第二章毒物在體內(nèi)的生物運(yùn)轉(zhuǎn)

1第1頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一內(nèi)容概要第一節(jié)生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)第二節(jié)吸收第三節(jié)分布第四節(jié)排泄

第2頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)一、外源化學(xué)物的體內(nèi)動(dòng)態(tài)外源化學(xué)物[接觸]皮膚肺消化道糞[接觸][排泄]肝〖吸收〗[再吸收]膽汁[代謝]血液循環(huán)白蛋白結(jié)合型游離型[吸收]靶器官(損害)器官組織(貯存)[分布]腎肺分泌腺尿呼氣乳汁、汗[排泄]圖3-1外源化學(xué)物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)過程第3頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一ADME過程機(jī)體對化學(xué)物進(jìn)行一系列處置(disposition)的過程（ADME過程），統(tǒng)稱為毒物動(dòng)力學(xué)(毒動(dòng)學(xué)，toxicokinetics)

吸收absorption

：外源性化學(xué)毒物經(jīng)與機(jī)體接觸部位進(jìn)入體循環(huán)的過程分布distribution

：由體循環(huán)分散到全身組織細(xì)胞中代謝metabolism（生物轉(zhuǎn)化）：在組織細(xì)胞內(nèi)經(jīng)酶類催化發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)變化的過程，在代謝過程中可能形成新的衍生物以及分解產(chǎn)物排泄excretion

：外源性化學(xué)物及其代謝物通過排泄過程離開機(jī)體。第4頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一生物轉(zhuǎn)運(yùn)（biotransport)——吸收、分布與排泄指外源性化合物主要依據(jù)物理學(xué)規(guī)律，本身不發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，從接觸部位吸收，轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血液、再轉(zhuǎn)運(yùn)至組織與臟器、最終轉(zhuǎn)運(yùn)到排泄器官離開機(jī)體的過程。第5頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一化學(xué)毒物對機(jī)體毒性的決定因素化學(xué)毒物固有的毒性和接觸量化學(xué)毒物或其活性代謝物到達(dá)作用部位的效率與化學(xué)毒物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄有關(guān)決定了機(jī)體的毒性效應(yīng)的性質(zhì)及其強(qiáng)度第6頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一研究ADME過程的意義了解毒物在體內(nèi)的過程為中毒機(jī)理提供線索提供接觸生物學(xué)標(biāo)志和中毒診斷指標(biāo)第7頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一圖1毒物體內(nèi)代謝過程示意圖有毒物質(zhì)吸收呼吸道消化道皮膚粘膜膜屏障分布靶器官血液貯存庫膜屏障如血腦屏障生物轉(zhuǎn)化化氧化學(xué)還原物水解質(zhì)結(jié)合排出尿膽汁糞便呼出氣乳汁其他第8頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)生物膜與毒物轉(zhuǎn)運(yùn)經(jīng)呼吸道、消化道或其他黏膜，還是皮膚吸收進(jìn)入機(jī)體的毒物，都必須透過生物膜。所有生物膜都具有磷脂雙分子層-蛋白鑲嵌結(jié)構(gòu)。生物膜的功能隔離：包繞和分離內(nèi)環(huán)境進(jìn)行生化反應(yīng)和生命現(xiàn)象的場所內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障膜蛋白可以是結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體、離子通道等第9頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一生物膜組成脂質(zhì)糖蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體、離子通道等結(jié)構(gòu)：液態(tài)鑲嵌模型功能隔離功能生化反應(yīng)和生命活動(dòng)的場所內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)第10頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一生物轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)簡單擴(kuò)散(simplediffusion)易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)濾過(filtration)胞吞(endocytosis),胞飲(pinocytosis)胞吐(exocytosis)二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)第11頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一化學(xué)物通過生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)方式被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)單純擴(kuò)散(simplediffusion)易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)濾過(filtration)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)

第12頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)——簡單擴(kuò)散又稱脂溶擴(kuò)散，是外源化學(xué)物經(jīng)生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)的主要方式。第13頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一影響單純擴(kuò)散的主要因素生物膜的濃度梯度差、厚度和面積、在脂質(zhì)中的溶解度脂／水分配系數(shù)(lipid／waterpartitioncoefficient)是表示化學(xué)物脂溶性的一個(gè)參數(shù)(親脂性／親水性的比值)，指化學(xué)物在含有脂和水的體系中，在分配達(dá)到平衡時(shí)在脂相和水相的濃度比值。一般情況下，脂／水分配系數(shù)大的化學(xué)物和非解離的化學(xué)物容易以單純擴(kuò)散方式通過生物膜。電離或離解狀態(tài)和體液中的pH生物膜兩側(cè)體液的蛋白質(zhì)濃度和與蛋白質(zhì)結(jié)合的親和力毒理學(xué)意義：一般情況下，大部分外源性化合物是通過簡單擴(kuò)散進(jìn)行生物轉(zhuǎn)運(yùn)的第14頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)——濾過和水溶擴(kuò)散毛細(xì)血管和腎小球的膜上具有較大的孔（4nm)，可通過相對分子量小于白蛋白（60000）的分子，由于水壓和滲透壓而產(chǎn)生的水流可順壓差攜帶化學(xué)毒物穿過膜孔。甘油較難通過，葡萄糖幾乎不能通過毒理學(xué)意義：不帶電荷的極性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性的小分子不溶于脂質(zhì)的物質(zhì)和O2、CO2等氣體分子可通過該方式跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)第15頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)——易化擴(kuò)散又稱為載體擴(kuò)散，不溶于脂質(zhì)的化合物按順濃度梯度方向運(yùn)轉(zhuǎn)，不需要消耗能量水溶性分子（如葡萄糖）在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，由腸道進(jìn)入血液，由血漿進(jìn)入紅細(xì)胞和由血液進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)都是通過這一轉(zhuǎn)運(yùn)方式的第16頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：需要載體化學(xué)毒物可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，需消耗能量載體對化學(xué)毒物具有特異的選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)量具有一定的極限，當(dāng)化學(xué)毒物達(dá)到一定濃度時(shí)，載體可呈飽和狀態(tài)第17頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（cytosistransport）顆?；虼蠓肿拥霓D(zhuǎn)運(yùn)常伴有膜的運(yùn)動(dòng)，稱為膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。吞噬作用（胞飲、胞吞）：固體顆粒物如大氣中的煙、塵與細(xì)胞膜接觸后改變膜表面張力，引起外包或內(nèi)吞，將異物包入細(xì)胞內(nèi)胞吐：大分子物質(zhì)由細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外。膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)需要消耗能量第18頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一生物膜對外源性化學(xué)物轉(zhuǎn)運(yùn)的影響阻留和屏障外源性化學(xué)物對生物膜的影響結(jié)構(gòu)和功能第19頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一第二節(jié)毒物的吸收（Absorption)外源化學(xué)物從接觸部位通過生物膜屏障進(jìn)入血液循環(huán)的過程稱為吸收。主要途徑是胃腸消化道、呼吸道和皮膚。次要藥物治療還有注射方式，包括皮下注射、肌肉注射和靜脈注射等。在毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)中還有腹腔注射等染毒方式。第20頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一首過效應(yīng)(first-passeffect)：未到體循環(huán)就被肝臟代謝和排泄的現(xiàn)象在消化道-血液循環(huán)中，除口腔和直腸外，從胃和腸吸收到局部血管的物質(zhì)都要匯入肝門靜脈到達(dá)肝臟之后再進(jìn)入體循環(huán)。由于肝臟具有代謝外源化學(xué)物的功能，未被代謝的原型和代謝產(chǎn)物離開肝臟隨體循環(huán)分布到全身。首過效應(yīng)階段的存在就好象第一道關(guān)口，一般會(huì)使進(jìn)入體循環(huán)中的化學(xué)物原型的量低于入肝之前，但增加了部分代謝產(chǎn)物，另一部分代謝產(chǎn)物不進(jìn)入體循環(huán)而排入膽汁第21頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一一、消化系統(tǒng)吸收經(jīng)消化道吸收的特點(diǎn)和影響因素消化道是外源化學(xué)物的主要吸收部位，從口腔到直腸的各個(gè)部位都可吸收外源化學(xué)物。但主要在小腸。第22頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一

影響因素1.酸堿度血漿與胃腸道間的pH值差別決定一個(gè)弱電解質(zhì)是進(jìn)入血漿還是從血漿排入胃腸。在酸性環(huán)境下，脂溶性大的則易吸收，弱堿性化學(xué)物質(zhì)在胃內(nèi)易解離不易吸收，在偏堿性的腸道中，堿吸收好，酸吸收差。第23頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一

2.溶解度固體毒物在溶液狀態(tài)下才被吸收。所以毒物的水溶性越高，它的潛在危害性就越大。3.胃腸道內(nèi)容物胃腸道的內(nèi)容物能促進(jìn)或阻止毒物的吸收。胃內(nèi)充滿飼料、蛋白質(zhì)和黏液蛋白可減少毒物的吸收。小腸內(nèi)含有的各種酶系，能使與毒物結(jié)合的蛋白分解，從而促進(jìn)毒物的吸收。第24頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一4.腸內(nèi)菌叢的影響腸內(nèi)菌叢具有相當(dāng)強(qiáng)的代謝酶活性。例如菌叢代謝酶可使芳香族硝基化學(xué)物轉(zhuǎn)化成致癌性芳香胺、使蘇鐵苷(cycasin，甲基氧化偶氮甲醇的葡萄糖醛苷)分解轉(zhuǎn)化成致癌物甲基氧化偶氮甲醇。腸內(nèi)微生物特別影響著外源化學(xué)物的再吸收。例如從膽汁排入小腸內(nèi)的葡萄糖醛酸結(jié)合型外源化學(xué)物代謝產(chǎn)物，由于脂／水分配系數(shù)低，在小腸上段基本不被吸收，但被微生物解離后就被再吸收入血液。第25頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一二、呼吸道吸收：存在于空氣中的外源化學(xué)物經(jīng)呼吸道吸收是重要的途徑。

從鼻咽至肺泡各部由于結(jié)構(gòu)不同，對毒物的吸收不同；愈入深部，表面積愈大，停留時(shí)間愈長，吸收量就愈大，肺泡表面積甚大，又布滿毛細(xì)血管，故通過肺泡的吸收速度僅次于靜脈注射。吸收量增加易溶于水的氣體如二氧化硫、氯氣等在上呼吸道吸收，水溶液性較差的氣體如二氧化氮、光氣等則可深入肺泡，并主要通過肺泡吸收。第26頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一血/氣分配系數(shù)（blood/gaspartitioncoefficient）氣體在呼吸膜兩側(cè)的分壓達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，在血液內(nèi)的濃度與在肺泡空氣中的濃度之比。血/氣分配系數(shù)越大，即溶解度越高，表示該氣體越容易被吸收。第27頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一氣溶膠毒物經(jīng)肺吸收的影響因素粒子大小：氣溶膠的直徑>10um：多數(shù)被阻留在上呼吸道<0.1um由于其布朗運(yùn)動(dòng)而隨呼氣呼出0.5~2um吸入肺泡水溶性：溶解度大的易于在上呼吸道吸收，溶解度低的易于到達(dá)肺泡吸收第28頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一三、皮膚吸收穿透階段：外源性化合物透過皮膚表皮，即角質(zhì)層的過程吸收階段：由角質(zhì)層進(jìn)入表皮較深層和真皮，并被血液吸收吸收方式：簡單擴(kuò)散第29頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一主要影響因素理化性質(zhì)：脂/水分配系數(shù)接近于1，易被吸收進(jìn)入血液皮膚血流速度和出汗?fàn)顩r皮膚的完整性人體不同部位表皮的厚度不同、角質(zhì)層厚度不同，外源性化合物的穿透速度有別：陰囊>腹部>額部>手掌>足底第30頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一影響經(jīng)皮膚吸收的因素外源化學(xué)物從皮膚的吸收量與其脂溶性成正比，與分子量成反比。皮膚的構(gòu)造和通透性隨體表部位有所不同，人體不同部位皮膚對毒物的通透性不同，陰囊＞腹部＞額部＞手掌＞足底。不同物種動(dòng)物皮膚通透性不同，大鼠及兔的皮膚較貓的皮膚更易通透，而豚鼠、豬和猴子的皮膚通透性則與人相似。在角質(zhì)層受損時(shí)通透性就會(huì)提高。接觸面積和皮膚的血流量。在高溫高濕的氣象條件下，皮膚的血流量增加會(huì)提高吸收速率。在酸、堿和皮膚刺激物對皮膚產(chǎn)生損傷后通透性也會(huì)明顯提高。

第31頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一吸收途徑的毒理意義不同的吸收途徑會(huì)影響化學(xué)物進(jìn)入血中的速度和濃度以及毒效應(yīng)。由于肺泡呼吸膜比皮膚和消化道粘膜薄，所以吸收效率最高。消化道粘膜的吸收效率大于皮膚。

肺泡呼吸膜>消化道粘膜>皮膚第32頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一第三節(jié)毒物的分布

轉(zhuǎn)移和分布指外源化學(xué)物吸收進(jìn)入血液或淋巴液后，隨體循環(huán)分散到全身組織器官的過程。血液循環(huán)中的外源化學(xué)物按濃度梯度從血液向組織液分布。分布情況受組織局部的血流量、游離型化學(xué)物的濃度梯度、從毛細(xì)血管向?qū)嵸|(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)速度、外源化學(xué)物與組織的結(jié)合點(diǎn)和親合程度的影響。外源化學(xué)物在血液中的濃度依賴于接觸量、消除速度表觀分布容積越大，血濃度越低，組織分布越廣泛。第33頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一

毒物被吸收后在各組織內(nèi)的分布是不均勻的。一般組織血流量大者，轉(zhuǎn)移的較迅速。血流量大的器官就有可能含有較多的轉(zhuǎn)移毒物脂肪和骨骼中最小腎上腺和甲狀腺，雖然血流總體積小，但對其相對組織重量而言，血流量較大，因而這些器官也有較高的毒物濃度?？傃毫吭诟巍⒛I、肌肉、腦和皮膚等組織器官中最大，脂肪和骨骼中最小腎上腺和甲狀腺，雖然血流總體積小，但對其相對組織重量而言，血流量較大，因而這些器官也有較高的毒物濃度?？傃毫吭诟巍⒛I、肌肉、腦和皮膚等組織器官中最大，第34頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一

血液游離態(tài)蛋白結(jié)合態(tài)毒物消化道膽肝代謝腎\腸\乳排泄靶器官游離結(jié)合組織貯留毒性圖2毒物在體內(nèi)分布模式圖顯示毒物在體內(nèi)轉(zhuǎn)移、分布和排泄的情況。

第35頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一毒物在體內(nèi)分布的方式

血流中直接與血細(xì)胞或血漿成分發(fā)生反應(yīng)而呈毒性作用經(jīng)酶催化作用、生物轉(zhuǎn)化作后，毒性減低或增加而影響對靶器官或組織的毒性作用暫以相對無活性的形式存在于某些組織或器官中，與血液中的毒物保持動(dòng)態(tài)平衡，第36頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一一、毒物在血液內(nèi)的分布毒物在血液中的形式：1.呈物理性溶解狀態(tài)或離子狀態(tài)；2.吸附于紅細(xì)胞表面與其表面的成分結(jié)合發(fā)揮作用。毒物在血漿內(nèi)與各種成分結(jié)合的情況：脂溶性毒物與乳糜微粒結(jié)合形成膠體物質(zhì)；α-和β-脂蛋白主要與脂溶性物質(zhì)結(jié)合；γ-球蛋白主要與抗原特異性結(jié)合。清蛋白與毒物結(jié)合能力最強(qiáng)。每個(gè)清蛋白分子與毒物結(jié)合的數(shù)目，與毒物分子的結(jié)構(gòu)有很大的關(guān)系。第37頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一二、毒物在組織中的分布及影響分布的因素毒物進(jìn)入各組織的速度取決于它的脂溶性、分子量、聚合狀態(tài)及其相應(yīng)毛細(xì)血管血液流動(dòng)的速度和各種膜屏蔽的通透性。脂溶性分子和某些氣體分子容易離開血液進(jìn)入組織。水溶性分子可在體內(nèi)均勻分布，分子越小，越易從毛細(xì)血管逃逸，分子增大，自由擴(kuò)散的障礙越大。第38頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一三、體內(nèi)的屏障1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)的通透性“血腦屏障”?！把X屏障”是循環(huán)血液與神經(jīng)系統(tǒng)之間脂肪組織厚度增加的結(jié)果，而且毛細(xì)血管細(xì)胞彼此連接。它能將一般的水溶性毒物阻止在大腦之外。2.胎盤的通透性“血胎屏障”3.乳腺的通透性有些毒物在乳腺組織內(nèi)的分布量比其他組織少。毒物分布到乳腺后可經(jīng)乳汁排泄。第39頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一