第九章B淋巴細胞

第九章B淋巴細胞第1頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一來源：是由哺乳動物骨髓或鳥類法氏囊中淋巴樣干細胞分化成熟而來。分布：骨髓中的淋巴細胞主要是B細胞脾中的淋巴細胞，50%淋巴結(jié)中的淋巴細胞，25%外周血淋巴細胞，5%-25%第2頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)B細胞的分化發(fā)育第3頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一BCR是表達于B細胞表面的免疫球蛋白，即膜型免疫球蛋白（membraneimmunoglobulin,mIg）。B細胞通過BCR識別抗原，接受抗原刺激，啟動體液免疫應(yīng)答。

編碼BCR重鏈或輕鏈的基因是以數(shù)個分隔開的基因片段的形式成簇存在的。在B細胞的分化過程中，只有經(jīng)過基因重排，才能形成有功能的BCR。（一）BCR的基因結(jié)構(gòu)、重排及其多樣性第4頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一免疫球蛋白的基本結(jié)構(gòu)第5頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一第6頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一443022q11.215402p111296254014q32.3HBCRCJDV染色體定位肽鏈

人BCR染色體定位和功能性基因片段編碼可變區(qū)編碼恒定區(qū)第7頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一VH（variable）:

人VH基因片段為40個，根據(jù)同源性分為7個家族，編碼H鏈的信號序列和V區(qū)1-98aa，包括CDR1和CDR2

D（diversity）：

人D基因片段為25個，編碼V區(qū)中大部分CDR3

JH（joining）：

人JH基因片段為6個，編碼CDR3其余部分和第4個骨架，15-17aa重鏈重鏈基因CDR1CDR2CDR3VCVDJCBCR的基因結(jié)構(gòu)（一）重鏈V區(qū)基因第8頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一CH：人CH基因片段含多個外顯子，在大多數(shù)情況下C區(qū)中每個結(jié)構(gòu)域和鉸鏈區(qū)是由單獨外顯子編碼。重鏈重鏈基因CDR1CDR2CDR3VCVDJC（二）重鏈C區(qū)基因第9頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一V：人V基因片段為40個，根據(jù)同源性可分7個家族，編碼1-95aa，包括CDR1、CDR2和部分CDR3

J：人J基因片段為5個，編碼96-108aa,包括部分CDR3和第4個骨架區(qū)

C：人C基因片段為1個，編碼109-214aa輕鏈輕輕基因CDR1CDR2CDR3VCVJC（三）輕鏈的結(jié)構(gòu)第10頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一

人Vλ約有30個，根據(jù)同源性可分10個家族；Jλ和Cλ各4個，并成對排列輕鏈輕輕基因CDR1CDR2CDR3VCVJC（四）λ輕鏈的結(jié)構(gòu)第11頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一（一）重組信號序列(recombinationsignalsequence,RSS)

重排過程主要由一組重組酶來識別V、（D）、J基因片段兩側(cè)的重組信號序列，通過切斷、修復(fù)DNA而實現(xiàn)的RSS

結(jié)構(gòu)：回文結(jié)構(gòu)七聚體富含A/T的九聚體分布：V片段3、J片段

5和D片段的兩側(cè)RSS與重鏈VDJ基因重排：D+JDJV+DJVDJRSS與輕鏈VJ基因重排：V+JVJBCR的基因重排第12頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一（二）V(D)J重組酶(recombinase)

RAG-1/RAG-2復(fù)合物（重組激活酶復(fù)合物）

性質(zhì)：內(nèi)切酶

表達：T/B淋巴細胞發(fā)育早期階段

作用：識別RSS，切斷七聚體一側(cè)末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶（TdT）

表達：B細胞前體

作用：通過非模板的方式將數(shù)個核苷酸加到DNA斷端

其它：內(nèi)切酶、DNA外切酶、DNA合成酶等（三）BCR重排順序

H第13頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一重鏈可變區(qū)基因重排示意圖第14頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一

BCR胚系基因重排發(fā)生具有明顯的程序化形式，首先是重鏈進行基因重排，隨后才是輕鏈重排。

經(jīng)過胚系基因的重排，B細胞的DNA序列與其他體細胞有很大不同，這是存在于B細胞和T細胞中非常獨特的現(xiàn)象。第15頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一（四）等位排斥和同型排斥

等位排斥(allelicexclusion)：

在B細胞中的一對同源染色體上，只有一條染色體上的H或L基因可得到有效表達。抑制另一條染色體H基因重排14號染色體有效H基因重排啟動2號染色體鏈基因重排失敗另一條染色體H基因重排

同型排斥(isotypeexclusion)：

Ig和兩型中擇一表達；先表達鏈基因，如鏈基因重排失敗，才開始鏈基因表達。

小鼠：=95:5，人：=65:35第16頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一BCR多樣性產(chǎn)生的機制

胚系中眾多V、D、J基因片段（組合多樣性，combinatorialdiversity）人重鏈：VH(40)D(25)JH(6)=6000人輕鏈：V(40)J(5)=200人輕鏈：V(30)J(4)=120

輕、重鏈不同配對6103

2.0102+6103

1.2102=1.92106

V（D）J連接的多樣性（junctionaldiversity）

體細胞高頻突變（somatichypermutation）第17頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一（二）B細胞的發(fā)育和分化第18頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一B細胞的發(fā)育階段第19頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一B細胞中樞免疫耐受的形成

克隆清除：

未成熟B細胞表面表達的mIgM與骨髓中的自身抗原結(jié)合，會導(dǎo)致該細胞的凋亡。

受體編輯：

mIgM對自身抗原的識別導(dǎo)致RAG基因重新活化，發(fā)生輕鏈VJ的再次重排，合成新的輕鏈。

失能：

mIgM與自身抗原的結(jié)合引起mIgM表達下調(diào)，進入外周淋巴器官后對抗原刺激不應(yīng)答。第20頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一第二節(jié)B淋巴細胞的表面分子及其作用第21頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一第22頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一B細胞的膜表面分子

B細胞抗原受體復(fù)合物

B細胞共受體協(xié)同刺激分子

其他表面分子第23頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一一.B細胞抗原受體(BCR)復(fù)合物

mIgIg(CD79a)Ig(CD79b)BCR復(fù)合物結(jié)構(gòu)模式圖第24頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一BCR復(fù)合體介導(dǎo)的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)模式圖第25頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一二、B細胞共受體（coreceptor）

CD19/CD21/CD81

多分子活化共受體，增強B細胞對抗原刺激的敏感性。

CD19：胞質(zhì)區(qū)可傳遞活化信號；CD21(CR2)：可結(jié)合補體C3d；CD81：連接CD19和CD21，穩(wěn)定復(fù)合物結(jié)構(gòu)。第26頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一B細胞雙重抗原識別模式圖第27頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一三、協(xié)同刺激分子（co-stimulatorymolecules）

CD40：組成性表達，與活化T細胞CD40L結(jié)合，傳遞B細胞活化第二信號；

CD80/CD86：活化B細胞表達，與T細胞上CD28和CTLA-4結(jié)合，提供T細胞活化的第二信號；

其他黏附分子：ICAM-1（CD54），LFA-1等。第28頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一ICAM-1LFA-1第29頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一協(xié)同刺激分子B淋巴細胞重要的表面分子示意圖第30頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一第31頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一四、其他表面分子

CD20：調(diào)節(jié)B細胞增殖與分化，B細胞特異性標志CD22：胞漿含ITIM基序，負調(diào)節(jié)CD19/CD20/CD81CD32：負反饋調(diào)節(jié)B細胞活化及抗體的分泌第32頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一一、B-1細胞

表面標記：CD5＋

分布：腹腔、胸腔、腸壁固有層

功能：參與固有免疫第三節(jié)B細胞的亞群第33頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一免疫應(yīng)答特點：

多反應(yīng)性（polyreactivity）—指B細胞抗原受體或其所產(chǎn)生的抗體，以相對較低的親和力與多種不同抗原表位結(jié)合的現(xiàn)象。產(chǎn)生IgM為主的低親和力抗體自發(fā)分泌針對微生物脂多糖的天然抗體無免疫記憶第34頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一二、B-2細胞

產(chǎn)生各類（亞類）特異性Ig作為抗原提呈細胞對抗原進行加工處理及呈遞分泌細胞因子調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答第35頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一B-1細胞與B-2細胞的異同B-1細胞B-2細胞表面標記CD5，mIgMCD19，mIgM和mIgD抗原識別譜多糖抗原蛋白質(zhì)抗原作用特點快，IgM為主，不發(fā)生類別轉(zhuǎn)換沒有免疫記憶慢，IgG為主，有類別轉(zhuǎn)換有免疫記憶分布體腔和腸壁固有層淋巴結(jié)、脾臟參與應(yīng)答非特異性免疫應(yīng)答特異性免疫應(yīng)答第36頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一第四節(jié)B淋巴細胞的功能一、產(chǎn)生抗體參與體液免疫二、加工處理及提呈抗原三、分泌細胞因子調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答第37頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一一、產(chǎn)生抗體參與體液免疫第38頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一1.中和作用：中和毒素中和病毒第39頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一2.調(diào)理吞噬作用第40頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一3.參與補體的溶細胞或溶菌作用大量水份涌入細胞內(nèi)內(nèi)容物向外滲漏細菌細胞第41頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一4.NK細胞介導(dǎo)的ADCC作用第42頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一二、B細胞處理及提呈抗原B細胞可捕獲可溶性抗原

M0-M、DC不能有效捕獲可溶性抗原活化B細胞呈遞抗原

B7：CD80/CD86第43頁，共47頁，2023年，2月20日，星期一三、免疫調(diào)節(jié)

通過細胞間接觸