第二十三章合成設(shè)計(jì)方法學(xué)

第二十三章合成設(shè)計(jì)方法學(xué)第1頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一●有多步反應(yīng)的藥物合成，難以一眼就看出合成路線.●對(duì)同一種藥品可能存在多種不同的合成路線.●不同的合成路線，會(huì)使用不同的原料和方法，合成的效率是不同的.●需要對(duì)合成路線進(jìn)行設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)的方法之一是逆合成分析法（或稱反合成分析法）.●這種方法是20世紀(jì)60年代后期，由E.J.Corey提出的，采用最恰當(dāng)?shù)牟呗?；設(shè)計(jì)合理可行的合成路線的一種邏輯思維方法。Corey的有機(jī)合成方法學(xué)獲得了1990年度的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)第2頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一●在制定一項(xiàng)有機(jī)合成計(jì)劃時(shí)，最初能得到的信息，只是目標(biāo)分子本身，即靶分子（targetmolecule）。

●反合成分析法，就是利用這僅有的信息，分析目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)，反向推出合成目標(biāo)分子的中間體，中間體繼續(xù)作逆合成分析，直至得到的化合物可以購(gòu)買獲得，這最后的原料則稱起始物（startingmaterial，SM）。

●這種思維過(guò)程正好與合成的方向相反，因此稱逆合成分析法。第3頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一●合成步驟：SM→A→B→C–D–…TM

即實(shí)際的合成路線。（合成方向）●逆合成步驟：

●即合成路線的設(shè)計(jì)思路。（逆合成方向）換而言之：●合成：前進(jìn)，復(fù)雜化●逆合成：后退，簡(jiǎn)化第4頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一、合成設(shè)計(jì)概述1.合成設(shè)計(jì)的“三部曲”第一步是對(duì)分子結(jié)構(gòu)特征等信息的收集和考察。第二步以獲得的信息資料為基礎(chǔ)，完成逆合成分析，采用一系列的“轉(zhuǎn)化”，得出各種合成路線的合成元和易得到的起始原料。逆合成分析的核心就是轉(zhuǎn)化：碳碳鍵（骨架）的轉(zhuǎn)化和官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化。第三步從合成方向上進(jìn)行審查，也就是對(duì)合成樹(shù)的剪裁、取舍，以完成建立碳架、官能團(tuán)配置和確立正確的立體結(jié)構(gòu)。2.計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)借助計(jì)算機(jī)來(lái)輔助設(shè)計(jì)更合理更合邏輯的合成路線。3.靶分子和“轉(zhuǎn)化”:

靶分子（目標(biāo)分子targetmolecule,TM）所要合成的有機(jī)藥物分子；“轉(zhuǎn)化”也就是逆合成分析，用表示。用符號(hào)（～）表示切斷。第5頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一4.合成子及其等效試劑“合成子”：是一個(gè)人為的、抽象化的概念，可能是實(shí)際存在的試劑或中間體，也可能是虛構(gòu)的，是想象中的切斷碎片。等效試劑：合成子的實(shí)際存在形式。5、反合成分析法在制定一項(xiàng)有機(jī)合成計(jì)劃時(shí)，最初能得到的信息，只是目標(biāo)分子本身，即靶分子；利用這僅有的信息，分析目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)，反向推出合成目標(biāo)分子的中間體，中間體繼續(xù)作逆合成分析，直至得到的化合物可以購(gòu)買獲得，這最后的原料則稱起始物（startingmaterial,SM）。這種思維過(guò)程正好與合成的方向相反，因此稱逆合成分析法。合成：前進(jìn)，復(fù)雜化逆合成：后退，簡(jiǎn)化第6頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一●下面以對(duì)氨基苯甲酸乙酯為例對(duì)逆合成分析法加以說(shuō)明。第7頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一合成：第8頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一二、合成路線設(shè)計(jì)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.反應(yīng)步數(shù)和總收率若一個(gè)目標(biāo)分子共有5步反應(yīng)，若采用直線合成法（連續(xù)的合成法），那么至少要包括下列5步：

如果每步的收率均為90%，總收率為(0.90)5×100%=59%。如果采用匯聚法，先以直線式合成碎片ABC和DEF，再匯聚成最終的目標(biāo)分子ABBCDEF：雖然仍是5步反應(yīng)，但其中只有3步是連續(xù)的，則總收率應(yīng)為：（0.90）3×100%=73%。第9頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一每步平均收率/%總收率/%5步10步15步503.10.10.037016.82.80.59059.235.421.12.反應(yīng)次序的合理安排(1)產(chǎn)率低的反應(yīng)盡可能安排在前面。(2)將價(jià)格高的原料盡可能安排在后期。制備同樣量的目標(biāo)化合物，價(jià)格高的原料使用的越晚，其總成本越低。(3)安排反應(yīng)次序時(shí)應(yīng)考慮前面的反應(yīng)是否有利于后面反應(yīng)的進(jìn)行。第10頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

如：從氯苯三步制備苦味酸，從收率角度看兩個(gè)方案是相同的，但是從成本核算考慮，第一個(gè)方案較好。因此在選擇合成路線時(shí)，盡可能將收率低的反應(yīng)放在前面。此外氯苯不易水解，氯變?yōu)榱u基后有利于進(jìn)一步的硝化，硝基的存在還防止苯酚被氧化。第11頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一3.從操作和安全等方面考慮（1）準(zhǔn)備階段一般遵循方便、廉價(jià)、安全、廣泛等原則（2）反應(yīng)階段主要考慮反應(yīng)條件，如：底物與反應(yīng)試劑的比例與濃度、反應(yīng)溫度以及合成條件等。（3）后處理階段后處理的方法是否簡(jiǎn)單有效，一般產(chǎn)物較易分離；盡量選取副反應(yīng)少的合成路線，以簡(jiǎn)化分離操作。4.綠色合成綠色化學(xué)，又稱環(huán)境無(wú)害化學(xué)。主要是通過(guò)設(shè)計(jì)沒(méi)有或者只有極小環(huán)境副作用并且在技術(shù)上和經(jīng)濟(jì)上可行的化學(xué)品和化學(xué)過(guò)程。實(shí)際上有效地利用原料，盡量減少有害試劑的使用也是一個(gè)重要方面。第12頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一三、合成路線設(shè)計(jì)注意事項(xiàng)1.注意應(yīng)用文獻(xiàn)方法對(duì)于簡(jiǎn)單分子或某些已知結(jié)構(gòu)的衍生物的合成設(shè)計(jì)，常通過(guò)查閱有關(guān)專著、綜述或化學(xué)文摘，可以找到合成方法或者若干模擬方法。2.考慮問(wèn)題要全面（1）從目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)性考慮；（2）從合成角度考慮3.多步驟合成要注意的問(wèn)題綜合利用所學(xué)知識(shí)，進(jìn)行邏輯推理分析，找出合成中的關(guān)鍵問(wèn)題，并加以解決。第13頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一四.反合成法基本概念從產(chǎn)物結(jié)構(gòu)靶分子分析開(kāi)始，反向切斷推出合成目標(biāo)分子所需要的中間體、合成子等效試劑，直到推出價(jià)廉、易得的起始原料。（1）合成元（synthon）與合成等效劑●合成元又稱“合成子”，指反合成分析中由目標(biāo)分子轉(zhuǎn)化而得到的結(jié)構(gòu)單元（切斷碎片）?！窈铣傻刃┦侵概c合成元相對(duì)應(yīng)的具有等同功能的真實(shí)分子?！窈铣稍c合成等效劑之間的區(qū)別如下：

第14頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

目標(biāo)分子合成元合成等效劑第15頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一結(jié)論：●

A．合成元與合成等效劑是兩個(gè)不同的概念，但二者又相互聯(lián)系。有時(shí)，二者是同一化合物?！?/p>

B．合成元有4種不同的形式。分別是：①具有親電性或能接受電子的合成元。如C﹢，以a表示。②具有親核性或能給出電子的合成元。如C﹣，以d表示。③自由基合成元。以r表示。④中性分子合成元。以e表示。第16頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一（2）切斷，連接和重排A．切斷（disconnection，簡(jiǎn)稱dis）：是人為地將某化學(xué)鍵斷裂，從而將目標(biāo)分子骨架拆分為兩個(gè)或兩個(gè)以上合成碎片的一種轉(zhuǎn)化方法?！扒袛唷蓖ǔＲ苑?hào)（）表示。第17頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一B．連接（connection，簡(jiǎn)稱con）：是把目標(biāo)分子中兩個(gè)適當(dāng)?shù)奶荚舆B接起來(lái)，使之形成新的化學(xué)鍵，獲得便于進(jìn)一步拆分的合成元的方法?！斑B接”通常以符號(hào)（）表示，如：

reconCHOCHOrecon第18頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一C．重排（rearrangement，簡(jiǎn)稱rearr）：是按重排反應(yīng)的反方向?qū)⒛繕?biāo)分子拆開(kāi)或重新組裝，以簡(jiǎn)化目標(biāo)分子的方法。通常以符號(hào)（）表示，如：D官能團(tuán)互換(functionalgroupinterconversion,簡(jiǎn)稱FGI)是指在反合成分析中，只涉及官能團(tuán)的變化而沒(méi)有碳骨架的改變的切斷。如NHOrearrNOHrearr第19頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一E官能團(tuán)增加（functionalgroupaddition，簡(jiǎn)稱FGA）表示在切斷分析添加一個(gè)官能團(tuán)，而實(shí)際的反應(yīng)是除去這個(gè)官能團(tuán)。如：F官能團(tuán)消除（functionalgroupremoval，簡(jiǎn)稱FGR）表示在切斷分析中消除一個(gè)官能團(tuán)，而實(shí)際的反應(yīng)則是添加這個(gè)官能團(tuán)。如：OCH3CH3OHFGROCH3CH3第20頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一官能團(tuán)轉(zhuǎn)化的目的：●①把目標(biāo)分子變換為一種更易合成的前體化合物或易得的原料。●②經(jīng)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化把目標(biāo)分子轉(zhuǎn)變成一個(gè)更易在反合成分析中便于切斷的必要形式?！瘼厶砑訉?dǎo)向基（包括：活化基、鈍化基、阻斷基和保護(hù)基等），以提高化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性和立體選擇性?！衲婧铣煞治鼍褪峭ㄟ^(guò)切斷（dis）、連接（con）和重新組裝（rearr）這些骨架轉(zhuǎn)化及官能團(tuán)的轉(zhuǎn)變而實(shí)現(xiàn)的。第21頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一G反合成元（retron）●反合成元是反合成分析中進(jìn)行某一轉(zhuǎn)化所必需的結(jié)構(gòu)單元（碎片）?！馜iels-Alder反應(yīng)的反合成元與Robinson成環(huán)反應(yīng)的反合成元。分別是：第22頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一H合成樹(shù)：結(jié)構(gòu)復(fù)雜的目標(biāo)分子則需要多步轉(zhuǎn)化和不止一條的反合成路線才能得到起始原料。分子越復(fù)雜，可能的反合成路線就越多，推導(dǎo)出的路線圖像就如一棵倒長(zhǎng)的樹(shù)，該反合成路線圖稱合成樹(shù)。第23頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一五、分子切斷的一般規(guī)律1．優(yōu)先考慮骨架的形成●有機(jī)化合物是由骨架、官能團(tuán)和立體構(gòu)型三部分組成的。●骨架的形成和官能團(tuán)的引入是合成路線設(shè)計(jì)的兩個(gè)基本過(guò)程，相對(duì)而言骨架的形成又是合成路線設(shè)計(jì)的核心。●骨架的形成又離不開(kāi)官能團(tuán)的作用，因?yàn)镃–C鍵形成的位置就是官能團(tuán)所在或受官能團(tuán)影響的部位。第24頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

要形成碳–碳鍵，前體分子中要有成鍵反應(yīng)所需要的官能團(tuán)。例如：–CHO基和α–H就是合成目標(biāo)分子必備的官能團(tuán)。第25頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2.在逆合成的適當(dāng)階段將分子切斷若目標(biāo)分子找不到直接切斷的方式，可考慮將目標(biāo)分子經(jīng)官能團(tuán)互換、重排等方式回推到某種替代目標(biāo)分子（即變回到它的前體）后再切斷。例1：第26頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一3.嘗試從不同的部位將分子切斷若目標(biāo)分子有著不同的拆開(kāi)部位，必須嘗試在不同的部位將分子切斷，以便從中選出最合理的合成路線。例1：CH3CH3OHCH3O+CH3MgBrFGICH3OHMgBr+CH3CHOC-CC-Ca第27頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一CH3CH3OHMgBr+C-CCH3CH3Ob●顯然，路線b較短，也更合理。例2．OOOaOOOBr+bClOOO+abC-CC-O第28頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一4.加入官能團(tuán)后再切斷若目標(biāo)分子直接切斷比較困難，可在目標(biāo)分子中某一部位添加某種官能團(tuán)，使切斷容易進(jìn)行。添加官能團(tuán)時(shí)應(yīng)確認(rèn)它易被除去，否則不能添加。例1：分析PhNHCH3CH3PhFGAPhNHCH3CH3PhOC-NPhClONH2CH3CH3Ph+FGIOCH3CH3Ph第29頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一合成PhNHCH3CH3PhPhNHCH3CH3PhOCH3ClONH2CH3CH3PhOCH3CH3PhNH2OHLiAIH4LiAIH4第30頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一例2：分析合成FGAOC-COHOC-COOO+OOHOOOOO+AlCl3Zn-HgHCIOHOClOSOCl2AlCl3NH2NH2(CH3)3COKSMSO25

。C第31頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一5.優(yōu)先在雜原子處切斷連接雜原子（O、N、S…）的化學(xué)鍵往往不穩(wěn)定，而且在合成過(guò)程中容易再連接，故切斷雜原子鍵有利于合成路線的設(shè)計(jì)。例1：

例2：第32頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一6.利用分子的對(duì)稱性

有些目標(biāo)分子包含和隱含著對(duì)稱結(jié)構(gòu)，可利用這種結(jié)構(gòu)上的對(duì)稱性簡(jiǎn)化合成路線。例1：分析：可將兩個(gè)對(duì)稱結(jié)構(gòu)同時(shí)切斷合成CH3CH3CH3CH3OHCH3CH3COOEtCH3BrCH32Mg/Et2OCH3MgBrCH31.2.OH3+CH3CH3CH3CH3OHCH3C-CCH3COOEt+CH3BrCH32第33頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一例2：分析：目標(biāo)分子存在潛在的對(duì)稱性，即一個(gè)對(duì)稱的炔烴。合成3CHCH3OCH3CH3CH3CH3CHCH33CH=CH+CH3BrCH32NaNH2NH3H2SO4HgSO4CH3OCH3CH3CH3FGACH3CH3CH3CH3C-CCH=CH+CH3BrCH32第34頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一7.考慮問(wèn)題要全面切斷以后的片段要能用較好的反應(yīng)將其連接起來(lái)。例1：OabONaONa+X+X醇鈉作用下，鹵代烴會(huì)發(fā)生消去反應(yīng)。第35頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一六、各類化合物的切斷與合成1.醇的切斷與合成（1）1,1-C-C切斷在合成中，醇分子的官能團(tuán)—羥基是合成的關(guān)鍵。合成時(shí)可圍繞羥基的合成來(lái)切斷。1,1–C–C切斷是指與官能團(tuán)相連的碳（1位）進(jìn)行C–C切斷。TM1CH3CH3CH3OHCH3121,1-C-CCH3CH3CH2-+C+CH3OHCH3==CH3CH3OCH3CH3MgBr第36頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一合成：TM2第37頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一合成：TM33PhMgBr+EtOCOEtOTM2第38頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一合成：TM4第39頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一合成：

由上述例子可知，醇類化合物的1,1–C–C切斷的起始原料是醛、酮、脂和格氏試劑或烷基鋰。第40頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一TM5第41頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一（2）1,2–C–C切斷是指與官能團(tuán)相連碳的鄰位進(jìn)行的C–C切斷TM6合成：a法切斷得格氏試劑和對(duì)稱酮，b法切斷得羧酸酯和2分子格氏試劑。顯然b法合成路線較短。第42頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一合成：TM7PhMgBrCH3OCH3CH2RCO3HTM

TM7先將羧基轉(zhuǎn)換為醇，再作1,2–C–C切斷，這里把羧酸看作醇的衍生物。第43頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一合成：TM8BrCH3CH3CH3CH3OHO1.Mg/EtOH2Ag2OTM

烯烴，可回推到醇，然后按醇的切斷方式作進(jìn)一步的切斷。第44頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一合成：TM9

具有較復(fù)雜骨架的目標(biāo)分子TM9，可進(jìn)行重復(fù)切斷。第45頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一合成：

我們可將RCOOH、RCHO、RCORˊ看作醇的氧化物。把RX、ROR′、RCN看作醇的取代物。

當(dāng)需要對(duì)這些化合物作合成設(shè)計(jì)時(shí)，可先將官能團(tuán)轉(zhuǎn)換成醇，再設(shè)法對(duì)醇進(jìn)行C–C切斷分析。總結(jié)CHOPhHCHOPhCH2BrCHNaOCHCH+ONa/NH3(l)Na/NH3(l)1.2.OH2TM9第46頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2.β羥基羰基化合物和α,β-不飽和羰基化合物的切斷與合成（1）β羥基羰基化合物：切斷的關(guān)鍵是將αC—βC鍵打開(kāi)。通常是由醇醛(酮)縮合反應(yīng)(Aldolreaction)得到。TM10TM11合成：OOHO1,3-dio2O2OOH1)LDA,Et2O2)H3+O第47頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

在羥醛縮合反應(yīng)中，其中一分子提供羰基，另一分子提供活潑αH，能使αH活化的基團(tuán)除羰基外還有-NO2，-CN，-CO2H，等吸電子基團(tuán)。TM12第48頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一（2）α,β–不飽和羰化合物TM13合成：YXZOHOHH+OH-YXZOXZO+YCH3O第49頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一合成：TM14合成：OHCCH3CH3OHOHCCH3CH3+HCHOK2CO31.CH2(COOH)22.NH3/EtOH3.TMOCH3CH3OC-OOHCH3CH3OOHOHCCH3CH3OHCH2-OHO+COOHCOOHOHCCH3CH3+HCHO1,3-dio第50頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一TM15a法中的縮合反應(yīng)不易控制，b法則利用了自身縮合反應(yīng)，能順利進(jìn)行。第51頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一合成：CH3CH3CONH2CH3CH3COOHCH3CH3CHOCHOCH32OH-Ag2O1.SOCI22.NH3RCO3HTM第52頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一3．胺的切斷胺的合成較為獨(dú)特，常見(jiàn)的制備方法有：（1）氨與鹵代烴的反應(yīng)：反應(yīng)：第53頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一特例：A．分子內(nèi)成鹽氨基酸以內(nèi)鹽的形式存在，氮上不能進(jìn)一步烴基化。

B．位阻叔胺位阻大，不易烴化形成季銨鹽。第54頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一（2）胺與酰鹵反應(yīng)（3）胺與酮反應(yīng)第55頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一（4）羥胺與酮反應(yīng)（5）伯胺的制備第56頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一TM16第57頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一TM17合成：CH3NHCH3CH3OCH3OCl+CH3NH2CH3CH3NCH3CH3NH2CH3+CH3OCH3LiAIH4TMLiAIH4TM第58頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一合成：CH3PhNOHCH3PhOH2NOHPhMgCI+CH2CH3OLiAIH4TM3．羧酸的合成

羧酸的合成除先回推到醇再進(jìn)行切斷的路線（屬功能基轉(zhuǎn)換）外。還有兩種方法：一種是RMgBr與CO2反應(yīng)。另一種用丙二酸二乙酯與鹵代烴反應(yīng)制備羧酸（屬于C–C切斷）。第59頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一TM18第60頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一合成：PhBrCH2BrCOOEtCOOEtEtOOCCOOEtCH2ErONaErONaEtOOCCOOEtCH2Ph1.2.OH2OH-H+CO2TM第61頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一4、雙官能團(tuán)化合物的切斷

雙官能團(tuán)化合物是指在同一目標(biāo)分子的碳架上含有兩個(gè)官能團(tuán)。主要包括1,2–、1,3–、1,4–、1,5–和1,6–雙官能團(tuán)化合物。根據(jù)官能團(tuán)的種類和相互關(guān)系的不同，采用碳碳切斷和官能團(tuán)互換的方式進(jìn)行切斷分析。其相當(dāng)一部分的切斷是利用羰基化合物的縮合反應(yīng)。第62頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一1．1,5–二官能團(tuán)化合物

典型的1,5–二羰基化合物可用羰基的α–碳負(fù)離子對(duì)α,β–不飽和羰基化合物的Micheal加成反應(yīng)制備。

1,5–二羰基化合物的切斷方式如下：

羰基α–碳負(fù)離子的等價(jià)物可以是β–二羰基化合物或者醛、酮的烯胺衍生物。第63頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一TM19MeMeOO1,3-dicoMeMeMeOOOEtaaMeMeMeO+CH2-OOEt=CH2(COOEt)22MeMeO1,5-dicoMeMeOO1,3-dicoMeMeMeOOOEtb1,5-dicoMeMeO+MeMeOOEtMeMeO+CH3COOEt第64頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一合成：

由于a法得到的α,β–不飽和羰基化合物可由兩分子丙酮縮合制得，方法易于制備。所以選擇a路線更合理。MeMeOONaEtOOCMeMeMeOCH2(COOEt)22MeMeOKOHEtONa/EtOH+-KOH/H2O1.OH3+2.(-CO2)TM

TM20第65頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一合成：OPhPhOCH3Ph+HPhOOH-CH3COCH2COOEtEtONaTM20合成：TM21OCH3CH3OOCH2CH3OOCH3O+KOH/MeOHNHH+TM21第66頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一2.1,3二羰基化合物的切斷與合成

Claisen縮合反應(yīng)是制備β–二羰基化合物的重要反應(yīng)。

Claisen縮合的主要類型有：Claisen酯縮合、酯酮縮合、酯腈縮合等。根據(jù)目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)，β–二羰基化合物的切斷分析可表示如下：第67頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一TM22合成：第68頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一TM23合成：COOEtPhOPh1,3-dicoC+PhOCOOEtCH-Ph+==PhOOEtPhOOEtPhOOEt2OH-EtOHTM第69頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一TM24合成：COOEtPh+EtOCOEtOOH--EtOHTM第70頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一TM25合成：EtOOCEtOOCCOOEtOEtOOCEtOOC+COOEtCOOEtEtONa-EtOHEtONa-EtOHTMEtOOCCOOEtOO1,3-C-CEtOOCEtOOCCOOEtO1,3-C-CEtOOCEtOOC+COOEtCOOEtTM25屬Claisen交叉酯縮合反應(yīng)。第71頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一3.1,4和1,6二羰基化合物的切斷與合成(1)1,4二羰基化合物：C-CCH2-R1O+R2CH2+O=R2OBraR1R2OOTM26合成：第72頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一(2)1,6二羰基化合物：

1,6–二官能團(tuán)化合物可由環(huán)己烯及其衍生物氧化制備。環(huán)己烯及其衍生物又是Diels–Alder反應(yīng)的產(chǎn)物。

1,6–二官能團(tuán)化合物的切斷常用重接法。TM27合成：第73頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一TM28合成：CH3OCHOCH3OCH31,6-conFGICH3OHC-CO+CH3MgBrCHOCH3OCH3OCH3MgBr1.2.OH2H+H+1.O32.Zn/H2OKOHEtOHTM16第74頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一4．1,2–二官能團(tuán)化合物1,3–和1,5–二官能團(tuán)化合物的制備利用了羰基化合物的正常極性.1,2–和1,4–二官能團(tuán)化合物的制備通常需要進(jìn)行羰基的極性顛倒.

或采用引入官能團(tuán)的方法來(lái)制備。（1）利用?；?fù)離子等價(jià)物第75頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一TM29把乙炔負(fù)離子作為乙?；?fù)離子的等價(jià)物是因?yàn)椋旱?6頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一合成：TM30第77頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一TM31合成：利用CNˉ使苯甲醛發(fā)生極性顛倒。本反應(yīng)稱安息香縮合反應(yīng)。PhCHOCN-TM31第78頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一（2）利用烯烴作原料

烯烴雙官能團(tuán)化可制得1,2–二官能團(tuán)化合物.

而烯烴可由醇、鹵代烴的消除反應(yīng)，或從Wittig反應(yīng)制?。旱?9頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一碳碳雙鍵可引入–OH，鹵素及其它取代基，例如：第80頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一TM32合成：第81頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一(3)向羰基化合物α位引入官能團(tuán)羰基的α位可進(jìn)行鹵代及氧化反應(yīng)，例如：第82頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一TM33合成：第83頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一5.1,1雙官能團(tuán)化合物的切斷與合成指在同一碳原子上連有兩個(gè)相同或不同官能團(tuán)的化合物，此類化合物主要是由羰基的親核加成或羰基保護(hù)形成。TM34合成：第84頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一TM35合成：第85頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一6.環(huán)狀化合物的切斷與合成（1）三元環(huán)：三元環(huán)的成環(huán)反應(yīng)有：環(huán)化反應(yīng)和插入反應(yīng)兩大類。插入反應(yīng)：兩鍵切斷：從切斷分析的角度看，兩鍵切斷相當(dāng)于一次切斷兩個(gè)化學(xué)鍵，例如：ORC-ORCH2+O..=RCO3HCH3CH3C-CCH3CH3+CH2..=CH2I2/Cu-Zn第86頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一TM36合成：

能產(chǎn)生碳烯（卡賓）的化合物還有CH2N2、N2CH2COR、N2CH2COOR等，可供合成三元環(huán)用。第87頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

單鍵切斷（環(huán)化反應(yīng)）：若使分子內(nèi)烴化反應(yīng)順利環(huán)化，需要在酮的α位引入活化基。ROC-CROBrFGIROOH1,4-dioO+CH2-RO=EtOOCROTM37合成：ROBrOCOOEtROMeOOOROBrH-CO2OH-TM19-若使分子內(nèi)烴化反應(yīng)順利環(huán)化，需要在酮的α位引入活化基。第88頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一（2）四元環(huán)：四元環(huán)是一種高張力環(huán)，通常采用活潑亞甲基化合物兩次烷基化反應(yīng)和光化學(xué)[2+2]環(huán)加成反應(yīng)兩種方法合成。

周環(huán)反應(yīng)：TM38合成：OOOFGIOOOFGROOOC-CCH2CH2+OOOOOOOOOOCH2CH2+OOOBr2BrBrOOOH-hvTM3第89頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一TM39合成：OCH3CH3HMeC-CCH2CH2+OCH3CH3MeOCH3OCH3CH3Me1,5-dicoOMeCH2-+CH3OCH3CH3OMeCH32CH2CH2OCH3CH3MeOMeCH33

AI2O3hvTM

第90頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一環(huán)化反應(yīng)：TM40合成：COOHFGACOOEtCOOEtC-CCH2(COOEt)2+BrBrFGICOOEtCOOEtC-CBrBr+CH2(COOEt)2COOEtCOOEtCH2(COOEt)2BrBrCOOEtCOOEtBrBrCH2(COOEt)2CH2OHCH2OHEtONaEtONaNa/EtOHPBr31.OH/H2O2.H/-CO2TM5-+第91頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一（3）五元環(huán)：通過(guò)羰基化合物制得縮合成環(huán)TM41合成：OCH3CH3CH3CHOOCH3CH31,4-dicoCH3CH2+O+C-CHOCH3CH3==BrCHBrCH3OorNR2CH3CH3CH3CHOOCH3CH3CHOCH3CH3BrCHNR2CH3CH3R2NHH+1.2.H+CHCH3CH3CHOHg2+H+OH2OH-TM6第92頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一取代成環(huán)TM42合成：ClClOHOHPCI3Na2STM

第93頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一（4）六元環(huán)：制備六元環(huán)有幾種重要的方法，如：Diels-Alder反應(yīng)和Robinson成環(huán)反應(yīng)。利用Diels–Alder反應(yīng)TM43合成：CH3CH2CH3FGICH3OCH3C-CCH2CH3CH2+CH2OCH3CH3OCH3CH2CH3CH2+CH2OCH3SnCI4PPh3=CH2TM8第94頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一

利用羰基縮合反應(yīng)TM44第95頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一TM45合成：OCH3OCH3OCH3OOHCMeMgCIEt2OH+1.O32.Zn/H2OOH-OH-TM

利用芳香族化合物還原反應(yīng)Ot-BuFGIt-BuOHt-BuOHC-COH+t-BuCI第96頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一TM46合成：OROOFGIOROFGIROFGIRMeOFGIRMeOt-BuOHt-BuOHOHt-BuCI(CH3)2C=CH2orH2NiCrO3TM

第97頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一TM47合成：RMeORMeOOH1.Me2SO4/OH2.RBr/AICI31.Na/NH3[I]

2.t-BuOHOH2H+RO1.OHOH2.RCO3HH+TM

（5）中環(huán)和大環(huán)COOEtCOOEtNaTM

合成：第98頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一（6）雜環(huán)的合成：主要是C-C與C-Z鍵的形成。A.通過(guò)α–氨基酮與含有活潑亞甲基的酮的縮合反應(yīng)制得。這是合成吡咯衍生物的一種重要方法。R2OR1NHR+R3OR41.H+-H2ONR3R4R2R1R[2C3X]第99頁(yè)，共107頁(yè)，2023年，2月20日，星期一EtOEtOMeOO+NH2NHPhEtONa/EtOHNHNOOPhMeNNPhMeOHOHMeMeOO+NH2SNH2concHCINHNHSMeMeR-NiNNMeMeCNCOOEt+NH