淀粉樣變性心肌病

淀粉樣變性心肌病第1頁/共47頁淀粉樣變性心肌病第2頁/共47頁淀粉樣變性淀粉樣變性以細(xì)胞外可溶性纖維蛋白沉積為特征，同時(shí)伴正常組織結(jié)構(gòu)和功能的破壞。所有的淀粉樣纖維在剛果紅染色偏振光下呈現(xiàn)蘋果綠色的雙折射，在電子顯微鏡下以β-皺褶結(jié)構(gòu)排列。己知至少有18種以上的蛋白可以導(dǎo)致淀粉樣變，包括輕鏈免疫球蛋白，甲狀腺素運(yùn)轉(zhuǎn)蛋白(tranthyretin,TTR)，急性期反應(yīng)蛋白A，纖維蛋白原Aa，及載脂蛋白A等。確定淀粉樣變的診斷分型，對(duì)于及時(shí)治療各種不同類型淀粉樣變疾病和改善其預(yù)后是很重要的MerliniG,BellottiV.NEnglJMed2003;349:583-96WestermarkP,ArakiS,BensonMD,etal.Amyloid1999;6:63-6MerliniG,WestermarkP.JInternMed2004;255:159-178第3頁/共47頁病理生理

淀粉樣物質(zhì)的聚集及沉積使組織結(jié)構(gòu)紊亂而導(dǎo)致器官功能障礙局部細(xì)胞毒素以及與局部受體的相互作用也損傷臟器的功能近來對(duì)某些類型的淀粉樣變性的研究發(fā)現(xiàn)與自由基損傷機(jī)制有關(guān)，來自淀粉樣變性患者的輕鏈蛋白能夠改變心肌細(xì)胞培養(yǎng)基中的細(xì)胞氧化還原狀態(tài)體內(nèi)外研究還發(fā)現(xiàn)淀粉樣變性可以引起細(xì)胞凋亡BrennerDA,JainM,PimentelDR,etal.CircRes2004;94:1008-10AnderssonK,OlofssonA,NielsenEH,etal.BiochemBiophysResCommun2002;294:309-14第4頁/共47頁臨床分類

原發(fā)性淀粉樣變性家族性(遺傳性)淀粉樣變性老年性淀粉樣變性繼發(fā)性(反應(yīng)性)淀粉樣變性第5頁/共47頁原發(fā)性淀粉樣變性免疫球蛋白型淀粉樣變特征性的臨床表現(xiàn)有:舌肥大及眶周淤癱(輕微外傷引起的烷熊眼)，可見于10-15%的原發(fā)性淀粉樣變患者。肝臟明顯腫大或體重減輕是胃腸道受累的表現(xiàn)，為預(yù)后不佳的征象。系統(tǒng)性淀粉樣變雖可累及腎臟卻無高血壓表現(xiàn);累及并損傷自主神經(jīng)系統(tǒng)，可出現(xiàn)體位性低血壓，約見于40%的患者，其中的15%可發(fā)生休息時(shí)低血壓(收縮壓<100mmHg);淀粉樣變誘發(fā)的腎上腺功能減低或甲狀腺功能低下是否也為導(dǎo)致低血壓的原因尚不清楚。反復(fù)出現(xiàn)胸腔積液可能是由于胸膜淀粉樣變所致，常伴隨心臟淀粉樣變出現(xiàn)。指甲營(yíng)養(yǎng)不良，皋丸腫大或聲音嘶啞見于5-10%的患者第6頁/共47頁原發(fā)性淀粉樣變性原發(fā)性淀粉樣變性患者的早期約30%有心臟受累，而晚期則可出現(xiàn)于大多數(shù)患者典型心臟淀粉樣變多見于四十歲以上的男性，以右心衰竭為主，并可累及多個(gè)系統(tǒng)，例如腎臟，神經(jīng)等。第7頁/共47頁淀粉樣物質(zhì)沉積于心肌和/或心外膜導(dǎo)致的損傷可表現(xiàn)為限制性心肌病，以舒張期功能受損為主，收縮功能障礙出現(xiàn)稍晚。約5%的患者可有擴(kuò)張性心肌病的表現(xiàn)。偶有因淀粉樣物質(zhì)沉積于冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜而出現(xiàn)典型心絞痛，或因假性心肌梗死的心電圖改變，而被誤診為動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病。當(dāng)然它也可能與動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病并存。淀粉樣變沉積導(dǎo)致的心肌肥厚需與肥厚性心肌病鑒別第8頁/共47頁原發(fā)性淀粉樣變性心肌病最常見的臨床表現(xiàn)

充血性心衰(約40%的患者)傳導(dǎo)阻滯房顫其它表現(xiàn)：如體位性低血壓，猝死第9頁/共47頁原發(fā)性淀粉樣變性可與多發(fā)性骨髓瘤并存，因而可伴發(fā)貧血。血小板減少或低球蛋白血癥可能是少部分淀粉樣變者的特征。第10頁/共47頁家族性(遺傳性)淀粉樣變性

家族性淀粉樣變性常常由甲狀腺運(yùn)轉(zhuǎn)蛋白(TTR)衍生的淀粉樣物質(zhì)沉積所致臨床表現(xiàn)因淀粉樣變累及不同組織和器官而異，外周神經(jīng)、腎臟、腦組織、血管以及眼組織為受累的常見部位。心臟及其瓣膜也可受累，但較少見，通常發(fā)生于疾病的晚期移植正常的肝臟可治愈因TTR突變所致的家族性心臟淀粉樣變HerleniusG,WilczekHE,LarssonM,EriczonBG.Transplantation2004;77:64-71第11頁/共47頁老年性淀粉樣變性

單純心房性淀粉樣變性(isolatedamyloisosis,IAA)系統(tǒng)性老年性淀粉樣變性第12頁/共47頁單純心房性淀粉樣變性(isolatedamyloisosis,IAA)有報(bào)道90歲以上的老人中40%的人有心房淀粉樣變性心房尿鈉肽(ANP)是IAA淀粉樣纖維主要蛋白的亞單位理論上，IAA可見于任何有ANP表達(dá)的地方，然而，只有心房是IAA的靶器官。IAA很容易發(fā)展為心房纖顫ANP在所有單純心房性淀粉樣變性患者中均呈陽性反應(yīng)第13頁/共47頁系統(tǒng)性老年性淀粉樣變性

系統(tǒng)性老年性淀粉樣變性的淀粉樣纖維主要來自于TTR心臟受累在系統(tǒng)性老年性淀粉樣變性患者中罕見約10-20%老年淀粉樣變患者發(fā)生充血性心衰，和/或心律失常。心臟以外器官的受累限于主動(dòng)脈，肺血管和肺泡間隔第14頁/共47頁繼發(fā)性(反應(yīng)性)淀粉樣變性

引起繼發(fā)性淀粉樣變性的基礎(chǔ)疾病包括：結(jié)核骨髓炎風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎炎癥性腸病腫瘤血液透析相關(guān)的淀粉樣變性第15頁/共47頁繼發(fā)性(反應(yīng)性)淀粉樣變性淀粉樣蛋白由血清淀粉樣蛋白A形成，它是一種對(duì)炎癥反應(yīng)而產(chǎn)生的急性期蛋白與血液透析相關(guān)的淀粉樣變性的主要組成蛋白是β2微球蛋白沉積物傾向于沉積在實(shí)質(zhì)性臟器如肝、脾、腎臟等器官，心臟受累少見第16頁/共47頁心臟淀粉樣變性的診斷方法

心電圖、超聲心動(dòng)圖、胸片、核磁共振、放射性核素標(biāo)記的類淀粉樣P蛋白的核素顯像、蛋白電泳尋找血和尿中的免疫球蛋白，血清中的異常TTR或類淀粉樣蛋白A，懷疑遺傳性淀粉樣變可進(jìn)行基因?qū)W檢測(cè)第17頁/共47頁組織活檢

骨髓、腹部脂肪、小腿神經(jīng)、骨骼肌、胃腸道及心內(nèi)膜為可用的活檢部位，應(yīng)根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)選擇。確診心臟淀粉樣變性，心內(nèi)膜活檢是安全有效的方法己經(jīng)明確淀粉樣變性的病例，心外組織活檢陽性，超聲心動(dòng)圖和其他征象提示心肌受累者，可免行心內(nèi)膜活檢但在心外組織活檢陰性，疑有心臟淀粉樣變性的患者，仍需做心內(nèi)膜活檢第18頁/共47頁第19頁/共47頁第20頁/共47頁第21頁/共47頁第22頁/共47頁剛果紅染色偏振光下呈現(xiàn)蘋果綠色的雙折射第23頁/共47頁第24頁/共47頁第25頁/共47頁第26頁/共47頁心電圖

低電壓假性心肌梗塞改變心律失常：心房顫動(dòng)較為常見，也可出現(xiàn)束支傳導(dǎo)阻滯及房室傳導(dǎo)阻滯，可出現(xiàn)復(fù)雜的室性心律失常第27頁/共47頁第28頁/共47頁超聲心動(dòng)圖

左室腔可正?；驕p小，心室壁明顯增厚，伴心肌呈強(qiáng)回聲的粗顆粒狀，這也是心臟淀粉樣變性的特征性表現(xiàn)常有心房擴(kuò)大，及小到中等量心包積液，心包填塞罕見二尖瓣與肺靜脈多普勒血流頻譜異常表明舒張功能受損，限制型舒張功能障礙是預(yù)后嚴(yán)重的征象組織多普勒(TDI)等新技術(shù)有助于心臟淀粉樣變的早期診斷第29頁/共47頁第30頁/共47頁第31頁/共47頁第32頁/共47頁TDI早期IVR-MMV(≤-

2.5cm/s)早期IVR-MVG(≤-0.7/s)晚期IVR-MVG(≥0.5/s)第33頁/共47頁血清或尿免疫固定法檢測(cè)lambda或kappa輕鏈（Thenormalserumrangeofkappafreelightchainsis3.3to19.4mg/dL;forlambda,5.7to26.3mg/dLwithakappa-to-lambdaratioof0.26to1.65）第34頁/共47頁MRI第35頁/共47頁預(yù)后

心臟性預(yù)后因素主要包括充血性心衰，左室射血分?jǐn)?shù)<50%及室間隔厚度>15mm.暈厥、運(yùn)動(dòng)耐力下降、V02max及右心室擴(kuò)張等也是影響預(yù)后的因素BNP肌鈣蛋白第36頁/共47頁預(yù)后原發(fā)性淀粉樣變性預(yù)后最差，診斷后的中位生存年限為1-2年。家族性淀粉樣變性診斷后的生存年限因突變類型和診斷時(shí)的年齡而異，最高達(dá)15年第37頁/共47頁治療

淀粉樣變性的治療應(yīng)針對(duì)其淀粉樣變的過程而定，支持療法隨其受累器官功能障礙而異與常規(guī)的心衰治療相比，僅利尿劑適用。鈣通道阻滯劑(CCB)，β阻滯劑和地高辛均不適用于心臟淀粉樣變性心力衰竭。ACE-I、ARB、硝酸酯或其他血管擴(kuò)張劑可以謹(jǐn)慎應(yīng)用（注意從小劑量開始，宜選用短效制劑，以防發(fā)生嚴(yán)重的低血壓）心臟起搏器可能對(duì)緩慢心律失?；颊哂幸娴?8頁/共47頁治療如果腎功能正常，小劑量多巴胺(1to3μg/kg·min)對(duì)治療全身浮腫有協(xié)助作用抗凝治療（unlessmajorcontraindicationsexist,thepresenceofatrialfibrillationinALamyloidosisisaverystrongindicationforwarfarinanticoagulationbecauseofaveryhighrateofthromboembolicevents.Inseverecardiacamyloidosis,theatriumisinfiltrated,anddysfunctionalandatrialthrombimaybepresentevenduringsinusrhythm.ItisthereforeprudenttoanticoagulatepatientswithALamyloidosiseveniftheyareinsinusrhythmifthereisasmalltransmitralAwaveseenontransthoracicechocardiography(≤20cm/s)第39頁/共47頁治療

原發(fā)性淀粉樣變性用馬法蘭和強(qiáng)的松的化療方案最為成功，已經(jīng)應(yīng)用了幾十年。目前進(jìn)行試驗(yàn)的替代藥物包括4’-碘-4’-脫氧阿霉素，長(zhǎng)春新堿，地塞米松和α-干擾素等。心臟移植聯(lián)合化療也在考慮中，另一項(xiàng)治療方法為干細(xì)胞移植DispenzieriA,GertzMA,KyleRA,LacyMQ,BurrittMF,TherneauTM,etal.Blood2004;104:1881-1887SezerO,NiemollerK,JakobC,etal.ExpOpinInvestDrugs2000;9:2343-50.第40頁/共47頁在BostonUniversity進(jìn)行的一項(xiàng)研究對(duì)免疫球蛋白型淀粉樣變性的312名患者應(yīng)用高劑量馬法蘭聯(lián)合自體外周血干細(xì)胞移植，與未經(jīng)治療組相比中位生存期從1年提高到4.6年。有心臟受累的患者中位生存期從5月提高到1.6年。SkinnerM,SanchorawalaV,SeldinDC,DemberLM,FalkRH,BerkJL,etal.AnnInternMed2004;140:85-93.第41頁/共47頁心臟移植全球范圍內(nèi)接受心臟移植的淀粉樣變性心肌病患者的生存期從32-118月不等。淀粉樣變性心肌病患者接受心臟移植的即刻和手術(shù)后早期結(jié)果與由于其他原因接受心臟移植的患者相似，然而，淀粉樣變性心肌病患者在移植30月后生存率迅速下降。一項(xiàng)研究顯示接受心臟移植的8名免疫球蛋白型淀粉樣變性患者中有5名患者在移植后5月移植心臟就出現(xiàn)了淀粉樣物質(zhì)沉積。一年和五年的存活率分別為60%和30%。DubreySW,BurkeMM,KhaghaniA,HawkinsPN,YacoubMH,BannerNR.Heart2001;85:202-7.第42頁/共47頁治療對(duì)于非遺傳性和老年性淀粉樣變性還缺乏明確的治療方法，可考慮用起搏器等支持療法大多數(shù)遺