藥物的化學結構與藥效關系

藥物的化學結構與藥效關系第1頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二藥物為什么會產生某種藥效?藥效的強弱又取決于什么?

化學科學的發(fā)展認識了從天然藥物分離出的有效成分和它們的化學結構,使我們希望從這些化學結構來發(fā)現它們顯示藥效道理,進而改造它們,合成新的藥物,供臨床應用。第2頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二藥物作用的生物學基礎非特異性結構藥物

通過與受體生物大分子結合兩者立體空間互補電荷分布匹配各種鍵力的作用受體構象改變生化反應藥理作用與化學結構類型關系較少，主要受藥物理化性質的影響。特異性結構藥物生物靶點體內過程影響因素第3頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二藥物作用的生物靶點

生物靶點酶其它離子通道核酸受體

52%22%6%17%3%能夠與藥物分子結合并產生藥理效應的生物大分子。第4頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二藥物作用的體內過程吸收、分布、代謝、消除（ADME）藥物的釋放藥物－受體在靶組織的相互作用優(yōu)化生物利用度優(yōu)化處方和給藥途徑優(yōu)化所需的生物效應動力相藥劑相藥效相到達作用部位的濃度與生物靶點的相互作用第5頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二藥物作用的體內過程藥物肌注或皮下注射靜脈注射消化道肝血液藥物吸收代謝胃腸道、皮下、肌肉等部位排泄尿、膽汁、肺等部位重吸收腎小管肝腸循環(huán)組織分布蛋白結合作用部位（受體）動力學時相藥物受體+藥物受體復合物受體構象改變藥理效應藥效學時相第6頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二決定藥效的主要因素有二：（1）藥物必須以一定的濃度到達作用部位，才能產生應有的藥效。（2）藥物和受體相互作用，形成復合物，產生生物化學和生物物理的變化。依賴于藥物的特定化學結構，但也受代謝和轉運的影響。第7頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)藥物的基本結構①定義在藥物結構與藥效的關系研究中，將具有相同藥理作用的藥物的化學結構中相同部分，稱為基本結構。②舉例：如擬腎上腺素類藥物的基本結構，局部麻醉藥的基本結構，磺胺類藥物的基本結構。③應用基本結構的確定有助于結構改造和新藥的設計。④特點基本結構可變部分的多少和可變性的大小各不相同，有其結構的專屬性。第8頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二第二節(jié)理化性質對藥效的影響藥效的影響因素藥物的化學結構及由結構所決定的理化性質：溶解性、分配系數、解離度、電子等排、官能團間距和立體化學影響的過程：ADME與受體相互作用最終影響藥效第9頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二一、溶解度和分配系數對藥效的影響分配系數分配系數P（Partitioncoefficient）：藥物的親脂性和親水性的相對大小P值表示藥物的脂溶性的大小。藥物分子結構的改變對脂水分配系數發(fā)生顯著的影響；不同類型的藥物對脂水分配系數的要求不同，只有適合的脂水分配系數，才能充分發(fā)揮藥物的療效。

第10頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二分子結構的改變將對脂水分配系數發(fā)生顯著影響。主要取決于化學結構疏水性：芳香基、脂肪基、鹵素親水性：氨基、羧基、羥基如增加鹵素，lgP增加4~20倍；增加CH2，lgP增加2~4倍；引入OH，lgP下降5~150倍。引入下列基團至脂烴化合物（R），其lgP的遞降順序大致為：C6H5>CH3>Cl>R>-COOCH3>-N(CH3)2>OCH3>COCH3>NO2>OH>NH2>COOH>CONH2

引入下列基團至芳烴化合物（Ar），其lgP的遞降順序大致為：C6H5>C4H9>>I>Cl>Ar>OCH3>NO2≥COOH>COCH3>CHO>OH>NHCOCH3>NH2>CONH2>SO2NH2

第11頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二解離度分子型-離子型比例取決于：1.藥物酸堿性2.環(huán)境pH值pH分配假說（Handerson公式）二、解離度對藥效的影響第12頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二

pH分配假說（Handerson公式）弱酸(堿)在不同pH值時分子態(tài)、離子態(tài)所占的比例pKa–pH[HA]%or[BH+]%[A-]%or[B]%399.910.09299.010.99190.919.09050.050.0-19.0990.91-20.9999.01-30.0999.91第13頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二由Handerson公式得出的經驗規(guī)律胃中pH為1~1.5，故多數弱酸性藥物在胃中以分子態(tài)存在，易于吸收。

如阿司匹林（pKa3.5）為弱酸，在胃中99%以分子態(tài)存在，故只在胃中吸收。腸道pH為7~8，故多數弱堿性藥物在腸道吸收。

如可待因（pKa8.0），胃中多以離子態(tài)存在而不吸收，只在腸道吸收。酸堿性很弱的藥物或中性分子，在體內多以非離子型存在，故易吸收而產生全身作用。第14頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二酸（堿）性藥物的生物活性與環(huán)境pH的關系第15頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二多數藥物為弱酸或弱堿，在體液中部分解離，離子型和非離子型（分子型）同時存在。藥物常以分子型通過生物膜，在膜內的水介質中解離成離子型，再起作用。因此藥物需有適宜的解離度。離子型不易通過細胞膜原因是：（1）水是極化分子，與離子間產生靜電引力，進行水合，離子的水合作用使體積增大，并更易溶于水，難以通過脂質的細胞膜；（2）細胞膜是由帶電荷的大分子層所組成（如蛋白質的組成部分氨基酸可解離為羧基負離子和銨基正離子），能排斥或吸附離子，將阻礙離子的運行。第16頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二弱酸性藥物巴比妥類和水楊酸類在酸性胃液中幾乎不解離，呈分子型，易在胃中吸收；弱堿性藥物如奎寧和麻黃堿在胃液中幾乎全部解離，呈離子型，很難吸收，直到在堿性較高的小腸內才可吸收。例如：巴比妥酸（R=H）或5-乙基巴比妥酸（R=C2H5),在生理pH7.4時，幾乎完全解離，因不能透過血腦屏障而無鎮(zhèn)定催眠作用C5被苯基和乙基取代后成為苯巴比妥，其解離常數減小，分子型增多可進入中樞而有鎮(zhèn)定作用第17頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二酸性藥物如巴比妥類和水楊酸類堿性藥物如奎寧，麻黃堿，氨基比林弱堿性藥物如咖啡堿和茶堿完全離子化的藥物如季銨鹽類和磺酸類第18頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二酸性藥物：隨介質pH增大，解離度增大，體內吸收率降低。堿性藥物隨介質pH增大，解離度減小，體內吸收率升高。第19頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二第一章藥物的化學結構與藥效關系第三節(jié)基團變化對藥效的影響基團的改變又可改變理化性質，影響轉運代謝，使生物活性也有改變。第20頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二一、酸性和堿性基團

磺酸：水溶性和電離度很大，僅有磺酸基的化合物無生物活性。不易透過細胞膜，使活性和毒性均降低。羧酸：羧基成鹽可增加水溶性，生物活性一般下降。但解離度小的羧基與受體的一定堿性基團結合，能增加與受體的親和力，增強生物活性。氨基酸：一些氨基酸可主動轉運通過生物膜，可利用氨基酸為載體，將一些活性結構部分和氨基酸拼合，形成轉運規(guī)律近似于氨基酸的藥物，以更好地發(fā)揮作用。第21頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二羧酸衍生物酯：羧基成酯后可增加脂溶性，易于吸收，而酯類藥物可在體內水解成羧基而發(fā)揮作用，因此可利用這一性質把羧酸類藥物制成前藥，增加吸收，或達到緩釋的目的。酰胺：與受體可形成氫鍵或偶極結合，增加與受體親和力。肽為酰胺結構，酰胺能與生物大分子形成氫鍵，易與受體結合，常顯示結構特異性。β-內酰胺類抗生素和多肽類的胰島素、加壓素等顯示獨特的生物活性。酰胺和酯存在共軛，彼此是電子等排體。以酰胺代替酯，生物活性一般無大改變。第22頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二堿性基團：胺、肼、胍及所有含氮的雜環(huán)。*胺具堿性，易與核酸或蛋白質的酸性基團發(fā)生作用。*胺易形成銨離子，與受體的負電部位靜電相互作用。*氮原子又參與氫鍵形成，易與多種受體部位結合。生物活性：伯胺>仲胺>叔胺季銨易電離成穩(wěn)定的銨離子，作用較強。但水溶性大，不易通過生物膜和血腦屏障，以致口服吸收不良，也無中樞作用。

第23頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二二、烴基

增加脂溶性，改變解離度、溶解度和分配系數，引入烴基還會增加位阻增加穩(wěn)定性。第24頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二三、鹵素

1、立體效應

通過鹵素置換，可實現控制分子立體構象和起到保護官能團的作用。如可樂定，見P13強吸電子基，影響分子的電荷分布和脂溶性2、電子效應

強吸電子基團第25頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二3、疏水效應

鹵素的引入多增大脂溶性。氟原子例外:引入芳香族化合物中，增大脂溶性；引入脂肪族化合物中，卻降低脂溶性。第26頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二四、羥基和巰基

羥基：可增強與受體的結合力；可形成氫鍵，使水溶性增加；取代在脂肪鏈上，常使活性和毒性下降；取代在芳環(huán)上時，則使活性和毒性均增高。

巰基：對水溶性的影響小，脂溶性較相應的醇高；易被氧化形成二硫鍵，二硫鍵也易被還原成巰基。巰基化合物又易與雙鍵，主要與α,β-不飽和酮加成。也易與金屬離子生成硫醇鹽，并可與一些酶的吡啶環(huán)生成復合物，因此對代謝的影響顯著。第27頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二五、醚和硫醚

醚中氧的孤電子對能吸引質子，有親水性，烴基則有親脂性，故醚類化合物能定向排列于脂水兩相之間，易于通過生物膜。氧和亞甲基為電子等排體，互相替換對生物活性影響不大。但氧的負電性如影響了分子近旁的正電性，則會對活性有一定影響。硫醚易被氧化成亞砜和砜。砜為對稱結構，使分子極性減小，脂溶性增大。亞砜則為較穩(wěn)定的棱錐形結構，形成新的手性中心，可拆分對映異構體，硫氧鍵又使極性增大，一般使水溶性增大。第28頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二第四節(jié)立體結構對藥效的影響

*生物活性物質對生物大分子的作用部位有專一的親和力。*親和力來自相互間結構上的互補性，即電性的互補性和立體結構的互補性。*藥物分子中的各基團和原子的空間排列與受體相互適合。第29頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二一、原子間距離對藥效的影響：肽鍵間具有很規(guī)則的空間排列：(1)a-螺旋的兩個連續(xù)的螺圈間距離為5.38×10-10m；(2)當蛋白質的肽鏈伸展到最長時，相鄰兩個肽鍵的距離約為3.61×10-10m。

藥物的兩個特定原子間的距離，恰好與這兩個距離相近，或為其倍數。這種特定的原子間距離，使其電子密度分布可適合于蛋白質部分的受體，形成復合物而產生藥效。

第30頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二二、立體異構對藥效的影響：

立體異構：

1、分子式相同2、原子或原子團互相連接的次序相同3、空間的排列方式不同第31頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二分子存在手性中心兩對映體互為實物和鏡像相同的理化性質生理活性有不同的情況剛性或半剛性系統(tǒng)導致分子內旋轉受到限制理化性質和生理活性都有較大差別藥效構象：藥物與受體相互作用時，受體會發(fā)生構象變化，柔性藥物分子也會呈現各種構象，并以某一構象與受體部位結合。光學異構幾何異構構象異構第32頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二幾何異構XZ-：作用于多巴胺受體，抗精神病藥E-：作用于H1受體，抗組胺藥第33頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二光學異構具有同等的活性強度第34頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二光學異構作用相同，強弱不同D-腎上腺素>L-腎上腺素第35頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二光學異構活性相反右旋：鈣拮抗劑左旋：鈣激動劑第36頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二光學異構活性類型不同右丙氧芬鎮(zhèn)痛活性是左丙氧芬的6倍，而無鎮(zhèn)咳作用左丙氧芬有強烈的鎮(zhèn)咳作用。第37頁，共39頁，2023年，2月20日，星期二在醫(yī)藥方面，大部分的手性藥物必須擁有絕對的高光學純度，因大部分情況下被拋棄的另一