傳承經(jīng)典換個角度審視格列美脲作為對照組藥物的臨床試驗sacn gli

傳承·經(jīng)典

換個角度審視格列美脲作為對照組藥物的臨床試驗

SACN.GLI.17.12.10284c

有效期至2019年7月1日該信息僅作醫(yī)學(xué)和科研參考，賽諾菲不建議以任何所批準(zhǔn)的處方信息不符的方式使用本品。本材料僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士使用1目錄1211格列美脲是糖尿病臨床研究中經(jīng)典的對照藥物磺脲類藥物：指南推薦為一線用藥第一部分:格列美脲的經(jīng)典與傳承格列美脲聯(lián)合二甲雙胍使用的一線用藥2015版指南新加內(nèi)容2：Inadultswithtype2diabetes,ifMetforminiscontraindicatedornottolerated,considerinitialdrugtreatmentwith:sulfonylurea.一線治療：Otheroptionsincludeasulfonylurea(orglinide)forrapidresponsewhereglucoselevelsarehigh1除二甲雙胍以外的一線用藥二甲雙胍的一線替代用藥STANDARDSOFMEDICALCAREINDIABETES—2016磺脲類藥物：指南推薦為一線用藥1,GlobalGuidelineforType2Diabetes,diabetesresearchandclinicalpractice104(2014)1–522,Type2diabetesinadults:management(NG28),NICEguideline由于磺脲類藥物用于新診斷糖尿病患者療效可靠、不良反應(yīng)少、價格低，幾十年來一直是2型糖尿病的主要治療藥物IDF、NICE、ADA分別在1999、2002年、2004年的指南中推薦磺脲類作為潛在的一線用藥IDF、NICE、ADA分別在2014、2015年、2016年的指南中推薦磺脲類作為一線用藥磺脲類藥物在糖尿病治療中始終占有核心地位DelPratoS,etal.

二甲雙胍abolism2006,55(5S1):S20-S27ADA/EASD.DiabetesCare2015,38(1):140-149中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南2013使用格列美脲的臨床試驗文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量情況

數(shù)據(jù)庫：Pubmed關(guān)鍵詞：標(biāo)題：格列美脲或亞莫利語言：英語時間：2000年1月1日-2017年12月1日其他條件：RCT研究格列美脲近年來文獻(xiàn)統(tǒng)計實驗組藥物文獻(xiàn)數(shù)DPP-4抑制劑33SGLT-2抑制劑23噻唑烷二酮類胰島素增敏劑17GLP-1類似物11格列奈類藥物9近十年

格列美脲作為糖尿病臨床研究對照藥物一覽表數(shù)據(jù)庫：Pubmed關(guān)鍵詞：格列美脲或亞莫利、對照組語言：英語時間：2007年1月1日-2017年12月1日其他條件：RCT研究臨床試驗對照藥物的選取原則：EMA：《ICHHARMONISEDTRIPARTITEGUIDELINESTATISTICALPRINCIPLESFORCLINICALTRIALSE9》“在設(shè)計良好且恰當(dāng)記錄的優(yōu)效性研究中，合適的活性對照藥應(yīng)當(dāng)是在相關(guān)指征中有明確效果、能有效量化的”格列美脲作為經(jīng)典的對照藥物說明其療效與安全性得到了公認(rèn)。為何格列美脲被推薦為是糖尿病臨床研究中經(jīng)典的對照藥物？1,STATISTICALPRINCIPLESFORCLINICALTRIALSE9,ICHHARMONISEDTRIPARTITEGUIDELINE傳承與經(jīng)典：格列美脲作為經(jīng)典對照藥物，經(jīng)過無數(shù)循證再驗證，展現(xiàn)了其療效、安全性及其他獲益方面的優(yōu)勢能夠有效控制患者血糖安全性佳，不良事件發(fā)生率低同時還能為患者帶來額外獲益格列美脲是糖尿病臨床研究中的經(jīng)典對照藥物1目錄療效強(qiáng)：有效改善血糖121311其他：其他不良反應(yīng)少且患者依從性佳安全性佳：很好平衡強(qiáng)效降血糖與避免嚴(yán)重低血糖事件的發(fā)生第二部分:換個角度審視格列美脲作為對照藥物的臨床試驗體重：重新審視三個問題：是否增加？有無統(tǒng)計學(xué)意義？有無臨床意義？14格列美脲2017年的一項研究中，對305例2型糖尿病患者隨機(jī)分組，分別使用格列美脲+二甲雙胍與西格列汀+二甲雙胍12周。研究類型：隨機(jī)、開放標(biāo)簽的多中心的研究納入標(biāo)準(zhǔn)：18-65歲新診斷為2型糖尿病的患者，或是二甲雙胍單藥控制無效的患者排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病或是繼發(fā)型糖尿??；需要胰島素控制或者入組前使用胰島素超過3個月；懷孕或者哺乳期女性，現(xiàn)正使用2個或以上口服糖尿病藥物者隨機(jī)化人數(shù)受試者總數(shù)排除格列美脲組格列美脲1mg/2mg+二甲雙胍5例退出13例失去隨訪n=18西格列汀組西格列汀50mg+二甲雙胍2例退出9例失去隨訪n=11完成研究n=184完成研究n=92療效：二甲雙胍聯(lián)合格列美脲的降糖效果

優(yōu)于聯(lián)合西格列汀DevarajanTVetal,IndianJournalofEndocrinologyandMetabolism,Vol(21),5,2017:9,10該研究結(jié)果可見相比二甲雙胍聯(lián)合西格列汀，二甲雙胍聯(lián)合格列美脲對于血糖控制的效果更佳。P=0.001P=0.008P=0.008療效：二甲雙胍聯(lián)合格列美脲的降糖效果

優(yōu)于聯(lián)合西格列汀DevarajanTVetal,IndianJournalofEndocrinologyandMetabolism,Vol(21),5,2017:9,10一項隨機(jī)雙盲研究納入了929例2型糖尿病的患者，進(jìn)行了為期16周的試驗。HbA1c基線水平為8.6±1.0%。試驗組用不同劑量的利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍，對照組用格列美脲聯(lián)合二甲雙胍。929例受試者進(jìn)行隨機(jī)化對928例患者進(jìn)行研究剔除1例不遵醫(yī)囑患者231例患者使用0.6mg利拉魯肽29例受試者未完成研究202例受試者完成研究46例受試者未完成研究233例患者使用1.2mg利拉魯肽187例受試者完成研究233例患者使用1.8mg利拉魯肽58例受試者未完成研究175例受試者完成研究231例患者使用4mg格列美脲16例受試者未完成研究215例受試者完成研究納入標(biāo)準(zhǔn)：2型糖尿病用1個或多個口服糖尿病藥物OAD超過3個月；18-80歲；OAD單藥控制HbA1c7-11%，或OAD聯(lián)合用藥HbA1c7-10%，BMI<45,排除標(biāo)準(zhǔn)：胰島素治療超過3個月療效：格列美脲聯(lián)合二甲雙胍的降糖效果非劣于利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍W.Yang，etal,Diabetes,ObesityandMetabolism13:81–88,2011.研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)過16周的試驗后，格列美脲組降糖水平非劣于1.8mg利拉魯肽組。療效：格列美脲聯(lián)合二甲雙胍的降糖效果非劣于利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍W.Yang，etal,Diabetes,ObesityandMetabolism13:81–88,2011.恩格列凈的三期臨床試驗是一項雙盲的研究，試驗組恩格列凈聯(lián)合二甲雙胍（769人），對照組格列美脲聯(lián)合二甲雙胍（780人）。招募了2637例受試者排除1088例983不符合納入標(biāo)準(zhǔn)61例不愿參加19例失去隨訪1例不良反應(yīng)24例其他原因?qū)?549例患者進(jìn)行隨機(jī)分組格列美脲組780例受試者780例患者接受格列美脲治療恩格列凈組769例受試者2例主動退出2例不符合納入標(biāo)準(zhǔn)765例患者使用恩格列凈進(jìn)行治療132例受試者終止治療對780例患者進(jìn)行分析117例受試者終止治療對765例患者進(jìn)行分析納入標(biāo)準(zhǔn)：2型糖尿病成人，BMI<45，HbA1c7-10%，入組前使用二甲雙胍至少12周。排除標(biāo)準(zhǔn)：eGFR<60；隨機(jī)化前使用任何除了二甲雙胍外的降糖藥物超過12周等。療效：格列美脲聯(lián)合二甲雙胍的降糖效果非劣于恩格列凈聯(lián)合二甲雙胍MartinRidderstre,etal.LancetDiabetesEndocrinol2014試驗發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過52周的治療后格列美脲組降糖效果非劣于恩格列凈組。研究結(jié)束時，格列美脲組平均格列美脲劑量為2.7mg/d。兩組降幅差?0.07(–0.15to0.01)達(dá)到非劣效療效：格列美脲聯(lián)合二甲雙胍的降糖效果非劣于恩格列凈聯(lián)合二甲雙胍MartinRidderstre,etal.LancetDiabetesEndocrinol2014HbA1c(%)研究結(jié)束時格列美脲平均劑量2.7mgHbAIcStudyMeandifference

(95%CI)%Weight0.53(0.13,0.93)1.5SwatiSrivastava2012Shlomitkoren20120.40(-0.28,1.08)0.5HyunJeongJeon20110.06(-0.42,0.54)1.1Arechavaleta20110.06(-0.05,0.17)11.3GiuseppeDerosa20140.00(-0.23,0.23)4.0Filozof20100.04(0.03,0.05)23.1B.Goke20100.09(-0.02,0.20)11.4Matthews20100.10(0.04,0.16)18.3T.Seck20100.02(-0.10,0.14)10.0Baptist20120.20(0.12,0.28)14.3Merck2008-0.04(-0.26,0.18)4.4Overall0.08(0.03,0.14)100.0薈萃分析顯示：與新上市藥物相比磺脲類藥物的降糖療效也呈現(xiàn)優(yōu)勢一篇發(fā)表與2015年，涵蓋了5214人共納入14項DPP-4抑制劑與磺脲類藥物進(jìn)行隨機(jī)對照研究的Meta分析，結(jié)果顯示與DPP-4抑制劑相比，無論HbA1c還是FPG，磺脲類藥物降糖效果均優(yōu)于DPP-4抑制劑，并具有統(tǒng)計學(xué)意義。J.-B.Zhou,etal.IntJClinPract，2015，doi:10.1111/ijcp.12761DPP-4抑制劑優(yōu)磺脲類藥物優(yōu)Meandifference-2-1012FPGStudyMeandifference

(95%CI)%WeightHyunJeongJeon20110.62(-0.33,1.57)1.4Matthews2010020(0.19,0.21)15.3Filozof2010-0.21(-0.60,0.18)5.7Arechavaleta20110.10(0.09,0.11)15.3T.Seck2010-0.10(-0.13,-0.07)15.2SwatoSrovastava20120.80(0.69,0.91)13.4ShlomitKoren20121.00(-0.52,2.52)0.6B.Goke20100.39(0.38,0.40)15.2Baptist20120.61(0.39,0.83)9.8GiuseppeDerosa20140.10(-0.18,0.38)8.2Overall0.27(0.15,0.38)100.0-2-1012磺脲類藥物優(yōu)MeandifferenceDPP-4抑制劑優(yōu)即使與新上市的藥物進(jìn)行比較，格列美脲的降糖療效也是非常出眾的1,DerosaG,etal.Metabolism.2014Jul;63(7):957-67.2,JeonHJ,etal.DiabetesMetabJ.2011Oct;35(5):529-35.3,KimGetal.ExpertOpinPharmacother.2017Aug;18(12):1179-1186.4,DevarajanTV,etal.IndianJEndocrinolMetab.2017Sep-Oct;21(5):745-7505,SchernthanerG,etal.DiabetesObesMetab.2015Jul;17(7):630-8.6.BaptistGallwitzetal，Lancet2012;380:475–83;11.

7,NauckM,etal.

DiabetesObesMetab.2013Mar;15(3):204-12.

8,YangW,etal.DiabetesObesMetab.2011Jan;13(1):81-8.9,Ridderstr?leM,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2014Sep;2(9):691-700；10.SrivastavaSetal.JAssocPhysiciansIndia.2012Mar;60:27-30.研究實驗組藥物基線HbA1c水平%研究人群樣本數(shù)量格列美脲與實驗藥物相比HbA1c降低結(jié)果Start研究4西格列汀7.96新診斷或二甲雙胍控制不佳305優(yōu)于SrivastavaS10西格列汀8.2二甲雙胍控制不佳50優(yōu)于KimGetal3維格列汀7.5二甲雙胍控制不佳34優(yōu)于NauckMetal7（LEAD-2研究2年隨訪）利拉魯肽8.3聯(lián)合二甲雙胍1091非劣效YangW

etal8利拉魯肽8.5聯(lián)合二甲雙胍929非劣效Ridderstr?leMetal9恩格列凈7.9二甲雙胍控制不佳1549非劣效BaptistGallwitzetal6利格列汀7.7二甲雙胍或其他OAD單藥控制不佳777非劣效Dersoetal1維格列汀7.7二甲雙胍控制不佳167無統(tǒng)計學(xué)差異JeonHJetal2維格列汀8.0新診斷或口服降糖藥如格列美脲或二甲雙胍小于6個月106無統(tǒng)計學(xué)差異Generation研究5沙格列汀7.6二甲雙胍控制不佳720無統(tǒng)計學(xué)差異2015年的一項研究中，對720例血糖控制不佳的患者隨機(jī)分組，分別聯(lián)用沙格列汀+二甲雙胍或格列美脲+二甲雙胍治療52周。研究類型：隨機(jī)雙盲多中心納入標(biāo)準(zhǔn)：大等于65歲的2型糖尿病患者，使用任何劑量二甲雙胍單藥超過8周，HbA1c水平7.0-9.0%排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病；入組前使用任何除了二甲雙胍的其他降糖藥<8周；使用糖皮質(zhì)激素系統(tǒng)性治療（除替代療法）或誘導(dǎo)細(xì)胞色素酶p4503A4的藥物治療；既往酮癥酸中毒或者高滲性非酮癥昏迷患者；既往血球蛋白病患者；腎功能不全患者；認(rèn)知功能障礙患者；入組前12個月濫用酒精或毒品使用；對研究藥物過敏或禁忌使用患者排除不滿足隨機(jī)化條件自主退出不良反應(yīng)治療不依從其他納入（n=957)隨機(jī)化（n=720)沙格列汀+二甲雙胍

（n=360)

格列美脲+二甲雙胍（n=360)脫落：71例脫落：75例完成52周的療程

n=289完成52周的療程n=285G.Schernthaner,etal.Diabetes,ObesityandMetabolism17:630–638,2015.安全性：格列美脲可以在降糖與控制低血糖發(fā)生中取得很好的平衡HbA1c<7%且無經(jīng)證實/嚴(yán)重低血糖基線HbA1c沙格列汀+二甲雙胍人數(shù)（比例%）格列美脲+二甲雙胍人數(shù)（比例%）OR（95%置信區(qū)間）<7%23(56.1)23(53.5)1.15(0.48,2.75)7-8%103(43.5)92(40.2)1.14(0.79,1.65)>8%10(12.3)22(25.3)0.41(0.18,0.94)2015年的一項研究中，對720例患者隨機(jī)分組，分別聯(lián)用沙格列汀+二甲雙胍或格列美脲+二甲雙胍治療52周。在對不同基線HbA1c進(jìn)行亞組分析的時候，可以看到，格列美脲在血糖達(dá)標(biāo)且不發(fā)生經(jīng)證實/嚴(yán)重低血糖事件上在各個亞組都至少是非劣的。因此，格列美脲可以在降糖與控制低血糖事件中取得很好的平衡。HbA1c<7%且無經(jīng)證實/嚴(yán)重低血糖的比率（%）1,G.Schernthaner,etal,ObesityandMetabolism17:630–638,2015.基線HbA1c安全性：格列美脲可以在降糖與控制低血糖發(fā)生中取得很好的平衡該研究75歲以上的亞組中可見，格列美脲聯(lián)合二甲雙胍可以達(dá)到更好的血糖控制與減少低血糖間的平衡。#主要終點(diǎn)：治療52周后，HbA1c<7.0%且無經(jīng)證實/嚴(yán)重低血糖發(fā)生P=0.0389≥75歲的患者達(dá)到主要終點(diǎn)#的比例

G.Schernthaner,etal.Diabetes,ObesityandMetabolism17:630–638,2015.安全性：75歲以上的老年人中格列美脲也可以在降糖與控制低血糖發(fā)生中取得很好的平衡2017年的一項研究中，對305例2型糖尿病患者隨機(jī)分組，分別使用格列美脲+二甲雙胍與西格列汀+二甲雙胍12周。相比DPP-4抑制劑組相比，使用格列美脲的患者，其體重增加與BMI增加相似。0.08p值：0.530p值：0.644體重：格列美脲增加患者體重與試驗組無統(tǒng)計學(xué)差異DevarajanTVetal,IndianJournalofEndocrinologyandMetabolism,Vol(21),5,2017:9,10體重（kg）2015年的一項研究中，對720例患者隨機(jī)分組，分別聯(lián)用沙格列汀+二甲雙胍或格列美脲+二甲雙胍治療52周。雖然格列美脲與沙格列汀在體重增加上雖然有統(tǒng)計學(xué)差異，但是使用格列美脲后患者體重平均增加僅為1kg，臨床意義可能有限。體重：格列美脲增加的體重臨床意義可能有限G.Schernthaner,etal,ObesityandMetabolism17:630–638,2015.其他不良反應(yīng)：格列美脲不發(fā)生泌尿生殖道感染泌尿道感染生殖道感染2017年發(fā)表的一篇對糖尿病藥物心血管事件開展的研究中，將格列美脲與達(dá)格列凈進(jìn)行對比，研究發(fā)現(xiàn)，相比達(dá)格列凈，格列美脲不發(fā)生泌尿生殖道感染1,HuiShao,etal,CurrentMedicalResearchandOpinion，2017VOL.33,NO.2,359–369發(fā)生率（%）發(fā)生率（%）4.93.2其他不良反應(yīng)：格列美脲胃腸道不良反應(yīng)少2017年開展的一項隨機(jī)對照非劣性研究中，隨機(jī)分組后分別對患者使用DPP-4抑制劑與格列美脲54周后發(fā)現(xiàn)：相比DPP-4抑制劑，格列美脲胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生更少。YehudaHandelsman,etal,CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINION,2017VOL.33,NO.10,1861–18689(2.4)13(3.5)7(1.9)4(1.1)發(fā)生不良反應(yīng)的患者數(shù)（比例）2017年發(fā)表的一篇對糖尿病藥物心血管事件開展的研究中，將格列美脲與達(dá)格列凈進(jìn)行對比，研究發(fā)現(xiàn)，相比達(dá)格列凈，患者使用格列美脲后終止治療的發(fā)生率明顯更低2017年開展的一項隨機(jī)對照非劣性研究中，隨機(jī)分組后分別對患者使用DPP-4抑制劑與格列美脲54周后發(fā)現(xiàn)：相比DPP-4抑制劑，患者因發(fā)生不良反應(yīng)而停用格列美脲的發(fā)生率明顯更低患者數(shù)量.n(%)奧格列汀

（n=375）格列美脲

（n=375）差值停藥原因1種不良反應(yīng)14（3.7）10（2.7）1.1（-1.6，3.8）1種藥物相關(guān)的不良反應(yīng)4（1.1）2（0.5）0.5（-1.0，2.2）1種嚴(yán)重的不良反應(yīng)5（1.3）1（0.3）1.1（-0.3，2.8）1種嚴(yán)重的藥物相關(guān)不良反應(yīng)0（0.0）0（0.0）0發(fā)生率(%)其他獲益：患者對格列美脲使用依從性更高HuiShao,etal,,CurrentMedicalResearchandOpini,2017VOL.33,NO.10,1861–18688.611目錄應(yīng)用時間長，經(jīng)過了歷史的考驗121311成本效益學(xué)的贏家使用范圍廣泛第三部分：經(jīng)典的格列美脲—其他優(yōu)勢闡述格列美脲19571963氯磺丙脲19661956196919731995甲磺丁脲醋磺己脲妥拉磺脲格列本脲格列吡嗪格列美脲1956年，第一個磺脲類降糖藥甲苯磺丁脲在美國被應(yīng)用于臨床1995年，第三代磺脲類降糖藥格列美脲在美國上市三代磺脲類藥物上市時間格列美脲上市22年，久經(jīng)考驗FeldmanJM.Pharmacotherapy1985,5(2):43-62ThulePM,etal.CurrDiabRep2014,14(4):473磺脲類藥物歷史悠久，且久經(jīng)考驗磺脲類藥物是一類最早發(fā)現(xiàn)和廣泛應(yīng)用的口服降糖藥物歷史悠久磺脲類藥物經(jīng)長時間應(yīng)用及大型臨床研究證實，降糖療效肯定，安全性高此外，客觀上，磺脲類藥物已具有豐富的臨床應(yīng)用經(jīng)驗，很大可能不會出現(xiàn)新的安全性問題久經(jīng)考驗楊文英.磺脲類藥物應(yīng)用專家共識.中華內(nèi)分泌代謝雜志2004,20(4):4a中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會.中國成人2型糖尿病胰島素促泌劑應(yīng)用的專家共識.實用糖尿病雜志.2012,8(4):26-30CefaluWT,etal.DiabetesCare2014,37(9):2647-2659對中國2型糖尿病患者口服降糖藥物治療現(xiàn)狀的調(diào)查發(fā)現(xiàn)：所有口服降糖藥物中，胰島素促泌劑應(yīng)用最為廣泛，使用比例70.2%胰島素促泌劑中，磺脲類藥物的應(yīng)用比例最高，其占比是所有口服降糖藥物的42.7%磺脲類：42.7%格列奈類：27.5%磺脲類藥物在中國使用廣泛JiL,etal.JDiabetes2015,7(2