膽堿受體拮抗劑

膽堿受體拮抗劑第1頁，共25頁，2023年，2月20日，星期二一、M受體拮抗劑

muscarinicreceptorantagonists作用：抑制腺體（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔加速心律松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。臨床應(yīng)用：治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等。

分類：

1）天然茄科生物堿類及其半合成類似物

2）合成M受體拮抗劑M樣作用心肌收縮力減弱，心率減慢；消化道、呼吸道及其他臟器平滑肌收縮；動脈血管平滑肌松弛，血管舒張，但大劑量又可使靜脈血管收縮；腺體分泌增加。M受體激動劑主要用于手術(shù)后腹氣漲、尿潴留；縮瞳；降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；大部分膽堿受體激動劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛。第2頁，共25頁，2023年，2月20日，星期二1）茄科生物堿類M受體拮抗劑

阿托品Atropine東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine第3頁，共25頁，2023年，2月20日，星期二茄科生物堿類阿托品僅興奮呼吸中樞

東莨菪堿鎮(zhèn)靜藥山莨菪堿樟柳堿

中樞作用：氧橋，羥基M膽堿拮抗作用與阿托品相似或稍弱。第4頁，共25頁，2023年，2月20日，星期二硫酸阿托品AtropineSulphate

1、托品（莨菪醇）和托品酸（莨菪酸）酯化結(jié)構(gòu)特點：2、莨菪醇：氫化吡咯+哌啶；

3個C*，內(nèi)消旋化，無旋光性3、莨菪酸：1個C*，2個光學異構(gòu)體第5頁，共25頁，2023年，2月20日，星期二

天然托品酸：S-(-)-托品酸托品酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化，故Atropine為外消旋體。左旋體抗M膽堿作用比消旋體強2倍左旋體的中樞興奮作用比右旋體強8~50倍，毒性更大所以臨床用更安全、也更易制備的外消旋體。第6頁，共25頁，2023年，2月20日，星期二理化性質(zhì)1、叔胺：堿性較強，水溶液可使酚酞呈紅色。2、酯鍵：弱酸性、近中性穩(wěn)定；堿性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸3、Vitali反應(yīng)（莨菪酸的特異反應(yīng)）深紫色-暗紅色-顏色消失第7頁，共25頁，2023年，2月20日，星期二理化性質(zhì)4、與硫酸及重鉻酸鉀加熱，水解生成莨菪酸，被氧化生成苯甲醛，有苦杏仁味。第8頁，共25頁，2023年，2月20日，星期二阿托品的半合成類似物第9頁，共25頁，2023年，2月20日，星期二東莨菪堿的半合成類似物對支氣管擴張作用可持續(xù)24h以上是第一個一天一次的長效吸入型支氣管擴張藥第10頁，共25頁，2023年，2月20日，星期二2）合成M受體拮抗劑藥效基本結(jié)構(gòu)：氨基乙醇酯--ACh?；系拇蠡鶊F：阻斷M受體功能—關(guān)鍵合成M受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式受體負離子位點第11頁，共25頁，2023年，2月20日，星期二合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系n=2

COO：氨基醇酯類

O：氨基醚類

CONH:氨基酰胺類

無：R3=CONH氨基酰胺類

R3=OH氨基醇類

-OH

-H

-CH2OH

-CONH2雜環(huán)或碳環(huán)叔胺或季胺

取代基：

甲基

乙基

丙基

異丙基

或形成雜環(huán)格隆溴銨溴丙胺太林正離子基團較大的環(huán)狀基團一定長度的結(jié)構(gòu)單元連接特定位置羥基的存在能增強與受體的結(jié)合第12頁，共25頁，2023年，2月20日，星期二發(fā)展方向：M受體亞型選擇性拮抗劑

哌侖西平Pirenzepine替侖西平TelenzepineM1，治療胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎第13頁，共25頁，2023年，2月20日，星期二奧騰折帕Otenzepad喜巴辛HimbacineM2，竇性心動過緩，心傳導(dǎo)阻滯第14頁，共25頁，2023年，2月20日，星期二索非那新Solifenacin達非那新DarifenacinM3，尿頻、尿失禁第15頁，共25頁，2023年，2月20日，星期二二、N受體拮抗劑

nicotinicreceptorantagonists按對受體亞型的選擇性不同分：N1受體拮抗劑：神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1受體，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞。主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。

N2受體拮抗劑：神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運動終板膜上的N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛，簡稱肌松藥。臨床用作麻醉輔助藥。第16頁，共25頁，2023年，2月20日，星期二乙酰膽堿激動N受體打開離子通道的機制

在每個亞基上各有一個高親和性的乙酰膽堿結(jié)合位點，當乙酰膽堿與這兩個位點結(jié)合后，離子通道發(fā)生變構(gòu)，從關(guān)閉狀態(tài)變?yōu)殚_放狀態(tài)，產(chǎn)生Na＋、Ca2＋內(nèi)流，K＋外流，使細胞膜去極化，從而發(fā)揮相應(yīng)功能。

第17頁，共25頁，2023年，2月20日，星期二神經(jīng)肌肉阻斷劑

neuromuscularblockingagents根據(jù)作用機制分：去極化型肌松藥：與N2受體結(jié)合并激動受體，作用類似于ACh，使終板膜及鄰近肌細胞膜長時間去極化，阻斷神經(jīng)沖動的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。非去極化型肌松藥：和ACh競爭與N2受體結(jié)合，因無內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了ACh與N2受體的結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競爭性肌松藥?？山o予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。雙重作用：初期短時間去極化，接著長時間非去極化，適用于大手術(shù)。第18頁，共25頁，2023年，2月20日，星期二生物堿類拮抗劑氯筒箭毒堿四氫異喹啉類拮抗劑苯磺阿曲庫銨甾類拮抗劑泮庫溴銨N2受體拮抗劑分類合成類拮抗劑第19頁，共25頁，2023年，2月20日，星期二一、生物堿類：氯筒箭毒堿臨床上第一個非去極化型肌松藥，作用較強，但毒副作用大，已少用。結(jié)構(gòu)特點：1）雙季胺結(jié)構(gòu)2）季胺N相隔10~12

個原子3）N原子處在氫化異喹啉環(huán)上并連有芐基第20頁，共25頁，2023年，2月20日，星期二二、四氫異喹啉類：苯磺阿曲庫銨結(jié)構(gòu)特點：1）雙季胺結(jié)構(gòu)2）季胺N相隔10~12個原子3）N原子處在氫化異喹啉環(huán)上并連有芐基第21頁，共25頁，2023年，2月20日，星期二阿曲庫銨的主要代謝方式：

a:Hofmann消除反應(yīng)b:酯水解反應(yīng)

第22頁，共25頁，2023年，2月20日，星期二軟藥：指本身具有治療作用的藥物，能根據(jù)預(yù)見的代謝途徑和可控制的速度進行代謝分布，在發(fā)揮它的治療作用后即代謝為無毒物質(zhì)排出體外的藥物。與之相對的是硬藥。

硬藥：指具有發(fā)揮藥物作用所必需的結(jié)構(gòu)特征的化合物，該化合物在生物體內(nèi)不發(fā)生代謝或轉(zhuǎn)化，可避免產(chǎn)生某些毒性代謝產(chǎn)物。

阿曲庫銨避免了對肝、腎代謝的依賴性，解決了其它神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷－蓄積中毒問題。作用強度約為氯筒箭毒堿的1.5倍。起效快（1~2min），維持時間短（約半小時），不影響心、肝、腎功能，無蓄積性，是比較安全的肌松藥。第23頁，共25頁