第十二章微納米顆粒制備技術管院

第十二章微納米顆粒制備技術管院第1頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二微型包囊技術(microencapsulation)簡稱微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料(稱為囊材)作為囊膜壁殼(membranewall)，將固態(tài)藥物或液態(tài)藥物(稱為囊心物)包裹而成藥庫型微型膠囊，簡稱微囊

(microcapsule)。若使藥物溶解和/或分散在高分子材料基質(zhì)中，形成骨架型(matrixtype)的微小球狀實體則稱微球(microsphere)。微囊和微球的粒徑屬微米級，而粒徑在納米級的分別稱納米囊(nanocapsule)和納米球(nanosphere)。它們都可以是藥物的載體，作為給藥系統(tǒng)(drugdeliverysystem)應用于臨床。一、概述第2頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二藥物微囊化的目的：

(1)掩蓋藥物的不良氣味及口味

(2)提高藥物的穩(wěn)定性

(3)防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對胃的刺激性

(4)使液態(tài)藥物固態(tài)化便于應用與貯存

(5)減少復方藥物的配伍變化

(6)可制備緩釋或控釋制劑

(7)使藥物濃集于靶區(qū)，提高療效，降低毒副作用

(8)將活細胞或生物活性物質(zhì)包囊第3頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二納米粒的尺寸效應：1.巨大的比表面積2.容易混懸，沉降速度慢3.容易穿透體內(nèi)各種生物屏障，深入細胞和組織4.有多樣的光學和磁力學性質(zhì)5.可具有靶向性6.粒徑小于200nm，可以0.22微米濾膜過濾滅菌。第4頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二二、囊心物與囊材(一)囊心物微囊的囊心物(corematerial)主藥和附加劑，附加劑有穩(wěn)定劑、稀釋劑、阻滯劑和促進劑（控制釋放速率）、增塑劑（改善囊膜可塑性）---提高微囊化質(zhì)量而加入的附加劑。它可以是固體，也可以是液體，如是液體，則可以是溶液、乳狀液或混懸液。通常將主藥與附加劑混勻后微囊化，亦可先將主藥單獨微囊化，再加入附加劑。若有多種主藥，可將其混勻再微囊化，或分別微囊化后再混合，這取決于設計要求、藥物、囊材和附加劑的性質(zhì)及工藝條件等。另外要注意囊心物與囊材的比例適當，如囊心物過少，將生成無囊心物的空囊。囊心物也可形成單核或多核的微囊。第二節(jié)微囊和微球的制備技術第5頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二（二）囊材用于包裹所需的材料稱為囊材。對其一般要求是：①性質(zhì)穩(wěn)定；②有適宜的釋藥速率；③無毒、無刺激性；④能與藥物配伍，不影響藥物的藥理作用及含量測定；⑤有一定的強度、彈性及可塑性，能完全包封囊心物；⑥具有符合要求的粘度、穿透性、親水性、溶解性、降解性等特性。第6頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二1.天然高分子囊材最常用的囊材，穩(wěn)定、無毒、成膜性好明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖第7頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二（1）明膠：明膠是氨基酸與肽交聯(lián)形成的直鏈聚合物，聚合度不同的明膠具有不同的分子量，其平均分子量Mav在15,000-25,000之間。因制備時水解方法的不同，明膠分酸法明膠（A型）和堿法明膠（B型）。A型明膠的等電點為7-9，10g/L溶液25℃時的pH值為3.8-6.0；B型明膠穩(wěn)定而不易長菌，等電點為4.7-5.0。兩者的成囊性無明顯差別，可生物降解，幾乎無抗原性。通?？筛鶕?jù)藥物對酸堿性的要求選用A型或B型，用于制備微囊的用量為20～100g/L。第8頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二(2)海藻酸鹽：系多糖類化合物，常用稀堿從褐藻中提取而得。海藻酸鈉可溶于不同溫度的水中，不溶于乙醇、乙醚及其它有機溶劑?？膳c聚賴氨酸合用作復合材料。因海藻酸鈣不溶于水，故海藻酸鈉可用CaCl2固化成囊。第9頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二（3）殼聚糖殼聚糖(chitosan)又稱脫乙酰甲殼素，是由自然界廣泛存在的幾丁質(zhì)(chitin)經(jīng)過脫乙酰作用得到。殼聚糖大分子中有活潑的羥基和氨基，它們具有較強的化學反應能力。因殼聚糖分子中帶有游離氨基，在酸性溶液中易成鹽，呈陽離子性質(zhì)。殼聚糖隨其分子中含氨基數(shù)量的增多，其氨基特性越顯著，這正是其獨特性質(zhì)的所在。第10頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二（4）白蛋白無毒，化學性質(zhì)穩(wěn)定，無抗原性，可做注射使用。第11頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二阿拉伯膠是一種含有鈣、鎂、鉀等多種陽離子的弱酸性多糖大分子.一般常與明膠等量配合使用，作囊材的用量為20～100g/L，亦可與白蛋白配合作復合材料阿拉伯膠第12頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二2.半合成高分子材料多是纖維素衍生物羧甲基纖維素CMC，CAP,EC,MC,HPMC.特點是毒性小、粘度大、成鹽后溶解度增大

羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素肽酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素第13頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二生物不降解囊材：（1）不受pH影響的囊材：聚酰胺、硅橡膠等；（2）不可降解可在一定pH條件下溶解的囊材：聚丙烯酸樹脂類、聚乙烯醇等。生物可降解囊材：其特點是無毒、成膜性好、化學穩(wěn)定性高，可用于注射。聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、聚乳酸-聚乙二醇嵌段工聚物（PLA-PEG)、ε-己內(nèi)酯與丙交酯嵌段共聚物等。3.合成高分子囊材第14頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二聚酯類是迄今研究最多、應用最廣的生物降解的合成高分子，它們基本上都是羥基酸或其內(nèi)酯的聚合物。常用的羥基酸是乳酸(lacticacid)和羥基乙酸(glycolicacid)。乳酸縮合得到的聚酯稱聚乳酸，用PLA表示，由羥基乙酸縮合得的聚酯稱聚羥基乙酸，用PGA表示；由乳酸與羥基乙酸縮合而成的，用PLGA表示，亦可用PLG表示。有的共聚物經(jīng)美國FDA批準，也作注射用微球、微囊以及組織埋植劑的載體材料。PLGA第15頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二三、微囊的制備微囊的制備方法可歸納為物理化學法、物理機械法和化學法。根據(jù)藥物、囊材的性質(zhì)和微囊的粒徑、釋放要求以及靶向性要求，選擇不同的要求。第16頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二（一）物理化學法本法微囊化在液相中進行，囊心物與囊材在一定條件下形成新相析出，故又稱相分離法(phaseseparation)。其微囊化步驟大體可分為囊心物的分散、囊材的加入、囊材的沉積和囊材的固化四步。相分離法又分為單凝聚法、復凝聚法、溶劑-非溶劑法、改變溫度法和液中干燥法。第17頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二1.單凝聚法(simplecoacervation)是相分離法中較常用的一種，它是在高分子囊材(如明膠)溶液中加入凝聚劑，以降低高分子溶解度凝聚成囊的方法。

囊心物分散在液體介質(zhì)中加囊材囊材的沉積囊材的固化一種高分子材料，如明膠第18頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二(1)基本原理：如將藥物分散在明膠材料溶液中，然后加入凝聚劑(可以是強親水性電解質(zhì)硫酸鈉或硫酸銨的水溶液，或強親水性的非電解質(zhì)如乙醇或丙酮)，由于明膠分子水合膜的水分子與凝聚劑結合，使明膠的溶解度降低，分子間形成氫鍵，最后從溶液中析出而凝聚形成微囊。(2)工藝流程：本法以明膠為囊材的工藝流程如下：

第19頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二(3)成囊條件

①凝聚系統(tǒng)的組成：明膠、水、硫酸鈉、固化劑，可以用三元相圖來尋找成囊系統(tǒng)產(chǎn)生凝聚的組成范圍。

②

明膠溶液的濃度與溫度：增加明膠的濃度可加速膠凝，濃度降低到一定程度就不能膠凝，同一濃度時溫度愈低愈易膠凝，而高過某溫度則不能膠凝，濃度愈高的可膠凝的溫度上限愈高。通常明膠應在37℃以上凝聚成凝聚囊，然后在較低溫度下粘度增大而膠凝。

③藥物及凝聚相的性質(zhì)：單凝聚法在水性介質(zhì)中成囊，因此要求藥物在水中極微溶解，但也不能很疏水。微囊化的難易取決于明膠同藥物的親和力，親和力強的易被微囊化。第20頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二凝聚相完全鋪展在藥物界面上的條件是：接觸角θ＝0。實際上，只要凝聚相與藥物具有一定的親和力，即使90°＞θ＞0°，凝聚相也會在藥物表面上潤濕、鋪展。當藥物表面粗糙并升高溫度時，由于界面能大而凝聚相粘度降低，被凝聚相潤濕的藥物表面上θ角會進一步降低，可促進凝聚囊的形成。如果作為囊心物的藥物過分親水則易被水包裹，只存在于水相中而不能混懸于凝聚相中成囊，如淀粉或硅膠作囊心物都因過分親水而不能成囊。如藥物過分疏水，因凝聚相中含大量的水，使藥物既不能混懸于水相中，又不能混懸于凝聚相中，也不能成囊。如雙炔失碳酯，加入脂肪酸山梨坦20可增大雙炔失碳酯的親水性，就可以成囊。第21頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二④凝聚囊的流動性及其與水相間的界面張力：為了得到良好的球形微囊，凝聚囊應有一定的流動性。如A型明膠制備微囊時，通常保持溶液的pH在3.2-3.8之間，才能得到好的球形，因為這時明膠分子中有較多的-NH3+離子，可吸附較多的水分子，降低凝聚囊與水間的界面張力，凝聚囊的流動性可得到改善，以利囊成球形。⑤交聯(lián)固化：欲得不可逆的微囊，必須加入交聯(lián)劑，同時還要求微囊的粘連愈少愈好。使用甲醛作交聯(lián)劑，通過胺醛縮合反應使明膠分子互相交聯(lián)。交聯(lián)的程度受甲醛的濃度、反應時間、介質(zhì)的pH值等因素的影響，交聯(lián)的最佳pH值是8～9。若交聯(lián)不足則微囊易粘連；若交聯(lián)過度，所得明膠微囊脆性太大。

第22頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二(4)影響成囊的因素①凝聚劑的種類和pH值：用電解質(zhì)作凝聚劑時，陰離子對膠凝起主要作用，強弱次序為枸櫞酸＞酒石酸＞硫酸＞醋酸＞氯化物＞硝酸＞溴化物＞碘化物，陽離子電荷數(shù)愈高的膠凝作用愈強。②

藥物的性質(zhì)：藥物與明膠要有親和力，吸附明膠的量要達到一定程度才能包裹成囊。③增塑劑的影響：為了使制得的明膠微囊具有良好的可塑性，不粘連、分散性好，常須加入增塑劑，如山梨醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油等。第23頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二2.復凝聚法(complexcoacervation)系指使用兩種帶相反電荷的高分子材料作為復合囊材，在一定條件下交聯(lián)且與囊心物凝聚成囊的方法。復凝聚法是經(jīng)典的微囊化方法，它操作簡便，容易掌握，適合于難溶性藥物的微囊化?？勺鳛閺秃喜牧系挠忻髂z與阿拉伯膠（或CMC或CAP等多糖）、海藻酸鹽與聚賴氨酸、海藻酸鹽與殼聚糖、海藻酸與白蛋白、白蛋白與阿拉伯膠等。第24頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二現(xiàn)以明膠與阿拉伯膠為例，說明復凝聚法的基本原理。將溶液pH值調(diào)至明膠的等電點以下使之帶正電（pH4.0～4.5時明膠帶的正電荷多），而阿拉伯膠仍帶負電，由于電荷互相吸引交聯(lián)形成正、負離子的絡合物，溶解度降低而凝聚成囊，加水稀釋，pH值是8～9，加入甲醛交聯(lián)固化，洗去甲醛，即得。第25頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二原理

明膠NH2COOH阿拉伯膠pH=4明膠NH3+COOH阿拉伯膠COO-阿拉伯膠COOH明膠溶解度降低析出第26頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二第27頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二復凝聚法及單凝聚法對固態(tài)或液態(tài)的難溶性藥物均能得到滿意的微囊。但藥物表面都必須為囊材凝聚相所潤濕，從而使藥物混懸或乳化于該凝聚相中，才能隨凝聚相分散而成囊。因此可根據(jù)藥物性質(zhì)適當加入潤濕劑。使凝聚相保持一定的流動性，如控制溫度或加水稀釋等，這是保證囊性良好的必要條件。第28頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二單凝聚法和復凝聚法的異同制備微膠囊,單凝聚法只需要一種囊材,復凝聚法需要兩種帶電荷相反的囊材;沉淀微膠囊時,單凝聚法需要額外加入物質(zhì)使其沉淀,而復凝聚法只需調(diào)節(jié)pH第29頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二3.溶劑-非溶劑法(solvent-nonsolvent)是在囊材溶液中加入一種對囊材不溶的溶劑(非溶劑)，引起相分離，而將藥物包裹成囊的方法。藥物可以是固體或液體，但必須對溶劑和非溶劑均不溶解，也不起反應。使用疏水囊材，要用有機溶劑溶解，疏水的藥物可與囊材混合溶解；如藥物是親水的，不溶于有機溶劑，可混懸或乳化在囊材溶液中。再加入爭奪有機溶劑的非溶劑，使材料降低溶解度從溶液中分離，過濾，除去有機溶劑即得微囊。第30頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二第31頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二4.改變溫度法無需加凝聚劑，而通過控制溫度成囊。乙基纖維素(EC)作囊材時，可先在高溫溶解，后降溫成囊。如需改善粘連可使用聚異丁烯(PIB)作分散劑。用PIB(平均分子量Mav＝3.8×l05)與EC、環(huán)己烷組成的三元系統(tǒng)，在80℃溶解成均勻溶液，緩慢冷至45℃，再迅速冷至25℃，EC可凝聚成囊。第32頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二5.液中干燥法從乳狀液中除去分散相揮發(fā)性溶劑以制備微囊的方法稱為液中干燥法，亦稱乳化溶劑揮發(fā)法(in-liquiddrying)。液中干燥法的干燥工藝包括兩個基本過程：溶劑萃取過程(兩液相之間)和溶劑蒸發(fā)過程(液相和氣相之間)。按操作，可分為連續(xù)干燥法、間歇干燥法和復乳法，前二者應用O/W型、W/O型及O/O型乳狀液，復乳法應用W/O/W型或O/W/O型復乳。第33頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二（二）物理機械法1.噴霧干燥法(spraydrying)

又稱液滴噴霧干燥法，可用于固態(tài)或液態(tài)藥物的微囊化。該法是先將囊心物分散在囊材的溶液中，再將此混合物噴入惰性熱氣流使液滴收縮成球形，進而干燥，可得微囊。先將囊心物分散在囊材的溶液第34頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二①干燥速度十分迅速，料液滴經(jīng)霧化后，表面積增大，在高溫氣流中，瞬間就蒸發(fā)了95%~98%的水分，完成干燥的時間一般公需5~40s。②干燥過程中，盡管采用高溫空氣80~800℃，其物料溫度仍不會超過周圍熱空氣的溫度，因此，產(chǎn)品質(zhì)量好。③產(chǎn)品具有良好的分散性，流動性和溶解性。④生產(chǎn)過程簡化，操作控制方便。噴霧干燥通常用于處理濕含量40%~90%溶液，不經(jīng)濃縮，同樣能一次干燥成粉狀產(chǎn)品，大部分產(chǎn)品干燥后不需要再粉碎和篩選，減少了生產(chǎn)工序，簡化了生產(chǎn)工藝。對產(chǎn)品的粒徑，松密度、水分在一定范圍內(nèi)，可改變其操作條件進行調(diào)整，便于自動控制。⑤防止粉塵飛揚，改善生產(chǎn)環(huán)境，由于噴霧干燥是在密閉的干燥塔內(nèi)進行，避免了干燥產(chǎn)品粉塵的大量飛揚。生產(chǎn)有毒氣體、臭氣物料時，可采取封閉循環(huán)生產(chǎn)流程，將毒氣，臭氣燒掉，防止潮熱大氣，能改善生產(chǎn)環(huán)境。⑥適合于連續(xù)化大規(guī)模生產(chǎn)，現(xiàn)代噴霧干燥技術的發(fā)展，能夠適應上大規(guī)模生產(chǎn)的要求，可以連續(xù)排料，結合風力輸送，自動計量包裝等組成生產(chǎn)全自動作業(yè)線。噴霧干燥的主要缺點1、投資大。2、廢氣加回收微粒的分離裝置要求較高，當干燥粒徑較小的產(chǎn)品時，廢氣中夾帶較多的微小顆粒，必須選用高效的分離裝置，結構比較復雜，費用較高。

第35頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二

影響因素:包括混合液的粘度、均勻性、藥物及囊材的濃度、噴霧的速率、噴霧方法及干燥速率等。干燥速率由混合液濃度與進出口溫度決定。囊心物比例應適宜，以能被囊膜包裹，通常囊膜多孔，故所得微囊產(chǎn)品堆密度較小。如囊心物為液態(tài)，通常載藥量不超過30%。第36頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二2.噴霧凍凝法(spraycongealing)

將囊心物分散于熔融的囊材中，再噴于冷氣流中凝聚而成囊的方法，稱為噴霧凍凝法。常用的囊材有蠟類、脂肪酸和脂肪醇等，它們均是在室溫為固體，而在較高溫度能熔融的囊材。

第37頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二3.空氣懸浮法(airsuspension)

亦稱流化床包衣法(fluidizedbedcoating)，系利用垂直強氣流使囊心物懸浮在包衣室中，囊材溶液通過噴嘴射撒于囊心物表面，使囊心物懸浮的熱氣流將溶劑揮干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。第38頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二4.多孔離心法利用離心力使囊心物高速穿過囊材的液態(tài)膜，再進入固化浴固化制備微囊的方法稱為多孔離心法。

第39頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二5.鍋包衣法（pancoating）利用包衣鍋將囊材溶液噴在固態(tài)囊心物上揮干溶劑形成微囊，導入包衣鍋的熱氣流可加速溶劑揮發(fā)。第40頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二物理機械法均可用于水溶性和脂溶性的、固態(tài)或液態(tài)藥物的微囊化，其中以噴霧干燥法最常用。采用物理機械法時囊心物有一定損失且微囊有粘連，但囊心物損失在5%左右、粘連損失在10%左右，生產(chǎn)中都認為是安全的。第41頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二（三）化學法利用在溶液中單體或高分子通過聚合反應或縮合反應，產(chǎn)生囊膜而制成微囊，這種微囊化的方法稱為化學法。本法的特點是不加凝聚劑，常先制成W/O型乳狀液，再利用化學反應交聯(lián)固化。主要分為界面縮聚法和輻射交聯(lián)法兩種。第42頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二界面縮聚法亦稱界面聚合法。本法是在分散相（水相）與連續(xù)相（有機相）的界面上發(fā)生單體的縮聚反應。淀粉衍生物（如羥乙基淀粉HES或羧甲基淀粉CMS）用鄰苯二甲酰氯發(fā)生界面交聯(lián)反應亦可得微囊。第43頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二門冬酰胺酶界面縮聚微囊化示意圖第44頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二2.輻射交聯(lián)法(chemicalradiation)

利用60Co產(chǎn)生γ射線的能量，使聚合物（明膠或PVA）交聯(lián)固化，形成微囊。該法工藝簡單，但一般僅適用于水溶性藥物，并需有輻射條件。第45頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二有人將門冬酰胺酶微囊對小白鼠腹腔注射，發(fā)現(xiàn)第一周分布在整個腹腔內(nèi)，第二周腹腔上部仍有微囊濃集。一次注射70萬單位，在腹腔的有效期至少保持4周。微囊內(nèi)的門冬酰胺酶可滯留在腹腔內(nèi)，繼續(xù)釋放藥物而抑制腫瘤的生長。而一般門冬酰胺酶水溶液注射后，作為異性蛋白而被迅速排泄。第46頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二三、微球微球(microspheres)系藥物與高分子材料制成的球形或類球形骨架實體，藥物溶解或分散于實體中，其大小因使用目的而異，通常微球的粒徑范圍為1-250m。藥物制成微球后可具有以下主要特點：緩慢釋放延長藥效；保護多肽蛋白類藥物避免酶的破壞;控制微球粒徑，吸入給藥可降低劑量提高療效，或靜注給藥被肺毛細血管機械截留，使藥物濃集于肺，降低全身毒副作用；可直接注射于癌變部位或動脈栓塞部位提高療效；亦可利用磁性達到定位釋放等。第47頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二七、微囊、微球的質(zhì)量評價

目前微囊、微球的質(zhì)量評價，除制成的制劑本身要求應符合藥典規(guī)定外，還包括下述內(nèi)容。（一）形態(tài)可采用光學顯微鏡、掃描或電子顯微鏡觀察形態(tài)并提供照片。微囊形態(tài)應為圓整球形或橢圓形的封閉囊狀物，微球應為圓整球形或橢圓形的實體。（二）粒徑及其分布不同制劑對粒徑有不同的要求。注射劑的微囊、微球粒徑應符合中國藥典中混懸注射劑的規(guī)定；用于靜脈注射起靶向作用時，應符合靜脈注射的規(guī)定。第48頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二（三）藥物的載藥量與包封率對于粉末狀微囊（球），先測定其含藥量后計算載藥量（drug-loadingrate）；對于混懸于液態(tài)介質(zhì)中的微囊（球），先將其分離，分別測定液體介質(zhì)和微囊（球）的含藥量后計算其載藥量和包封率(entrapmentrate)。第49頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二包封產(chǎn)率的表示方法：包封產(chǎn)率取決于采用的工藝。用噴霧干燥法和空氣懸浮法制得的微囊、微球的包封產(chǎn)率可達95%以上，但用相分離法制得的微囊、微球的包封產(chǎn)率常為20%～80%。包封產(chǎn)率對評價微囊、微球的質(zhì)量意義不大，通常用于評價工藝。第50頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二（四）有機溶劑殘留量凡工藝中采用有機溶劑者，應測定有機溶劑殘留量，并不得超過中國藥典規(guī)定的限量。中國藥典中未規(guī)定的有機溶劑，其殘留量的限度可參考ICH（InternationalConferenceofHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse,人用藥物注冊技術要求國際協(xié)調(diào)會議）規(guī)定。（五）藥物的釋放速率微囊、微球中藥物的釋放速率可采用《中國藥典》2000年版二部附錄溶出度測定法中第二法（漿法）進行測定，亦可將試樣置薄膜透析管內(nèi)按第一法（轉籃法）進行測定，或采用流池法測定。第51頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二（六）藥物的含量微囊、微球中藥物含量的測定一般采用溶劑提取法。溶劑的選擇原則是：應使藥物最大限度地溶出而最小限度地溶解載體材料，溶劑本身也不應干擾測定。第52頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二第三節(jié)納米粒的制備技術一、概述20世紀70年代，Narty等人首先將納米囊與納米球作為藥物載體，30多年來在藥劑學領域得到廣泛的推廣。納米粒（nanoparticles）是由高分子物質(zhì)組成的骨架實體，藥物可以溶解、包裹于其中或吸附在實體上。納米?？煞譃楣羌軐嶓w型的納米球（nanospheres）和膜殼藥庫型的納米囊（nanocapsules）。第53頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二在藥劑學中，納米囊（球）系指粒徑在1~1000nm的粒子，它們具有特殊的醫(yī)療價值。經(jīng)典的藥物劑型（如片劑、軟膏、注射劑）不能調(diào)整藥物在體內(nèi)的行為（分布和消除）。而藥物與納米囊（球）載體結合后，可隱藏藥物的理化特性，因此其體內(nèi)過程依賴于載體的理化特性。第54頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二三、固體脂質(zhì)納米球的制備

固體脂質(zhì)納米球（solidlipidnanospheres,SLN）系指以生物相容的高熔點脂質(zhì)為骨架材料制成的納米球。優(yōu)點：物理穩(wěn)定性高藥物泄漏少緩釋性好毒性低易于大規(guī)模生產(chǎn)

常用的高熔點脂質(zhì)有飽和脂肪酸甘油酯、硬脂酸、混合脂質(zhì)等。

第55頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二常用制備方法：（一）熔融勻化法熔融勻化法（melt-homogenization）系制備SLN的經(jīng)典方法，即將熔融的高熔點脂質(zhì)、磷脂和表面活性劑在70℃以上高壓勻化，冷卻后即得粒徑小(約300nm)、分布窄的納米球。亦可用高速攪拌器得650nm左右的納米球。本法常有藥物析出，因藥物在高溫下與脂質(zhì)混熔，冷卻后呈過飽和，藥物晶體可在SLN表面析出，甚至在水相中析出。第56頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二（二）冷卻勻化法冷卻勻化法（cold-homogenization）系將藥物與高熔點脂質(zhì)混合熔融并冷卻后，與液氮或干冰一起研磨，然后和表面活性劑溶液在低于脂質(zhì)熔點5~10℃的溫度進行多次高壓勻化。此法所得納米球粒徑較大，但適用于對熱不穩(wěn)定的藥物。第57頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二（三）乳化分散法納米乳法系先在熔融的高熔點脂質(zhì)中加入磷脂、助乳化劑與水制成納米乳或亞納米乳，再倒入冰水中冷卻即得納米球。本法的關鍵是選用恰當?shù)闹榛瘎?。助乳化劑應為藥用短鏈醇或非離子型表面活性劑，其分子長度通常約為乳化劑分子長度的一半。第58頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二（四）藥物納米結晶的制備是以少量表面活性劑或聚合物為穩(wěn)定劑,，通過藥物溶液中析出沉淀或破碎技術減小藥物結晶的方式制備而成的納米、亞微米級的純藥物結晶。適用于水難溶性藥物，水和油均難溶的藥物---增加藥物溶解，提高生物利用度。第59頁，共65頁，2023年，2月20日，星期二五、納米球的修飾（一）PEG化的納米球由于PEG在納米粒表面形成一個PEG束,可降低血液中調(diào)理素在納米粒表面的吸附等作用,使單核吞噬系統(tǒng)對納米粒的吞噬降低,延長藥物在循環(huán)系統(tǒng)的滯留時間,改變其在在血液和肝、脾等單核細胞豐富的器官中的分布。用雙嵌斷PLA/PGA共聚物與PEG（分子量350～20000）以液中干燥法制備PEG修飾的納米球，所得粒徑約200nm的納米球表面被PEG覆蓋，明顯延長在血液循環(huán)系統(tǒng)中滯留的時間，亦稱長循環(huán)納米球。將此納米球用放射性In標記，注射5min后，在肝中的量僅為注射未修飾的納米球的37.5%，而在血中的量為未修飾者的400%；4h后未修飾者在血中完全消失，而修飾者尚有其總量的30%