藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)與選擇

藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)與選擇第1頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二設(shè)備條件要求不苛刻；“三廢”少且易于治理；操作簡(jiǎn)便，經(jīng)分離、純化易達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；收率最佳、成本最低、經(jīng)濟(jì)效益最好。

第2頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二（二）實(shí)例分析非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥布洛芬（2-2）的合成工藝路線，按照原料不同可歸納為5類27條。第3頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二（1）以4-異丁基苯乙酮為原料的合成路線有11條：

第3條路線第4頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二（1）以4-異丁基苯乙酮為原料的合成路線有11條：

第5頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二（2）以異丁基苯為原料直接形成C-C鍵，共有7條路線

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第6頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二（3）以4-異丁基苯丙酮的3條路線，需特殊試劑：

第7頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二（4）以4-溴代異丁基苯為原料需特殊設(shè)備或試劑：

第8頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二（5）以4-異丁基苯甲醛和4-異丁基甲苯為原料

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六種原料中，異丁基苯為基本原料，其它5個(gè)化合物都是以它為原料合成的。第9頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二從原料來源和化學(xué)反應(yīng)來衡量和選擇工藝路線，以異丁基苯(2-101)直接形成碳-碳鍵的第3條路線最為簡(jiǎn)潔。從原輔材料、產(chǎn)率、設(shè)備條件等諸因素衡量，以異丁基苯乙酮(2-100)為原料的第3條路線被確認(rèn)為工業(yè)化路線。

總之，在評(píng)價(jià)和選擇藥物工藝路線時(shí)，尤其要注重化學(xué)反應(yīng)類型的選擇、合成步驟和總收率以及原輔材料供應(yīng)等問題。

第10頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二通過文獻(xiàn)調(diào)研可以找到關(guān)于一個(gè)藥物的多條合成路線，它們各有特點(diǎn)。至于哪條路線可以發(fā)展成為適于工業(yè)生產(chǎn)的工藝路線，則必須通過深入細(xì)致的綜合比較和論證，選擇出最為合理的合成路線，并制定出具體的實(shí)驗(yàn)室工藝研究方案。

當(dāng)然如果未能找到現(xiàn)成的合成路線或雖有但不夠理想時(shí)，則可參照上一節(jié)所述的原則和方法進(jìn)行設(shè)計(jì)。在綜合藥物合成領(lǐng)域大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，歸納總結(jié)出評(píng)價(jià)合成路線的基本原則，對(duì)于合成路線的評(píng)價(jià)與選擇有一定的指導(dǎo)意義。

二、藥物合成工藝路線的選擇

第11頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二（一）化學(xué)反應(yīng)類型的選擇

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在化學(xué)合成藥物的工藝研究中常常遇到多條不同的合成路線，而每條合成路線中又由不同的化學(xué)反應(yīng)組成，因此首先要了解化學(xué)反應(yīng)的類型。

例如向芳環(huán)上引入醛基（或稱芳環(huán)甲?；?，下列化學(xué)反應(yīng)可能被采用：（1）Gattermann反應(yīng)

（2）Gattermann-Koch反應(yīng)

第12頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二（3）Friedel-Crafts反應(yīng)甲酰氯為?；瘎?，在三氟化硼催化下向苯環(huán)上引入醛基，收率在50-78%之間。

（4）二氯甲基醚類作甲?；噭?，進(jìn)行Friedel-Crafts反應(yīng)，收率約在60%左右。（5）Vilsmeier反應(yīng)，收率70%~80%。

第13頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二（6）應(yīng)用三氯乙醛在苯酚的對(duì)位上引入醛基，收率僅30%~35%；這是由于所得產(chǎn)物對(duì)羥基苯甲醛本身易聚合的緣故。

（7）應(yīng)用Duff反應(yīng)在酚類化合物的苯環(huán)上引入醛基。甲?；l(fā)生在羥基的鄰位或?qū)ξ?。?4頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二在含有不同取代基的苯環(huán)上引入相同的官能團(tuán)，可有不同的取代方式；相同的取代苯類化合物引入同一個(gè)官能團(tuán)也可有不同的方法。

同時(shí)上述實(shí)例還可能存在兩種不同的反應(yīng)類型，即“平頂型”反應(yīng)和“尖頂型”反應(yīng)。對(duì)于尖頂型反應(yīng)來說，反應(yīng)條件要求苛刻，稍有變化就會(huì)使收率下降，副反應(yīng)增多；尖頂型反應(yīng)往往與安全生產(chǎn)技術(shù)、“三廢”防治、設(shè)備條件等密切相關(guān)。

第15頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二如上述例（6），應(yīng)用三氯乙醛在苯酚上引入醛基，反應(yīng)時(shí)間需20h以上，副反應(yīng)多、收率低、產(chǎn)品又易聚合，生成大量樹脂狀物，增加后處理的難度。工業(yè)生產(chǎn)傾向采用“平頂型”類型反應(yīng)，工藝操作條件要求不甚嚴(yán)格，稍有差異也不至于嚴(yán)重影響產(chǎn)品質(zhì)量和收率，可減輕操作人員的勞動(dòng)強(qiáng)度。

例（7）應(yīng)用Duff反應(yīng)合成香蘭醛，這是工業(yè)生產(chǎn)香蘭醛的方法之一，反應(yīng)條件易于控制，這是一個(gè)“平頂型”反應(yīng)的例子。

第16頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二因此，在初步確定合成路線和制定實(shí)驗(yàn)室工藝研究方案時(shí)，還必須作必要的實(shí)際考察，有時(shí)還需要設(shè)計(jì)極端性或破壞性實(shí)驗(yàn)，以闡明化學(xué)反應(yīng)類型到底屬于“平頂型”還是屬于“尖頂型”，為工藝設(shè)備設(shè)計(jì)積累必要的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。當(dāng)然這個(gè)原則不是一成不變的，對(duì)于“尖頂型”反應(yīng)，在工業(yè)生產(chǎn)上可通過精密自動(dòng)控制予以實(shí)現(xiàn)。例（2）Gattermann-Koch反應(yīng)，屬“尖頂型”反應(yīng)類型，且應(yīng)用劇毒原料，設(shè)備要求也高；但原料低廉，收率尚好，又可以實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過程的自動(dòng)控制，已為工業(yè)生產(chǎn)所采用。氯霉素的生產(chǎn)工藝中，對(duì)硝基乙苯催化氧化制備對(duì)硝基苯乙酮的反應(yīng)也屬于“尖頂型”反應(yīng)，也已成功地用于工業(yè)生產(chǎn)。第17頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二（二）合成步驟和總收率

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理想的藥物合成工藝路線應(yīng)具備合成步驟少，操作簡(jiǎn)便，設(shè)備要求低，各步收率較高等特點(diǎn)。了解反應(yīng)步驟數(shù)量和計(jì)算反應(yīng)總收率是衡量不同合成路線效率的最直接的方法。這里有“直線方式”和“匯聚方式”兩種主要的裝配方式。

在“直線方式”（linearsynthesis或sequentialapproach）中，一個(gè)由A、B、C、……J等單元組成的產(chǎn)物，從A單元開始，然后加上B，在所得的產(chǎn)物A-B上再加上C，如此下去，直到完成。第18頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二由于化學(xué)反應(yīng)的各步收率很少能達(dá)到理論收率100%，總收率又是各步收率的連乘積，對(duì)于反應(yīng)步驟多的直線方式，必然要求大量的起始原料A。當(dāng)A接上分子量相似的B得到產(chǎn)物A-B時(shí)，即使用重量收率表示雖有所增加，但越到后來，當(dāng)A-B-C-D的分子量變得比要接上的E、F、G……大得多時(shí)，產(chǎn)品的重量收率也就將驚人地下降，致使最終產(chǎn)品得量非常少。另一方面，在直線方式裝配中，隨著每一個(gè)單元的加入，產(chǎn)物A……J將會(huì)變得愈來愈珍貴。

因此，通常傾向于采用另一種裝配方式即“匯聚方式”（convergentsynthesis或parallelapproach）。第19頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二先以直線方式分別構(gòu)成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等各個(gè)單元，然后匯聚組裝成所需產(chǎn)品。采用這一策略就有可能分別積累相當(dāng)數(shù)量的A-B-C，D-E-F等等單元；當(dāng)把重量大約相等的兩個(gè)單元接起來時(shí)，可望獲得良好收率。匯聚方式組裝的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是：即使偶然損失一個(gè)批號(hào)的中間體，比如A-B-C單元，也不至于對(duì)整個(gè)路線造成災(zāi)難性損失。

第20頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二在反應(yīng)步驟數(shù)量相同的情況下，宜將一個(gè)分子的兩個(gè)大塊分別組裝；然后，盡可能在最后階段將它們結(jié)合在一起，這種匯聚式的合成路線比直線式的合成路線有利得多。

同時(shí)把收率高的步驟放在最后，經(jīng)濟(jì)效益也最好。假定每步的收率都為90%時(shí)的兩種方式的總收率，經(jīng)過9步直線式路線，總收率為(0.90)9×100%=38.74%。如采用如下的匯聚式路線僅有5步連續(xù)反應(yīng)，總收率為(0.90)5×100%=59.05%。第21頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二例如，新一代磺酰脲類降糖藥格列美脲的合成第22頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二（三）原輔材料供應(yīng)

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沒有穩(wěn)定的原輔材料供應(yīng)就不能組織正常的生產(chǎn)。因此，選擇工藝路線，首先應(yīng)了解每一條合成路線所用的各種原輔材料的來源、規(guī)格和供應(yīng)情況，其基本要求是利用率高、價(jià)廉易得。所謂利用率，包括化學(xué)結(jié)構(gòu)中骨架和官能團(tuán)的利用程度；與原輔材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)、性質(zhì)以及所進(jìn)行的反應(yīng)有關(guān)。為此，必須對(duì)不同合成路線所需的原料和試劑作全面地了解，包括理化性質(zhì)、相類似反應(yīng)的收率、操作難易以及市場(chǎng)來源和價(jià)格等。有些原輔材料一時(shí)得不到供應(yīng)，則需要考慮自行生產(chǎn)，同時(shí)要考慮到原輔材料的質(zhì)量規(guī)格、貯存和運(yùn)輸?shù)取?/p>

第23頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二對(duì)于準(zhǔn)備選用的合成路線，應(yīng)根據(jù)已找到的操作方法，列出各種原輔材料的名稱、規(guī)格、單價(jià)，算出單耗（生產(chǎn)1kg產(chǎn)品所需各種原料的數(shù)量），進(jìn)而算出所需各種原輔材料的成本和原輔材料的總成本，以便比較。

例如甲氧芐啶（trimethoprim）的重要中間體3,4,5-三甲氧基苯甲醛，按其原輔材料供應(yīng)可有兩種方案。

（1）以鞣酸為原料鞣酸（單寧酸，tannicacid）是中藥五倍子的主要成分，五倍子為倍蚜科昆蟲角倍蚜或倍蛋蚜在其寄生的鹽膚木、青麩楊或紅麩楊等樹上形成的蟲癭。在我國原料來源充足，制備簡(jiǎn)便，價(jià)格便宜。

第24頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二鞣酸水解制備3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的收率可達(dá)95%以上。由它經(jīng)3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼氧化得到產(chǎn)物，收率76%。

第25頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二（2）以香蘭醛為原料。香蘭醛的來源有天然和合成兩條途徑。天然來源系從木材造紙廢液中回收木質(zhì)素水解產(chǎn)物——木質(zhì)磺酸鈉，經(jīng)氧化可得（2-112）。木質(zhì)磺酸鈉是個(gè)資源豐富、價(jià)格便宜的原料，值得在化學(xué)制藥工業(yè)中加以利用。（2-112）的另一個(gè)來源途徑是化學(xué)合成，以鄰氨基苯甲醚為原料，經(jīng)愈創(chuàng)木酚（2-113）得到（2-112）。香蘭醛（2-112）經(jīng)溴代、水解可得5-羥基香蘭醛（2-114），甲基化得到3,4,5-三甲氧基苯甲醛（2-109）。溴化、水解和甲基化三步反應(yīng)的收率分別為99.4%、83.3%和90%，總收率為74.5%。這是一條反應(yīng)步驟最短，收率高的合成路線。

第26頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二第27頁，共30頁，2023年，2月20日，星期二（四）原輔材料更換和合成步驟改變對(duì)于相同的合成路線或同一個(gè)化學(xué)反應(yīng)，若能因地制宜地更改原輔材料或改變合成步驟，雖然得到的產(chǎn)物是相同的，但收率、勞動(dòng)生產(chǎn)率和經(jīng)濟(jì)效果會(huì)有很大的差別。更換原輔材料和改變合成步驟常常是選擇工藝路線的重要工作之一，也是制藥企業(yè)同品種間相互競(jìng)爭(zhēng)的重要內(nèi)容。不僅是為了獲得高收率和提高競(jìng)爭(zhēng)力，而且有利于將排出廢物減少