缺血性腦血管病神經(jīng)保護必要性與可行性

缺血性腦血管病神經(jīng)保護必要性與可行性第1頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二腦血管病的危害基底節(jié)區(qū)腦梗死功能受損高達90%癡呆的生活質(zhì)量損失70%然而，血管危險因素是可治療的盡早發(fā)現(xiàn)無癥狀的小卒中進行神經(jīng)保護很有必要第2頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二從神經(jīng)保護到腦保護神經(jīng)保護血管保護膠質(zhì)保護腦保護第3頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二“神經(jīng)血管單元”

血管/神經(jīng)緊密相連，應(yīng)視為完整的功能單位美國國立神經(jīng)病學與卒中研究所（NINDS）提出的一個卒中治療的概念模型包括神經(jīng)元、血管內(nèi)皮、膠質(zhì)細胞以及細胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)復合體第4頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二腦梗死病灶常有腦白質(zhì)損害第5頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二腦白質(zhì)缺血的易損性白質(zhì)包含神經(jīng)元間的信號傳遞，皮層與皮層下各中樞之間的聯(lián)系，一旦病損，難以恢復穿髓動脈細長且無側(cè)枝循環(huán)，易缺血膠質(zhì)細胞豐富，容易水腫腦白質(zhì)內(nèi)缺乏神經(jīng)細胞體、樹突和突觸，不少藥物難以進入，因此對白質(zhì)無法發(fā)揮保護作用腦白質(zhì)不表達NMDA受體，因此NMDA受體拮抗劑對腦白質(zhì)沒有直接保護作用第6頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二皮層和白質(zhì)各占50%第7頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二缺血性腦血管病的治療目前，最倡導的超早期溶栓治療腦梗死的目的是挽救缺血半暗帶區(qū)部分殘留的可逆性損傷的神經(jīng)元神經(jīng)保護治療的目的同樣是降低缺血損傷程度，增加神經(jīng)元對缺血瀑布的耐受有研究提出超早期溶栓治療+神經(jīng)保護治療較任何單一治療效果要好第8頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二挽救受損傷腦細胞至于腦梗死后哪些神經(jīng)細胞可以被挽救？目前無法判斷但是可以肯定，那些抗缺氧和抗氧化能力最強的神經(jīng)細胞將首先被挽救第9頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二不匹配有3種：PWI/DWI；CTA；臨床與DWI第10頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二急性缺血的神經(jīng)保護概念神經(jīng)保護能降低急性缺血所至腦組織的一系列病理性損傷反應(yīng)通過干預(yù)缺血瀑布效應(yīng)環(huán)節(jié)，延長缺血神經(jīng)元存活時間各種措施和藥物治療神經(jīng)保護藥物神經(jīng)保護措施（DEFINITION）第11頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二神經(jīng)保護越早越好第12頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二腦缺血瀑布效應(yīng)圖解再灌注伴隨的炎癥反應(yīng)——白細胞黏附和浸入、細胞因子作用等——加強缺血的破壞作用。由于激活細胞凋亡基因?qū)е录毎绦蛐运劳觯谷毖园氚祹^(qū)最終與壞死融合鈣離子內(nèi)流興奮性氨基酸毒EAA神經(jīng)元去極化NMDA/AMPA-R代謝性谷氨酸-R電壓依賴性鈣通道進入細胞蛋白酶、脂酶、各種激酶、核酸酶以及NO合成酶自身穩(wěn)定功能失調(diào)細胞骨架、線粒體細胞膜破壞自由基形成NO合成阻止鈣內(nèi)流拮抗興奮毒性調(diào)節(jié)微血管炎癥反應(yīng)清除自由基第13頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二理想的藥物能夠減少腦梗死體積有對抗自由基、鈣超載和iNOS等多重作用避免腦血管擴張，無引發(fā)出血副作用有促進腦代謝的功能，毒副作用輕用前無需做病因鑒別，使早期治療成為可能（期望目標）第14頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二缺血予處理缺血予處理現(xiàn)象最初見于心臟缺血，以后在腦缺血模型也觀察到缺血予處理的保護作用是由于TIA發(fā)作啟動機體內(nèi)源性保護機制，使腦組織對缺血耐受性逐步提高。與此同時，腦缺血過程短暫，沒有形成局部壞死性損害（IschemicPreconditioning）第15頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二正常血流，星形膠質(zhì)細胞保持豐富的ATP供應(yīng)能量，神經(jīng)細胞也有充足的ATP參加能量代謝第16頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二完全無血流，星形膠質(zhì)細胞無ATP供應(yīng)能量，神經(jīng)細胞也無ATP參加能量代謝，從細胞核開始，逐漸變性壞死第17頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二再灌注損傷，溪流或滴流，星形膠質(zhì)細胞有ATP供能，神經(jīng)細胞卻沒有ATP參加能量代謝，毒性作用加速神經(jīng)細胞死亡第18頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二老年人及動脈粥樣硬化患者

容易形成低灌注性腦缺血改變第19頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二第20頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二第21頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二70歲女性，高血壓病，T2-weightedimage左內(nèi)囊后肢腔梗FLAIR像胼胝體低灌注缺血損害，腦小動脈病管理血壓，神經(jīng)保護，糾正低灌注第22頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二神經(jīng)保護研究>49neuroprotectiveagents>114stroketrials動物實驗有效臨床試驗無效第23頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二血管保護治療第24頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二多靶點保護（雞尾酒保護治療）第25頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二急性期治療策略溶栓劑＋神經(jīng)保護劑如rt–PA加用氧自由基清除劑依達拉奉、鈣拮抗劑、胞二磷膽堿、銀杏制劑等，可能達到延長治療時間窗、增強溶栓效果的作用第26頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二第27頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二Interactionwithinischemicpathophysiologyofthecurrentlymostpromisingcandidatesforamultimodalneuroprotectiveapproach第28頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二結(jié)果：swe/9細胞產(chǎn)生A并在細胞中形成A聚體EGb761?可以抑制swe/9細胞中A單體聚集為A多聚體

抑制A聚體形成(A=A單聚體;nA=A寡聚體)Luoetal.CellBiology2002Western

blot1μm酪酸誘導swe/△9