮質(zhì)酮，并刺激腎上腺分泌激素。4、

催乳激素（LTH）刺激乳腺分泌乳汁，刺激并維持黃體分泌孕酮。LTH大大促進(jìn)乳腺中RNA及蛋白質(zhì)的合成，還使乳腺中許多參與糖代謝、脂代謝的酶活力增大。

5、

促黃體生成激素（LH）促進(jìn)卵泡發(fā)育成黃體，促進(jìn)膽甾醇轉(zhuǎn)變成孕酮并分泌孕酮，阻止排卵，抑制動情。6、

促卵泡激素（FSH）促使卵巢（精巢）發(fā)育，促進(jìn)卵泡（或精子）的生成和釋放。7、脂肪酸釋放激素（LPH）水解脂類（二）垂體后葉激素（由下丘腦合成，貯存在神經(jīng)垂體中）1、

催產(chǎn)素

結(jié)構(gòu)：P115圖3-32功能：使多種平滑肌收縮（特別是子宮收縮）。孕酮可抑制催產(chǎn)素的作用。2、

加壓素（抗利尿素）功能：使小動脈收縮，增高血壓，并可減少排尿，調(diào)節(jié)水代謝。（三）垂體中葉激素1、促黑色細(xì)胞激素（MSH）刺激黑色素的擴(kuò)散和生物合成四、

激素分泌的調(diào)節(jié)控制P4631、上級對下一級的調(diào)節(jié)

大腦皮層

↓神經(jīng)遞質(zhì)丘腦下部↓促激素釋放（抑制）因子垂體↓促激素外周腺體↓激素外圍激素↓最終靶細(xì)胞2、

負(fù)反饋?zhàn)饔猛鈬に貙ο虑鹉X或垂體的調(diào)節(jié)稱長負(fù)反饋。促激素對下丘腦的調(diào)節(jié)稱短負(fù)調(diào)節(jié)。下丘腦本身產(chǎn)生的激素對下丘腦的調(diào)節(jié)稱超短負(fù)反饋。第四節(jié)

激素作用機(jī)理一、

受體及其特點(diǎn)1、

受體：細(xì)胞中能識別配體（神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細(xì)胞因子）并與其特異結(jié)合，引起各種生物效應(yīng)的分子，均稱為受體。受體的化學(xué)本質(zhì)是蛋白質(zhì)，在細(xì)胞表面的受體大多為糖蛋白。★受體的數(shù)目變異很大，2-10萬個/cell，一般數(shù)百至數(shù)千個?！锛に厣镄?yīng)的強(qiáng)弱通常與受體結(jié)合的激素的量成正比。1-5%的受體與激素結(jié)合就可以出現(xiàn)生理效應(yīng)，20-25%結(jié)合就可以達(dá)到最大生理效應(yīng)?！锛?xì)胞膜受體的數(shù)目受激素濃度和細(xì)胞代謝的影響，使受體數(shù)目增加的稱為增加調(diào)節(jié)（upregulation)，使受體數(shù)目下降的稱為下降調(diào)節(jié)（downregulation)，③激素與受體結(jié)合是非共價(jià)的、可逆的當(dāng)激素與受體分離后，激素的信使作用即中止=常數(shù)當(dāng)[H]↓時則[HR]↓3、

受體的結(jié)構(gòu)與功能激素與受體結(jié)合，是信息傳遞至細(xì)胞的第一步。隨后，由受體構(gòu)象的變化引起一系列信息傳遞過程。結(jié)合域，決定其結(jié)合配體的特異性。功能域，參與轉(zhuǎn)導(dǎo)信息4、受體的類型細(xì)胞膜受體和細(xì)胞內(nèi)受體①受體—離子通道型結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：受體由數(shù)個亞基組成，每個亞基均有胞外、胞內(nèi)和跨膜三個結(jié)構(gòu)域，亞基的某些區(qū)段共同構(gòu)成離子通道。信息傳遞：結(jié)合域與配體（激素）結(jié)合后，受體變構(gòu)，使通道開放或關(guān)閉，引起或切斷離子的跨膜流動，從而傳遞信號。相關(guān)激素：Glu、γ-氨基丁酸（GABA）、Gly等神經(jīng)元的乙酰膽堿受體，由5個亞基在細(xì)胞膜內(nèi)呈五邊形排列，圍成離子通道壁。當(dāng)它與乙酰膽堿結(jié)合時，膜通道開放，膜外陽離子（Na+為主）內(nèi)流，引起突觸后膜電位變化。②受體—G蛋白—效應(yīng)蛋白型★結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：受體有胞外、跨膜和胞內(nèi)三個結(jié)構(gòu)域，其中跨膜結(jié)構(gòu)域多由七個跨膜區(qū)段組成?！镄畔鬟f：信息物質(zhì)與細(xì)胞膜受體結(jié)合，受體變構(gòu)，通過G蛋白激活相應(yīng)的效應(yīng)蛋白（如AC、GC、PLC等）。效應(yīng)蛋白被激活后，可催化生成一些小分子化學(xué)物質(zhì)（如cAMP、cGMP、Ca2+等，第二信使，胞內(nèi)信使），后者引起細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)的生物效應(yīng)（級聯(lián)效應(yīng)）。★G蛋白：是一大類具有信號傳遞功能的GTP結(jié)合蛋白，一般定位于胞漿側(cè)，在聯(lián)系細(xì)胞膜受體與效應(yīng)蛋白質(zhì)中起重要作用。③受體—酪氨酸蛋白激酶型（TPK）★結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：跨膜糖蛋白，胞外部分構(gòu)成結(jié)合域以結(jié)合配體，中間有20多個疏水a(chǎn)a，構(gòu)成單跨膜區(qū)，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域具有酪氨酸蛋白激酶活性并有較多的可以被磷酸化的酪氨酸殘基?！锵嚓P(guān)激素：胰島素及一些細(xì)胞生長因子（表皮生長因子，EGF；血小板源生長因子，PDGF；集落刺激因子I，CSF-I）★信息傳遞：激素與受體結(jié)合后，受體首先自身磷酸化，然后進(jìn)一步磷酸化其它效應(yīng)蛋白。④受體—轉(zhuǎn)錄因子型★結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：位于細(xì)胞內(nèi)，DNA結(jié)合蛋白。★信息傳遞：激素直接進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)并與細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)合，活化的激素—受體復(fù)合物轉(zhuǎn)移入核內(nèi)，與所調(diào)控基因的特定部位結(jié)合，然后啟動轉(zhuǎn)錄?！锵嚓P(guān)激素：類固醇激素及甲狀腺激素?！锛谞钕偌に乜赡苤苯优c核中的受體結(jié)合，該受體是一種與雙鏈DNA高度親合的蛋白質(zhì)。二、

激素的作用機(jī)理1、aa衍生物、肽類、蛋白質(zhì)激素：細(xì)胞膜受體途徑激素作為第一信使與細(xì)胞膜受體結(jié)合，通過G蛋白的結(jié)構(gòu)變化而引起膜內(nèi)側(cè)效應(yīng)蛋白的活化。2、固醇類激素：細(xì)胞內(nèi)受體途徑激動劑受體活化G蛋白腺苷酸環(huán)化酶（AC）鳥苷酸環(huán)化酶（GC）磷脂酶C（PLC）ATPcAMPGTPcGMP蛋白激酶（PKA、PKG、PKC）PIP2（磷脂酰肌醇二磷酸）DAGIP3胞內(nèi)Ca2+釋放蛋白磷酸化酶活化生理生化反應(yīng)Ca2+/CAM激酶（一）

cAMP—蛋白激酶A途徑大部分含氮激素通過cAMP而起作用。P424圖8-1激素通過cAMP起作用的示意圖含氮激素與受體結(jié)合，引發(fā)結(jié)合在受體上的G蛋白生成Gs蛋白—GTP，Gs蛋白活化膜上的腺苷酸環(huán)化酶，腺苷酸環(huán)化酶催化ATP轉(zhuǎn)化成cAMP。cAMP自由擴(kuò)散到整個細(xì)胞，激活依賴cAMP的蛋白激酶（蛋白激酶A、PKA），蛋白激酶A催化一些蛋白質(zhì)的Ser、Thr的羥基磷酸化，從而改變這些酶的活性，調(diào)節(jié)代謝。激素被稱為第一信使。cAMP被稱為第二信使。

P424圖8-1激素通過cAMP起作用的示意圖蛋白激酶A能磷酸化的酶：酶活性改變代謝調(diào)節(jié)磷酸化酶b激酶激活糖原分解，抑制糖原合成。糖原合成酶抑制抑制糖原合成丙酮酸激酶抑制抑制糖酵解（二）cGMP途徑利鈉肽、海膽卵肽、緩激肽、乙酰膽堿和糖皮質(zhì)激素等通過NO的介導(dǎo)而活化GC，產(chǎn)生生理效應(yīng)。（三）

IP3、Ca2+—鈣調(diào)蛋白激酶途徑第二信使是：IP3、Ca2+。激素（兒茶酚胺、血管舒張素Ⅱ、抗利尿素、5-羥色胺等）與細(xì)胞膜上受體結(jié)合，激活G蛋白，通過G蛋白介導(dǎo)，激活磷脂酶C（PLC，磷酸肌醇酶）。后者可將磷脂酰肌醇—4.5—二磷酸（PIP2）水解成二脂酰甘油DAG及IP3，這二者都是第二信使。★DAG可激活蛋白激酶C，活化的蛋白激酶C可將多種靶蛋白中的Ser、Thr殘基磷酸化，調(diào)節(jié)酶活性?！颕P3進(jìn)入細(xì)胞液內(nèi)，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜表面有IP3受體，其亞基的羧基部分構(gòu)成鈣通道。IP3與IP3受結(jié)合后，受體變構(gòu)，鈣通道打開，貯于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的Ca2+釋放入細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，胞質(zhì)Ca2+的升高可激活Ca2+/鈣調(diào)蛋白（CaM）依賴性蛋白激酶（CaM激酶）。可被CaM激酶磷酸化的酶有：糖原合成酶、磷酸化酶激酶、丙酮酸羧化酶、丙酮酸脫氫酶等幾十種。CaM有4個結(jié)合Ca2+位點(diǎn)，當(dāng)結(jié)合Ca2+后變構(gòu)，一些依賴Ca2+/CaM的蛋白激酶就被激活，從而可使許多靶酶Ser、Thr殘基磷酸化，使酶激活或失活。Ca2+/CaM復(fù)合物也可以直接地與靶酶起作用。★鈣調(diào)蛋白EF手P451圖8-20EF手構(gòu)象

鈣離子與許多生理活動有關(guān)，是許多信號傳導(dǎo)途徑中的細(xì)胞內(nèi)信使，與細(xì)胞收縮、胞吐、胞飲、糖元代謝、神經(jīng)遞質(zhì)釋放、染色體運(yùn)動、細(xì)胞死亡等都有密切關(guān)系。（四）

受體—酪氨酸蛋白激酶途徑激素與受體—酪氨酸蛋白激酶（TPK）結(jié)合后，使原來無活性的TPK變?yōu)橛谢钚缘腡PK，TPK催化自身Tyr殘基磷酸化，并進(jìn)一步提高TPK的活性，使其它底物蛋白磷酸化。（五）

細(xì)胞內(nèi)受體途徑（基因表達(dá)學(xué)說）甾醇類激素及少數(shù)含氮激素：糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素（醛甾酮）、雌激素（雌二醇、孕酮）、雄激素（睪酮）、甲狀腺素等。激素直接進(jìn)入細(xì)胞，在胞質(zhì)中與各自的受體結(jié)合，激素—受體復(fù)合物穿過核膜，與各自特定的基因調(diào)控序列結(jié)合，啟動轉(zhuǎn)錄。

作用過程：P425圖8-2P458圖8-25

激素應(yīng)答元件：受類固醇激素調(diào)控的基因中，與激素—受體復(fù)合物結(jié)合的部位（HRE）。P425表8-3一些激素的作用方式第五節(jié)

激素作用舉例一、

腎上腺素

：cAMP方式屬兒茶酚胺類化合物，生成后在囊泡內(nèi)儲存，在驚恐、低氧、血壓降低等應(yīng)激狀態(tài)時，囊泡通過泡吐作用釋放。靶細(xì)胞：肌肉、脂肪、肝臟滅活：肝細(xì)胞1、

腎上腺素的結(jié)構(gòu)與功能P426結(jié)構(gòu)式腎上腺素及去甲腎上腺素均由Tyr轉(zhuǎn)化而來（由腎上腺髓質(zhì)分泌）。功能：可使心跳加快、血管收縮、血壓上升。對糖代謝影響最大，在肝細(xì)胞中可加強(qiáng)肝糖元分解，迅速升高血糖。此外，還能促進(jìn)蛋白質(zhì)、氨基酸、脂肪分解。2、

G蛋白（鳥苷酸結(jié)合蛋白）G蛋白與激素受體偶連，將信息傳遞給腺苷酸環(huán)化酶（cAMP途徑）或磷脂酶（Ca2+途徑），從而產(chǎn)生胞內(nèi)信使：cAMP，Ca2+。

u

G蛋白的活化與去活化過程：P428圖8-3、8-4G蛋白處于細(xì)胞膜的內(nèi)緣，細(xì)胞外的激素與跨膜的受體結(jié)合后引起受體構(gòu)象變化，然后激素—受體復(fù)合物激活膜內(nèi)的G蛋白。無活性的G蛋白（Gβγα—GDP）發(fā)生GTP—GDP交換，形成有活性的G蛋白（Gs），其催化亞基Gα—GTP解離出來，擴(kuò)散到細(xì)胞內(nèi)，激活其效應(yīng)子（腺苷酸環(huán)化酶、PLC、K+通道等）每一個激素—受體復(fù)合物可以形成許多個分子Gα—GTP，由此給出“放大”的效應(yīng)。當(dāng)激素停止分泌時，結(jié)合在受體上的激素就逐漸解離下來。Gα—GTP緩慢水解，釋放掉GTP，Gα失去催化活性，與βγ亞基重新形成無活性的G蛋白（Gβγα—GDP）。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)停止。結(jié)合態(tài)GTP水解，表明G蛋白是一個GTPase，即這個調(diào)節(jié)蛋白具有一種內(nèi)藏式的脫活作用，缺乏激素時，GTP、GDP交換反應(yīng)速度降低，最終幾乎所有的G蛋白均以結(jié)合著GDP的無活性形式存在。3、

β-腎上腺素受體的構(gòu)象——跨膜七螺旋區(qū)P430β-腎上腺素受體結(jié)構(gòu)

許多與G蛋白偶連的受體都是跨膜蛋白，跨膜螺旋區(qū)結(jié)構(gòu)是激活G蛋白的跨膜受體所具有的普遍特征。4、

蛋白激酶A凡有cAMP的細(xì)胞，都有一類蛋白激酶（PKA），cAMP通過蛋白激酶A發(fā)揮它的作用。

u

蛋白激酶A的活化P430圖8-6cAMP激活蛋白激酶A5、腎上腺素的作用方式（在促進(jìn)糖元分解中的級聯(lián)放大作用）P431圖8-7腎上腺素對提高血糖的級聯(lián)放大作用。

當(dāng)腎上腺素到達(dá)肝細(xì)胞表面時，迅速與肝細(xì)胞表面的腎上腺素受體結(jié)合，受體象變化，激活與受體偶連的G蛋白，G蛋白激活膜上的腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生cAMP。一旦腎上腺素停止分泌：結(jié)合在肝細(xì)胞膜上的腎上腺素就解離下來。cAMP不再生成，遺留的cAMP被磷酸二酯酶分解。蛋白激酶A的兩種亞基又聯(lián)結(jié)成無活性的復(fù)合體（催化亞基和調(diào)節(jié)亞基）。有活性的磷酸化酶激酶的磷酸化形式遭到脫磷酸作用，變成無活性形式。磷酸化酶a受到磷酸酶作用，脫去磷酸變成無活性的磷酸化酶b，糖元分解停止。無活性的磷酸化形式的糖元合成酶經(jīng)過脫磷酸作用，又變得活躍起來，繼續(xù)合成糖元。二、

甲狀腺素：基因表達(dá)途徑1、

結(jié)構(gòu)含碘落氨酸衍生物。在甲狀腺中合成甲狀腺球蛋白，每分子此球蛋白含2-4個T4分子。當(dāng)受促甲狀腺激素刺激時，溶酶體中的蛋白酶水解甲狀腺球蛋白，放出T4和T3。血漿中T3和T4絕大部分與血漿中的蛋白質(zhì)結(jié)合運(yùn)輸，可防止T3、T4經(jīng)腎丟失。T3、T4在肝中失活