第十二章鎮(zhèn)靜催眠藥

第十二章鎮(zhèn)靜催眠藥第1頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二鎮(zhèn)靜催眠藥

鎮(zhèn)靜催眠藥是一類中神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥。鎮(zhèn)靜藥(sedatives):引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)輕度抑制，使病人由興奮、激動和躁動轉(zhuǎn)為安靜的藥物.。催眠藥(hypnotics):能引起近似生理睡眠的藥物.覺醒------網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)睡眠------上行抑制系統(tǒng)。第2頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二傳統(tǒng)—劑量小--------------------------大鎮(zhèn)靜,催眠,嗜睡,抗驚厥和麻醉作用--呼吸麻痹死亡.1960----發(fā)現(xiàn)苯二氮卓類,安全范圍大,很少致麻醉死亡。第3頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二睡眠的生理意義

醒覺和睡眠是維持機體生理功能兩個方面。學習和工作必須處于醒覺——清醒的頭腦，高效率但機體必須有足夠的睡眠——使機體恢復(fù)疲勞，得到休整生理意義：

（一）促進腦功能的發(fā)育和發(fā)展（二）保持腦功能的能量（三）鞏固記憶及保證大腦發(fā)揮最佳功能（四）促進機體生長，延緩衰老（五）增強機體的免疫功能第4頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二正常生理性睡眠NREMS1234

REMS---夢境SWS—夜驚、夜游第5頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二第6頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二正常生理性睡眠可分為非快動眼睡眠（NREMS)和快動眼睡眠（REMS)。在整晚的睡眠過程中是慢相睡眠與快相睡眠的反復(fù)循環(huán)。一般情況是先經(jīng)過80～120分鐘左右的慢相睡眠，接著便進入快相睡眠，以后再轉(zhuǎn)入慢相而至快相。如此慢相→快相→慢相→快相的周期循環(huán)，整夜約有3～4次。第7頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二一、非快動眼睡眠時相

非快動眼睡眠時相（NREMS）：特點：由淺入深可以分為4階段，第1、2階段為淺睡眠，3、4階段為深睡眠，大腦皮層高度抑制，易出現(xiàn)驚夢、遺尿、夜間驚恐和夜游癥。第8頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二非快動眼睡眠時相的意義：非快動眼睡眠時相的生長激素明顯升高，其對促進生長、促進體力恢復(fù)是有利的。第9頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二二、快動眼睡眠

快動眼睡眠（REM）:又稱快相睡眠,異相睡眠或快波睡眠。這時從眼震顫圖和腦電圖上可以看出雙眼球有每分鐘50～60次的快速擺動，腦電波由慢波轉(zhuǎn)為快波。特點：眼球活動頻繁，骨骼肌極度松弛，多夢，呼吸、心跳快，血壓升高

第10頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二快動眼睡眠時相的生理意義：

快動眼睡眠時相階段不僅是睡眠的重要階段，而且對整個的生命都有特殊的意義，因為這個階段，體內(nèi)的各種代謝功能都明顯增加以保證腦組織蛋白的合成和消耗物質(zhì)的補充，并有利于建立新的突觸聯(lián)系促進學習記憶活動，而使神經(jīng)系統(tǒng)能正常發(fā)育。第11頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二失眠

失眠insomnia

是指患者自訴的睡眠發(fā)生和(或)維持的障礙，致使睡眠短失，睡眠的質(zhì)和量不能滿足個體的生理需要；加之對失眠所持心態(tài)的影響，導(dǎo)致白日產(chǎn)生瞌睡、萎靡和一系列大腦功能失調(diào)癥狀，使白日工作能力減退

它是除疼痛以外最常見的臨床癥狀。據(jù)美國調(diào)查，估計失眠人數(shù)占人口的30％～50％，我國調(diào)查研究顯示約為45.4%。

第12頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二苯二氮卓類苯二氮卓類(benzodiazepines):1,4-苯并二氮的衍生物.包括地西泮、氟西泮,氯氮卓,硝基安定,奧沙西泮和三唑侖等。

第13頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二[作用機制]BZ受體和GABA受體都位于GABA能神經(jīng)末梢的突觸后膜上，而且與Cl-通道有緊密聯(lián)系。在CNS中GABAA受體、

BZ受體、

Cl-載體(Cl-通道蛋白)和GABA調(diào)控因子組成超分子功能復(fù)合體。

第14頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二鎮(zhèn)靜催眠藥分類

苯二氮卓類(Benzodiazepine)中效類：勞拉西泮、氯氮卓、硝西泮短效類：三唑侖、迷達唑侖長效類：地西泮、氟西泮巴比妥類

(barbiturates)其他

水合氯醛等第15頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二

GABAA受體：配體門控Cl-通道分布：大腦皮層、邊緣系統(tǒng)、中腦、腦干和脊髓巴比妥Cl-地西泮BDZ受體GABA受體氯離子通道Cl-GABA+++機制：延長氯離子通道開放的頻率神經(jīng)甾類印防己毒素+-第16頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二1.抗焦慮作用→2.鎮(zhèn)靜催眠：地西泮、氯氮卓（利眠寧）、艾司唑侖（舒樂安定）3.抗驚厥(地西泮、三唑侖)抗癲癇4.中樞性肌松作用小量，改善患者緊張、焦慮不安，失眠。作用于邊緣系統(tǒng)縮短入睡時間，延長睡眠持續(xù)時間，減少覺醒次數(shù)

用于：破傷風、子癇、藥物中毒、小兒高熱－驚厥；尤對癲癇持續(xù)狀態(tài)地西泮靜注為首選方案。抑制脊髓多突觸反射用于腦血管意外、脊髓勞損引起的肌強直及局部關(guān)節(jié)病變、腰肌勞損及內(nèi)窺鏡檢查所致的肌肉痙攣

焦慮癥*[藥理作用及臨床應(yīng)用]小大劑量第17頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二部分新用途5.治療酒精階段綜合征：BDZ是首選。6.與抗精神病藥聯(lián)合用于治療精神病。7.抗抑郁：阿普唑侖。第18頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二鎮(zhèn)靜催眠藥的優(yōu)點：

（1）對快動眼睡眠(REM)的影響較小，停藥后反跳性快動眼睡眠延長較巴比妥類輕，故不易引起多夢、惡夢而致停藥困難，依賴性、戒斷癥狀亦較輕；

（2）使NREMS的2期延長，4期縮短，減少夜驚、夜游

第19頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二鎮(zhèn)靜催眠藥的優(yōu)點：

（3）幾無肝藥酶誘導(dǎo)作用，不影響其他藥物代謝；（4）治療指數(shù)高，對呼吸、循環(huán)影響小，安全范圍大；無麻醉作用基于以上優(yōu)點目前此類藥物基本上已取代巴比妥類藥物用于鎮(zhèn)靜催眠。

第20頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二其它

麻醉前給藥，因安全范圍大，鎮(zhèn)靜作用快，且可產(chǎn)生短暫的記憶缺失，用于麻醉前給藥可緩解患者對手術(shù)的恐懼感，減少麻醉藥用量，增強麻醉藥的安全性，減少不良反應(yīng)，且療效優(yōu)于嗎啡及氯丙嗪。同理，臨床也常用于心臟電擊復(fù)律或內(nèi)窺鏡檢查前給藥。

第21頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二[不良反應(yīng)]中樞神經(jīng)反應(yīng)（嗜睡、乏力、頭痛，大劑量偶致共濟失調(diào)、震顫）耐受性和依賴性。停藥出現(xiàn)戒斷現(xiàn)象。呼吸及心血管抑制(靜注過快)，如心動過緩、低血壓。致畸過量可致急性中毒，出現(xiàn)運動失調(diào)、言語不清，甚至昏迷和呼吸抑制。飲酒及同服其他中樞抑制劑容易出現(xiàn)。用氟馬西尼（Flumazenil）救治。安全范圍大，不良反應(yīng)較輕。第22頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二[體內(nèi)過程]口服吸收完全，肌肉注射吸收緩慢而不規(guī)則。欲快速顯效時，應(yīng)靜脈注射。血漿蛋白結(jié)合率較高（地西泮為99%）。主要在肝藥酶作用下進行生物轉(zhuǎn)化，部分藥物在體內(nèi)形成活性代謝產(chǎn)物，其半衰期比母體藥物更長。存在肝腸循環(huán)，連續(xù)使用易蓄積。第23頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二第二節(jié)

巴比妥類藥

(barbiturates)

巴比妥類為巴比妥酸的衍生物。

巴比妥酸本身無催眠作用，第五位碳原子上的兩個氫被取代后，才有鎮(zhèn)靜催眠作用。如：C5被苯環(huán)取代，則作用時間長，并有抗癲癇作用（如苯巴比妥），C5側(cè)鏈有分支（異戊巴比妥）或雙鍵（司可巴比妥）則脂溶性高、起效快、作用強而短。C2位氧被硫取代（硫噴妥）則脂溶性更高、起效更快，作用更強而短。barbiturates第24頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二

[藥動學]1吸收、分布:口服或肌肉注射都易吸收,吸收后迅速分布,進入腦組織的快慢主要取決于脂溶性高低。2蛋白結(jié)合:與脂溶性有關(guān)。脂溶性高則蛋白結(jié)合率。硫噴妥80%,巴比妥5%。3消除:高脂溶性者主要為肝藥酶代謝,作用維持時間短；脂溶性低者大部分以原型經(jīng)腎臟排泄。排泄慢,作用維持時間較長。尿液堿化使腎小管再吸收減少,促進藥物的排泄,是解救巴比妥類藥物中毒的重要措施之一。第25頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二巴比妥類藥物的作用及用途類別藥物顯效時間（h）作用維持時間（h)主要用途長效類苯巴比妥0.5～16～8鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、抗癲癇中效類異戊巴比妥0.25～0.33～6鎮(zhèn)靜、催眠短效類司可巴比妥0.252～3催眠、抗驚厥超短效類硫噴妥鈉靜注，立即0.2靜脈麻醉第26頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二[作用機理]部位：巴比妥類對腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)有選擇性抑制作用，從而使大腦皮層細胞興奮性降低，進而轉(zhuǎn)入抑制。機理：增強GABA介導(dǎo)的Cl-內(nèi)流，減弱谷氨酸介導(dǎo)的除極，與苯二氮卓類不同，是通過延長Cl-通道開放時間而增加Cl-內(nèi)流，引起超極化。較高濃度時抑制Ca2+依賴性遞質(zhì)釋放，呈現(xiàn)擬GABA作用第27頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二[藥理作用和臨床應(yīng)用]對神經(jīng)系統(tǒng)的作用

巴比妥類沒有選擇性抗焦慮作用，鎮(zhèn)靜劑量才有抗焦慮效果。

作為普遍性中樞抑制藥，隨著劑量由小到大，相繼出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥和麻醉作用。10倍催眠劑量則能抑制呼吸，甚至死亡。

第28頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二[藥理作用和臨床應(yīng)用]

1.鎮(zhèn)靜催眠：焦慮不安、煩躁。

2.抗驚厥：高熱、破傷風、子癇、腦膜炎、腦炎及中樞興奮藥引起的驚厥。

3.麻醉、麻醉前給藥。由于本類藥物的安全性遠不及苯二氮卓類，且易發(fā)生反跳現(xiàn)象和依賴性。因此，幾乎被苯二氮卓類取代。

其中只有苯巴比妥和戊巴比妥仍用于控制癲癇持續(xù)狀態(tài)，硫噴妥偶用于小手術(shù)或內(nèi)窺鏡檢查時作靜脈麻醉。第29頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二[藥理作用和臨床應(yīng)用]對呼吸的影響

催眠劑量的巴比妥對正常人呼吸影響不大，但對有明顯呼吸功能不全者（肺氣腫、哮喘），可降低每分鐘呼吸量及動脈血氧飽和度。大劑量巴比妥類對呼吸中樞有明顯抑制作用，抑制程度與劑量成正比，若靜注速度快，治療量也可引起呼吸抑制。第30頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二[藥理作用和臨床應(yīng)用]肝藥酶誘導(dǎo)作用

苯巴比妥為肝藥酶誘導(dǎo)劑，提高酶的活性，不但加速自身代謝，還可加速其它藥物代謝，如雙香豆素、皮質(zhì)激素、性激素、口服避孕藥、強心甙、苯妥英鈉、氯霉素及四環(huán)素等。苯巴比妥與其合用時，可加速代謝，減弱其作用，縮短作用時間。往往需要加大劑量才能奏效。第31頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二[不良反應(yīng)]

１、后遺作用(宿醉):服用催眠劑量的藥物后，次晨可出現(xiàn)頭暈、困倦、思睡、精細運動不協(xié)調(diào)等?？赡苁窍徛?、作用延緩至次日所致。

２、耐受性：其原因主要是神經(jīng)組織產(chǎn)生適應(yīng)，也與誘導(dǎo)肝藥酶，加速自身代謝有關(guān)。但是毒性作用并不耐受，過量仍中毒。第32頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二３、成癮性：長期連續(xù)用藥后患者對該藥產(chǎn)生精神依賴和軀體依賴，導(dǎo)致對該藥的習慣和成癮，突然停藥易發(fā)生“反跳”現(xiàn)象，使快動眼睡眠時間延長，夢魘增多，迫使病人繼續(xù)用藥。終致成癮，成癮后停藥戒斷癥狀明顯，表現(xiàn)為激動、失眠、焦慮、震顫、肌肉痙攣甚至驚厥發(fā)作。應(yīng)嚴格控制，避免長期應(yīng)用。[不良反應(yīng)]第33頁，共36頁，2023年，2月20日，星期二[急性中毒及解救]