胃淋巴瘤進(jìn)展

胃淋巴瘤進(jìn)展第1頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2012-6概述存在免疫反應(yīng)的基礎(chǔ)病變：慢性胃炎、胃潰瘍、特別是HP感染“惰性”表現(xiàn)：緩慢生長(zhǎng)、長(zhǎng)期局限、對(duì)手術(shù)、放療及化療反應(yīng)好組織學(xué)特征:中心細(xì)胞樣(CCL)細(xì)胞，漿細(xì)胞樣分化，淋巴上皮損害(LEL)返家（homingback）現(xiàn)象：局部長(zhǎng)期生長(zhǎng)，但單純手術(shù)切除后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)

第2頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2012-6胃MALT淋巴瘤與HP感染相關(guān)的證據(jù)臨床流行病學(xué)資料Wotherspoon等：110例（92%）Doglioni等：H.Pylori↑，胃MALT淋巴瘤↑歐陽(yáng)欽等：78例（87.2%）H.Pylori相關(guān)胃炎中發(fā)現(xiàn)與淋巴瘤相同序列的單克隆性B細(xì)胞第3頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2012-6HP感染后胃MALT淋巴瘤發(fā)生機(jī)制MALT的獲得——粘膜免疫反應(yīng)

Enno等：貓胃螺旋桿菌建立的小鼠模型發(fā)現(xiàn)類似胃黏膜淋巴上皮損害

說(shuō)明Hp在胃黏膜的定植—局部免疫反應(yīng)—MALTLee等：26%終生感染的小鼠發(fā)展成瘤。瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)入小鼠體內(nèi)，僅感染鼠發(fā)生胃淋巴瘤

淋巴瘤細(xì)胞的刺激作用

Hussel等：瘤細(xì)胞體外培養(yǎng)+H.Pylori+Tcell有白介素-2受體表達(dá)、B淋巴細(xì)胞分化及腫瘤性免疫球蛋白合成，而去除T細(xì)胞或Hp后反應(yīng)即消失。（T細(xì)胞、劑量相關(guān)）由自身反應(yīng)性B細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來(lái)

間接（T細(xì)胞輔助）和直接（自身抗原）的免疫機(jī)理第4頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2012-6HP感染后胃MALT淋巴瘤發(fā)生機(jī)制遺傳異常的獲得

3-三體性60%t(11;18)(q21;q21)：50%API2-MLT融合

t(1;14)(p22;q32)：5%解除BCL-10表達(dá)限制抑癌基因失活及癌基因激活（p53,bcl-2,c-myc,p15/p16,Fas)第5頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2012-6胃MALT淋巴瘤發(fā)病的假說(shuō)Isaacson推測(cè)H.pylori到胃淋巴瘤分為3個(gè)步驟:H.pylori感染引起慢性胃炎導(dǎo)致淋巴細(xì)胞增生形成MALTH.pylori感染產(chǎn)物激活黏膜內(nèi)T細(xì)胞進(jìn)而誘導(dǎo)3號(hào)染色體變異,致使MALT的B細(xì)胞產(chǎn)生克隆性增生在已形成腫瘤基因變化的基礎(chǔ)上,細(xì)胞增殖基因表達(dá)產(chǎn)物增加,出現(xiàn)染色體易位t(1;14),致使對(duì)T細(xì)胞依賴性的解除,促使低度惡性MALT淋巴瘤向高度惡性轉(zhuǎn)化.第6頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2012-6胃MALT淋巴瘤發(fā)病的假說(shuō)

H.Pylori感染

刺激

B細(xì)胞

T細(xì)胞

3-三體性

異?？寺?/p>

低惡性MALT淋巴瘤（H.Pylori依賴型）

t(11:18)API2-MLT融合

BCL10核表達(dá)

t(1:14)BCL10截?cái)嗤蛔?/p>

低惡性MALT淋巴瘤（H.Pylori非依賴型）

P53，DCC，APC

高惡性MALT淋巴瘤

(現(xiàn)為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤）

直接的抗原刺激第7頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2012-6臨床特點(diǎn)臨床表現(xiàn)：起病隱匿，癥狀非特異性，上腹部不適、上腹痛、食欲下降、體重下降和上消化道出血等癥狀，晚期與胃癌鑒別困難。發(fā)病年齡：較胃癌平均小10歲。國(guó)外55歲，國(guó)內(nèi)48.2歲男女比：11.5：1，女性不少見(jiàn)。合并以下4種條件容易患胃MALT淋巴瘤:HP相關(guān)的慢性胃炎自身免疫性疾病免疫缺陷性疾病

如AIDS長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑.第8頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2012-6輔助檢查內(nèi)鏡檢查：以胃竇部多見(jiàn)，病變雖多形性、多灶性、跨區(qū)域但胃蠕動(dòng)功能尚存?？梢?jiàn)腫塊或結(jié)節(jié)、潰瘍及浸潤(rùn)改變，難與癌腫區(qū)別根據(jù)大體形態(tài)將其分為息肉型、潰瘍型及浸潤(rùn)型。X線鋇餐：粘膜皺襞粗大而無(wú)狹窄，病變多發(fā)、多灶及跨區(qū)域、跨幽門多見(jiàn)（確診率僅10%）。大體形態(tài)上內(nèi)鏡及鋇餐診斷率均較低極易誤診胃癌第9頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2012-6內(nèi)鏡下表現(xiàn)Gastritis-likeMALTomas

第10頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2012-6內(nèi)鏡下表現(xiàn)MultifocalatrophypatternMALTomas

第11頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2012-6內(nèi)鏡下表現(xiàn)UlcerativeMALTomas第12頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2012-6內(nèi)鏡下表現(xiàn)MultinodularMALTomaPolypoidMALToma

第13頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2012-6超聲內(nèi)鏡內(nèi)鏡超聲（EUS）可以動(dòng)態(tài)觀察腫瘤胃壁浸潤(rùn)和分期，配合活檢病理，使診斷更加準(zhǔn)確可靠。敏感性>90%,分期診斷正確率為88%,周圍淋巴轉(zhuǎn)移診斷正確性為85%.

胃淋巴瘤呈彌漫浸潤(rùn)，多局限于2-3層，增厚的胃壁呈境界清楚的低回聲影，早期各層次仍保留原有特征。進(jìn)展期5層結(jié)構(gòu)顯示不清。明顯優(yōu)于體表B超、CT、MRI等檢查抗Hpylori治療后病變可減輕乃至消失,胃黏膜五層結(jié)構(gòu)可恢復(fù)正常,超聲胃鏡是隨訪治療結(jié)果最佳辦法第14頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2012-6超聲內(nèi)鏡

(a)胃鏡顯示沿胃體大彎側(cè)分布的多個(gè)小的結(jié)節(jié)樣病變；(b)EUS顯示胃黏膜層增厚(箭頭)伴黏膜下層淺表性浸潤(rùn)

第15頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2012-6病理診斷組織病理學(xué)診斷是金標(biāo)準(zhǔn)胃活檢診斷困難

容易發(fā)生漏取、誤取常規(guī)活檢組織小、難以觀察粘膜全層；擠壓變形的干擾病變性質(zhì)：粘膜下層、廣泛浸潤(rùn)、多灶性

組織形態(tài)上與HP陽(yáng)性慢性胃炎重疊

第16頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2012-6病理診斷腫瘤早期難與反應(yīng)性淋巴增殖鑒別活檢時(shí)注意深取、重復(fù)取材，甚至圈套黏膜大塊取材，或黏膜下切除（ESD）一般活檢診斷陽(yáng)性率為30％～50％，粘膜大塊活檢可使診斷的陽(yáng)性率達(dá)到80%一次活檢陰性不能否定診斷

MALT淋巴瘤平均活檢3.3次第17頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2012-6胃淋巴增殖癥(GLH)胃淋巴增殖癥(GLH)是指正常情況下無(wú)淋巴組織的胃黏膜在某種抗原性物質(zhì)作用下出現(xiàn)的大量反應(yīng)性的淋巴細(xì)胞集聚、淋巴濾泡形成的一組疾病。GLH包括了部分胃低惡性黏膜相關(guān)淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤、良性的淋巴增殖以及介于這兩者之間的病變第18頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2012-6Isaacson的GLH組織學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)大體描述形態(tài)學(xué)特點(diǎn)0級(jí)正常粘膜無(wú)淋巴濾泡（LF），固有膜（LP）內(nèi)散在的漿細(xì)胞。Ⅰ級(jí)慢性活動(dòng)性胃炎（CAG）無(wú)LF及淋巴上皮病損（LEL）；

LP內(nèi)小淋巴細(xì)胞聚集。Ⅱ級(jí)濾泡性胃炎（CAG伴L(zhǎng)F）有明顯的LF，LP內(nèi)大量漿細(xì)胞，無(wú)LEL。Ⅲ級(jí)可疑浸潤(rùn)，可能是反應(yīng)性LF周圍小淋巴細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)，偶爾侵入腺管。Ⅳ級(jí)可疑浸潤(rùn)，可能是淋巴瘤LF周圍中心細(xì)胞樣（CCL）細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)，少量LEL。Ⅴ級(jí)低惡性MALT淋巴瘤LP內(nèi)CCL彌漫浸潤(rùn)，明顯的LEL。第19頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2012-6與反應(yīng)性淋巴增殖（RLH）區(qū)別

病理所見(jiàn)

GMLRLH

淋巴濾泡

+中心細(xì)胞樣細(xì)胞

+

淋巴上皮損害

+

漿細(xì)胞

+

+

核內(nèi)包涵體

+

免疫組化染色單克隆Ig多克隆Ig第20頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2012-6病理分類2001年世界衛(wèi)生組織（WHO）惡性淋巴瘤分類胃淋巴瘤MALT結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤(38-48%)（原低惡性MALT淋巴瘤）彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(伴或不伴邊緣區(qū)MALT淋巴瘤)(45-59%)（原高惡性MALT淋巴瘤）其他第21頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2012-6選材病理免疫組化原位雜交PCR從DNA水平確定單克隆性,精確地在亞臨床、亞病理階段檢出惡性克隆(陽(yáng)性率85%)

mRNA水平檢測(cè)Ig輕鏈限制性,區(qū)別腫瘤性或反應(yīng)性漿細(xì)胞,鑒別炎癥與早期腫瘤(>75%)

檢測(cè)活檢組織中免疫球蛋白(Ig)輕鏈限制性

(簡(jiǎn)單、快捷，陽(yáng)性率20%-50%)資深病理醫(yī)師閱片，共同磋商重復(fù)取材、多處深取，粘膜切除（EMR）胃MALT淋巴瘤的階梯式診斷流程RT-PCR檢測(cè)t(11;18)(q21;q21)易位,可作為Hp治療效果的標(biāo)記,有此易位者抗Hp效果不好（適用于診斷不清的病例，主要用于區(qū)分GML與RHL）第22頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2012-6排除繼發(fā)性淋巴瘤Dawson原發(fā)性胃腸淋巴瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）無(wú)淺表淋巴結(jié)腫大（2）無(wú)肝脾腫大（3）周圍血白細(xì)胞分類正常（4）胸片無(wú)縱膈淋巴結(jié)腫大（5）手術(shù)時(shí)除區(qū)域淋巴結(jié)受累外，未發(fā)現(xiàn)其他腫塊。第23頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二治療方案第24頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2012-6胃MALT淋巴瘤分期不同分期系統(tǒng)比較第25頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2012-6根除HP治療許多試驗(yàn)已經(jīng)評(píng)價(jià)了抗生素治療胃MALT淋巴瘤的有效性，大約2/3局限性胃MALT淋巴瘤患者在根除HP治療后達(dá)到腫瘤完全緩解（CR）Stolte回顧總結(jié)了744例早期胃MALT淋巴瘤,抗Hp后71%可以治愈。日本報(bào)告完全與部分緩解率為83%,但每年約5%病例復(fù)發(fā)。個(gè)別報(bào)告根除Hp甚至使胃外如唾液腺、十二指腸、小腸、直腸的淋巴瘤消退第26頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2012-6根除HP治療Wundisch等對(duì)ⅠE期胃MALT淋巴瘤進(jìn)行抗生素根治Hpylori治療（n=120）116人(97%)經(jīng)過(guò)一線的抗生素治療HP得到根除,而其余4人經(jīng)過(guò)二線抗生素治療后HP也得到了根治.80%的患者(96/120)經(jīng)過(guò)抗HP治療后獲得CR出現(xiàn)CR在應(yīng)用抗生素治療后1-28mo61%(59/96)能在前3mo就獲得CR臨床CR的患者5a無(wú)復(fù)發(fā)率平均為71%(68%-81%)第27頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2012-6根除HP治療根除HP方案NCCN推薦：一線PPI：質(zhì)子泵抑制劑；RBC：枸櫞酸鉍雷尼替??；A：阿莫西林；C：克拉霉素；M：甲硝唑；B：鉍劑；F：呋喃唑酮第28頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2012-6根除HP治療補(bǔ)救方案L：左氧氟沙星；T：四環(huán)素第29頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2012-6根除HP治療NCCN推薦：I、II期HP陽(yáng)性患者，首選一線方案，若HP持續(xù)陽(yáng)性可選擇二線藥物或RT國(guó)內(nèi)學(xué)者：補(bǔ)救方案或合并二線藥物的四聯(lián)治療方案，必要時(shí)重復(fù)療程，療程長(zhǎng)，劑量足對(duì)于根除HP治療后仍有殘留病灶患者，可采取“watchandwait”的態(tài)度，但需符合國(guó)情。如果存在t(11;18),t(1;14),t(14;18)，根除HP治療可能是無(wú)效的，應(yīng)考慮其他治療。

Liu對(duì)111名患者臨床研究證明抗生素耐藥的63名患者中,42名發(fā)生了t(11;18)(q21;q21);治療有效的48名患者中僅有2名患者存在t(11;18)(q21;q21).

第30頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2012-6放療對(duì)于Hpylori根治無(wú)效或者不適用抗Hpylori治療的患者,首選放療有效的照射野應(yīng)包括全胃以及胃周淋巴結(jié);如果食管下端或者十二指腸也受到侵犯,那么放射野應(yīng)該相應(yīng)的擴(kuò)大.治療劑量通常為30Gy左右Sloan-Kettering癌癥紀(jì)念醫(yī)院：51名HP陰性的胃MALT淋巴瘤患者,中位放療劑量為30Gy,5a無(wú)病生存率、總生存率和疾病特異生存率分別為89%,83%和100%Park等:6例HP陰性/抗HP治療無(wú)效的Ⅰ期和Ⅱ期的胃MALT淋巴瘤患者進(jìn)行單一放射治療.中位照射劑量是30.6Gy,照射胃及胃周淋巴結(jié)4wk時(shí)間,結(jié)果顯示所有患者治療均有效,6a無(wú)瘤生存率100%.第31頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2012-6化療早期胃MALT淋巴瘤病灶比較局限,多不使用單純化療，用于放療有禁忌癥、術(shù)后輔助治療或聯(lián)合其他治療方法共同應(yīng)用應(yīng)用抗生素復(fù)發(fā)的患者,單藥化療或放療可以獲得80%-90%的5a生存率.而多藥聯(lián)合化療如CHOP,可以治療單藥化療仍然無(wú)效的患者利妥昔單抗是一種能與CD20抗原特異性結(jié)合的單克隆抗體，近來(lái)的多項(xiàng)研究顯示，R-CHOP與單用CHOP化療相比可顯著提高有效率、生存率及無(wú)瘤生存時(shí)間。第32頁(yè)，共39頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2012-6化療方案CHOP+利妥昔單抗（首選）CHOP：環(huán)磷酰胺注射液750mg/m2，5%GS，靜滴，第1天阿霉素50mg/m2，5%GS，靜滴，第1天長(zhǎng)春新堿1.4mg/m2溶于0.9%NS，靜注，第1天潑尼松50-100mg/m2口服，第1-5天（5d一療程，3-4