理工類專業(yè)課復(fù)習(xí)資料-毒理學(xué)基礎(chǔ)各章節(jié)知識點

(一)概念毒理學(xué)(Toxicology)：研究外源性化學(xué)物質(zhì)對生物機體的損害作用的學(xué)科(傳統(tǒng)定義)?，F(xiàn)代毒理學(xué)(modernToxicology)：研究所有外源因素(如化學(xué)、物理和生物因素)對生物系統(tǒng)(livingsystems)的損害作用、生物學(xué)機制(biologicmechanisms)、安全性評價(saftyluationriskanalysis (二)研究內(nèi)容毒理學(xué)兩個基本功能：檢測理化因素產(chǎn)生的有害作用的性質(zhì)(危害性鑒定功能)評價在特殊暴露條件下出現(xiàn)毒性的可能性(危險度評價功能)三大研究領(lǐng)域：描述毒理學(xué)(descriptivetoxicology)機制毒理學(xué)(mechanistictoxicology)管理毒理學(xué)(regulatorytoxicology)R術(shù)，減少受試動物的數(shù)量和第二章毒理學(xué)基本概念毒性(toxicity)：指化學(xué)物質(zhì)引起有害作用的固有能力。劑量相同時，對機體損害能力越大損害作用(adverseeffect)：指影響機體行為的生物化學(xué)改變，功能紊亂或病理損害，或者(non-adverseeffect)：機體發(fā)生的生物學(xué)變化應(yīng)在機體適應(yīng)代償能力范圍之內(nèi)，選擇毒性(selectivetoxicity)：一種化學(xué)物質(zhì)只對某種生物產(chǎn)生損害作用，而對其他種類生負改變，4)臨床中毒，5)甚至死亡。?？赡婊虿豢赡孀饔茫和Ｖ贡┞逗罂芍饾u消失的毒作用/毒作用繼續(xù)存在。 (1)物種和細胞學(xué)差異(細菌、青霉素) (2)不同組織器官對化學(xué)物質(zhì)親和力的差異(百草枯、肺) (3)不同生物或組織器官對化學(xué)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化過程的差異(磺胺類藥物的發(fā)明) (4)不同組織器官對化學(xué)物質(zhì)所致?lián)p害的修復(fù)能力的差異(肝、腎再生能力強，腦、神經(jīng)再生能力弱)生物學(xué)標志(biomarker):是針對通過生物學(xué)屏障并進人組織或體液的化學(xué)物及內(nèi)劑量(吸收劑量)：已被吸收進入體內(nèi)的量。染毒期限包括急性、亞急性、亞慢性、慢性毒性實驗。亞急性、亞慢性和慢性毒性試驗可統(tǒng)量反應(yīng)(gradedresponse)，屬于計量資料，有強度和性質(zhì)的差別，可用某種測量數(shù)值表示。質(zhì)反應(yīng)(quantalresponse)，屬于計數(shù)資料，沒有強度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，而劑量－效應(yīng)關(guān)系(dose-effectrelationship)，現(xiàn)稱劑量-量反應(yīng)關(guān)系(gradeddose-responserelationship)：表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與個體中發(fā)生的量反應(yīng)強度之間的關(guān)系。曲線基本類型劑量-反應(yīng)關(guān)系(dose-responserelationship)，現(xiàn)稱劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系(quantaldose-responserelationship)表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與某一群體中質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。的劑量越大，所致的量反應(yīng)強度應(yīng)該越大，或出現(xiàn)的質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率應(yīng)該越高。劑量-反應(yīng)關(guān)實驗研究(微觀)：用實驗為人類提供劑量－效應(yīng)(反應(yīng))關(guān)系等資料，結(jié)合人群接觸水平*體內(nèi)實驗*體外實驗研究方法流行病學(xué)研究受控的臨床研究毒理學(xué)體內(nèi)試驗毒理學(xué)體外試驗優(yōu)點真實的暴露條件互作用表示全部的人敏感性規(guī)定的限定暴露條件對某組人群(如哮喘)的研究是有力的易于控制暴露條件能評價宿主持征的作用(如：性別、年齡、遺傳特征等和其他調(diào)控因素飲食等)能評價機制影響因素少，易于控制可進行某些深入的研究(如：機制，代謝)缺點耗資、耗時多(多為回顧性)，無健康保護露問題達到測定指標較粗(發(fā)病率，死亡率暴露限于較少量的人群(一般＜50))耗資多定性后依據(jù)LD閾劑量：又稱最小有作用劑量(MIL)，化學(xué)毒物引起受試對象中的少數(shù)個體出現(xiàn)某種最輕得到LOAEL或NOAEL。暴露范圍(MOE)越大越好。安全范圍(動物實驗或人群調(diào)查MOS)越小越好。毒作用帶(toxiceffectzone)：是表示化學(xué)物質(zhì)毒性和毒作用特點的重要參數(shù)之一，分為急cLDLimacZac值小，說明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險LimacLimchZch值大，說明Limac與Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中第三章外源毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運與生物轉(zhuǎn)化biotransport指在ADME這四個過程中，外源毒物的吸收、分布和排2、ADME過程吸收(Absorption)、分布(Distribution)、代謝(Metabolism)、間。決定7、外源化學(xué)物通過生物膜的方式：被動轉(zhuǎn)運(簡單擴散、濾過)、特殊轉(zhuǎn)運(主動轉(zhuǎn)運。易化擴散、膜動轉(zhuǎn)運)(主要出選擇題)被動轉(zhuǎn)運(passivetransport)：外源毒物順濃度差通過生物膜的過程簡單擴散(simplediffusion)：毒物由生物膜濃度較高的一側(cè)向濃度較低的一側(cè)擴散，當兩時，擴散即終止度和流體靜壓的作用。(eg:腎小球、毛細管)specialtransport殊轉(zhuǎn)運系統(tǒng)而發(fā)生的跨膜運動。程。易化擴散(facilitateddiffusion)：外源毒物，利用載體順濃度梯度轉(zhuǎn)運的過程，所以又稱為膜動轉(zhuǎn)運(cytosistransport)：胞飲和吞噬：液體或固體外源毒物被伸出的生物膜包圍，然9、肝臟的首過消除(firstpasselimination)：是指經(jīng)胃腸道吸收的外源化學(xué)物通過門靜脈b2μm~5μm沉降于氣管、支氣管；(1)物質(zhì)蓄積(DDT存于脂肪，毒性在神經(jīng))(2)功能蓄積(百草枯存于肺，引起肺水腫)主要排泄機理腎小球濾過腎小球簡單擴散(脂水分配系數(shù)高的物質(zhì)，腎小管重吸收)重要長生物半減期、毒作用持續(xù)時間延長畸作用的現(xiàn)象。擇性。生物轉(zhuǎn)化酶主要位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(微粒體)和胞液。I相反應(yīng)包括氧化、還原和水解反應(yīng)。 (1)細胞色素P450酶系(MFO)主要反應(yīng)類型有：脂肪族與芳香族羥化；環(huán)氧化；雜原 (2)黃素加單氧酶(FMO)：主要存在肝肺腎微粒體中，以FAD為輔酶。不能在碳位上催胱甘肽(GSH)酶是谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)，其底物的共同特點是：具有一定的疏水性；：促進其他外來化合物的生物轉(zhuǎn)化過程，使其增強或加速(1)酶誘導(dǎo)可使長期接觸毒物時耐受性增強(2)酶誘導(dǎo)能增強毒物的代謝而解毒，也可增強其毒性。第四章毒性機制(MechanismsofToxicity)進入ATP耗竭：干擾線粒體ATP合成的化學(xué)物有5類。抑制ATP合酶的4種方式：1、直接抑細胞內(nèi)Ca2+持續(xù)升高：毒物通過促進Ca2+向細胞漿內(nèi)流或抑制Ca2+從細胞漿外流而引起細胞內(nèi)高鈣也可引起ROS和RNS的過度產(chǎn)生。線粒體滲透性轉(zhuǎn)變(MPT)及其后果： m 胞凋亡的機制：線粒體途徑；死亡受體途徑；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)急途徑。①化學(xué)性質(zhì)十分活潑②反應(yīng)性極高，半減期極短，作用半徑短。第五章毒性作用的影響因素理化性質(zhì)：脂/水分配系數(shù)；大?。粨]發(fā)性；氣態(tài)物質(zhì)的血/氣分配系數(shù)；比重；電離度和荷2、化合物的聯(lián)合作用(jointaction)：兩種或兩種以上毒物同時或先后作用于機體時產(chǎn)第六章外源性化學(xué)物質(zhì)的一般毒性作用第一節(jié)急性毒作用 (一)急性毒性的概念急性毒性(acutetoxicity):指機體(實驗動物或人)一次接觸或24小時內(nèi)多次接觸外源化合物后在短期(最長到14天)內(nèi)所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)，包括一般行為、外觀改變、大體形態(tài)變化以及死亡效應(yīng)。 (二)急性毒性試驗的目的，通常以LD50為最主要的參數(shù)，D靶器官、劑量－反應(yīng)(效應(yīng))關(guān)系和對人體產(chǎn)生損害的危險性。劑量和觀察臨 (二)急性毒性試驗設(shè)計原則 (1)經(jīng)口(胃腸道、灌胃)染毒：空腹?灌胃后2-3h復(fù)食?灌胃的體積不超過體重的1-2％：小鼠為0.1-0.5ml/10g較合適；大鼠通常用0.5-1.0ml/100g；家兔為10ml/2kg體重，狗不超過50ml/10kg。 (2)經(jīng)呼吸道接觸吸入接觸分為兩種方式C=(a×d)/L×1000×1000 (3)經(jīng)皮膚染毒?研究外源化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收應(yīng)當盡量選擇皮膚解剖、生理與人類較近似的動物為對象，目前多選用家兔和豚鼠。求經(jīng)皮LD50)所需的實驗動物較多，使用家兔、給予受試物前24h，確定受試部位|面積10%~15%體表面積|象|間與人實際接觸該化學(xué)物的時間相仿 (4)注射染毒對注射藥品或需作比較毒性觀察的藥品進行毒性試驗以及某些毒作用機制第二節(jié)局部刺激試驗物質(zhì)蓄積(materialaccumulation)：反復(fù)多次接觸化學(xué)毒，可以用分析方法測出體內(nèi)物質(zhì)功能蓄積(functionalaccumulation)或損傷蓄積(damageaccumulation了慢性毒第三節(jié)短期、亞慢性和慢性毒性作用亞慢性毒性作用：實驗動物或人連續(xù)較長時間(相當生命周期的1/10)接觸外源性化學(xué)物慢性毒性作用:實驗動物或人連續(xù)較長時間(接近生命周期)接觸外源性化學(xué)物所產(chǎn)生的中毒3、研究重復(fù)接觸受試物毒性作用的劑量-反應(yīng)(效應(yīng))關(guān)系，從初步了解到確定未觀察到有害作用的劑量(NOAEL)和觀察到有害作用的最小劑量(LOAEL)，為制定人類接觸的安○急性毒性試驗常用大鼠、小鼠、狗○亞慢性、慢性毒性試驗常用大鼠、狗○皮膚刺激試驗和致敏試驗常用兔豚鼠○眼刺激試驗常用兔○遺傳毒理學(xué)試驗多用小鼠○致畸試驗常用大鼠、小鼠和兔○致癌試驗常用大鼠和小鼠○遲發(fā)性神經(jīng)毒性試驗常用母雞(年齡)應(yīng)較小，如小鼠應(yīng)為15g左右口、呼吸道、皮、靜脈(藥物)。、膠囊法90天試驗不得超過8g/100g飼料，慢性試驗不得超過5g/100g飼料，否則會影響動生長發(fā)育應(yīng)保持一致，一般在每日上午進行，給藥后喂食通常每日2-6h。h用腹腔替代3．觀察指標1．染毒途徑和期限染毒工業(yè)毒物6個月或更長，環(huán)境毒物、食品要求入4~6小時；環(huán)境污染物一般要求每日吸入2．觀察指標病理學(xué)檢查(最客觀)逆性，高劑量組和對照組停止染毒后繼續(xù)觀察1-2月。3．慢性毒性試驗的注意事項應(yīng)能得到如下結(jié)規(guī)的毒理學(xué)實驗經(jīng)GLP認證的科研單位進行。、維護、校正，到檢測方法、樣品處理等的標準操作規(guī)程(SOP)制定，經(jīng)常性的室間和室內(nèi)質(zhì)控，操作人員的培訓(xùn)等均要第七章致突變作用基因突變(genemutation)b)移碼突變(frameshiftmutation)：指發(fā)生一對或幾對(3對除外)的堿基減少或增染色體畸變(chromosomeaberration)CAc染色單體型畸變(chromatid-typeaberration)d)染色體型畸變(chromosomeaberration)e)非整倍體和多倍體(aneuploidyandpolyloid)誘導(dǎo)基因突變和染色體畸變的主要靶分子為DNA，而誘導(dǎo)非整倍體和多倍體的靶部位烷化劑(alkylatingagent)是對DNA和蛋白質(zhì)都有強烈烷化作用的物質(zhì)。DNA共價結(jié)合的過程。確的堿基插入AP位點，可引起突變，大部分是顛換。鳥嘌呤的N-7位發(fā)生烷化后可導(dǎo)致鳥嘌呤從DNA鏈上脫落，稱為脫嘌呤作用，致使在該位點上出現(xiàn)空缺，形成AP位點；偶然在復(fù)制時，隨機配一個堿基，導(dǎo)致轉(zhuǎn)換或顛換；多丁烷嘧啶二聚體和(4-6)光產(chǎn)物?？勺柚笵NA的復(fù)制，并引起細胞死亡。2.DNA加合物(DNAadducts)形成：活性化學(xué)物與細胞大分子之間通過共價鍵形成的穩(wěn)3.DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)物(DNA-Proteincrosslinks，DPC)形成：它是致突變物對生物大分子物事件統(tǒng)稱為遺傳學(xué)終點(geneticendpoint)。括4種類型的遺傳學(xué)終點。1、直接修復(fù)(遺傳物質(zhì)的高度保真原因)：(1)光復(fù)活；(2)“適應(yīng)性”反應(yīng)。2、切除修復(fù)：切除核苷酸修復(fù)(NER)，切除堿基修復(fù)(BER)。NER個基本步驟：(1)糖基化酶；(2)插入酶；(3)DNA聚合堿基切除修復(fù)(BER)由DNA糖基酶作用于受損的DNA，該酶可識別異常的堿基，通過切除堿基與脫氧核糖連接的鍵，使受損的堿基脫落，產(chǎn)生一個無嘌呤或無嘧啶位點即AP將致突變試驗的觀察終點稱為遺傳學(xué)終點：4種。(1)基因突變；(2)染色體畸變；(3)染點。(2)通常的實驗材料有病毒、細菌、真菌、培養(yǎng)的哺乳動物細胞、植物、昆蟲及哺乳動物等。(3)體內(nèi)試驗與體外試驗配合，體內(nèi)試驗接近實際情況，但由于毒性動力學(xué)或其他原細菌回復(fù)突變試驗(Ames試驗)：常用菌株有鼠傷寒沙門菌和大腸桿菌。Ames試驗采用鼠傷寒沙門菌組胺酸缺陷型突變株作為指示微生物，檢測受試物的致突變性正向突變指野生型基因失活的突變。最常用的基因座是hprt和tk，其產(chǎn)物是次黃嘌呤鳥嘌呤轉(zhuǎn)磷酸核糖基酶(HPRT)和胸苷基酶(TK)。突變改變，判斷其致突變性。常用的菌株有鼠傷寒沙門氏菌(Salmonellatyphimurium)和大腸桿菌(E.Coli)。小核。分第八章外源化學(xué)物致癌作用存在自發(fā)啟動的引發(fā)作用(內(nèi)源性)；促長劑的有效性僅出現(xiàn)在引發(fā)作用之后；促長細胞群(promotedcellpopulation)的存在取決于促長劑的持續(xù)存在；組的改變；在腫瘤細胞中發(fā)現(xiàn)的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)的現(xiàn)象可作為整個基因組中DNA復(fù)制錯誤增 (一)DNA加合物、蛋白質(zhì)加合物、DPC：(二)DNA修復(fù)與致癌過程：變異一般發(fā)生在：癌基因、抑癌基因、增變基因。(三)癌基因、原癌基因和抑癌基因：非突變致癌學(xué)說：(四)基因表達調(diào)控異常與腫瘤的發(fā)生3、(一)DNA加合物：許多致癌物是親電劑與生物大分子(如DNA)結(jié)合→形成加合物DNA直接原因之一。 (二)DNA修復(fù)與化學(xué)致癌：正確修復(fù)：受損的DNA完全回復(fù)原有的結(jié)構(gòu)與功能，不發(fā)錯誤修復(fù)：經(jīng)修復(fù)的DNA部分仍可能在結(jié)構(gòu)和功能上存在缺陷，細胞雖 (三)癌基因、原癌基因及抑癌基因： (四)基因調(diào)控異常：表觀遺傳學(xué)調(diào)控失調(diào)；細胞異常增生；免疫抑制；內(nèi)分泌激素失衡；抑癌基因p53和Rb的失活以及端粒酶的激活是人體細胞獲得永生化的必要條件，即“端粒DNA遺傳物質(zhì)改變，導(dǎo)致癌變的化學(xué)第九章發(fā)育