(18)-循環(huán)系統功能與疾病基礎利尿藥+抗高血壓藥

利尿脫水藥Diuretics&DehydrantAgentsDiuretics

利尿藥1．強效利尿藥：這類主要作用于腎小管髓袢升支髓質部的利尿藥，常用的有速尿、利尿酸。它們可降低腎小管對尿液的濃縮、稀釋功能，利尿作用強大而迅速。2．中效利尿藥：主要作用于腎小管髓袢升支皮質部的利尿藥。由于它只降低腎對尿液的稀釋功能，而對濃縮尿功能無影響，所以利尿作用比速尿、弱一些。3．弱效利尿藥：根據作用部位可分為①主要作用于遠曲小管和集合管的利尿藥，常用的有氨苯蝶啶和安體舒通。②主要作用于近曲小管的利尿藥，常用的藥有乙酰唑胺。各類利尿藥作用部位示意圖強效利尿藥呋噻米

furosemide（速尿）依他尼酸

ethacrynicacid（利尿酸）布美他尼

bumetanide（丁苯氧酸）托拉塞米

torsemide藥理作用迅速、強大，持續(xù)時間短。*使腎小管對Na+重吸收降低約20%左右，持續(xù)給予大劑量可使成人24h排尿50～60L*

降低腎血管阻力，增加腎血流量*促進腎臟前列腺素合成，非甾體類抗炎藥干擾利尿作用*直接擴張血管床影響血流動力學，對心衰患者能迅速增加靜脈血容量，降低左室充盈壓，減輕肺淤血。利尿作用的分子機制：抑制Na+-K+-2Cl-共轉運子→尿中Na+、K+、Cl-排出↑→稀釋功能↓；髓質高滲壓↓→濃縮功能↓→水的重吸收↓K+重吸收↓→管腔膜電位↓→Mg2+、Ca2+

再吸收↓輸送到遠曲小管和集合管的Na+↑，促進K+-Na+交換→K+排出↑最終排出大量的低滲尿，大量Na+、K+、Cl-、Mg2+、Ca2+

隨尿排出臨床應用1.嚴重水腫心、肝、腎性水腫的治療；布美他尼>呋噻米40～50倍，代替其治療嚴重水腫。2.急性肺水腫和腦水腫3.高血鉀癥4.急慢性腎功衰竭5.高鈣血癥、高血壓危象的輔助治療6.加速毒物排泄

利尿→血容量及細胞外液↓→回心血量↓→肺水腫減輕←回心血量↓←擴張靜脈利尿→血液濃縮→血漿滲透壓↑→減輕腦水腫。

尤其適用于腦水腫合并左心衰。不良反應1.水和電解質紊亂低血容量，低Na+、K+、Mg2+、Cl-血癥、高尿酸血癥。低K+可增加強心苷的心臟毒性，晚期肝硬化患者易誘發(fā)肝性腦病。注意補鉀或合用留鉀利尿藥。呋噻米與有機酸競爭同一排泄途徑，使尿酸排出減少，導致高尿酸血癥而誘發(fā)痛風；同時細胞外液容積減少導致近曲小管對尿酸鹽重吸收增加。2.耳毒性

耳鳴、聽力下降或暫時性聾。3.其他

消化道癥狀，白細胞、血小板減少，過敏反應（皮疹、嗜酸性細胞增多、間質性腎炎等）。藥物相互作用●與氨基苷類和頭孢菌素類合用→耳毒性↑●與吲哚美辛合用→作用↓●與華法令，氯貝丁酯合用→毒性↑中效利尿藥噻嗪類：

氯噻嗪chlorothiazide

氫氯噻嗪

hydrochlorothiazide

氫氟噻嗪hydroflumethiazide

卞氟噻嗪bendroflumethiazide

環(huán)戊噻嗪cyclopenthiazide

氯噻酮chlortalidone

吲噠帕胺indapamide

美托拉宗metolazone藥理作用1.利尿作用

增加NaCl和水的排出，溫和持久。作用機制：抑制遠曲小管近端Na+-Cl-共轉運子，抑制NaCl再吸收。

2.抗利尿作用

明顯減少尿崩癥患者的尿量和煩渴3.降壓作用

輕度高血壓患者有效促進K+-Na+交換→排出Na+、K+、Cl-↑

輕度抑制碳酸酐酶→HCO3-排出略↑促進基質膜Na+-Ca2+交換→Ca2+重吸收↑→尿Ca2+↓；促進腎臟前列腺素合成，非甾體類抗炎藥干擾利尿作用。●抑制磷酸二酯酶：使腎小管細胞內cAMP↑→遠曲小管和集合管對H2O重吸收↑→尿量↓?！褚种芅aCl的重吸收：

血漿滲透壓↓→反射性引起口渴↓。臨床應用1.水腫輕、中度心臟性水腫，輕度腎功能損害性水腫，肝硬化腹水合用螺內酯2.高血壓病基礎降壓藥3.尿崩癥4.特發(fā)性高尿鈣伴有腎結石者不良反應1.電解質紊亂低Na+、K+、Mg2+、Cl-堿血癥等。2.高尿酸血癥細胞外液容量減少致使近曲小管對尿酸的再吸收增加，痛風者慎用。3.高血糖：降低糖耐量，糖尿病者慎用；高血脂：增加血清膽固醇和LDL，并伴有HDL的減少。4.過敏反應皮疹、皮炎，偶見溶血性貧血、血小板減少、壞死性胰腺炎。弱效利尿藥作用弱，少單用，一般不作首選。包括保鉀利尿藥和碳酸酐酶抑制劑。保鉀利尿藥

螺內酯（安體舒通）antisterone

氨苯喋啶（三氨喋啶)triamterene碳酸酐酶抑制劑

乙酰唑胺（醋唑磺胺）acetazolamide螺內酯（安體舒通）

Spironolactone(antisterone)

化學結構與醛固酮相似，是醛固酮的競爭性拮抗藥，競爭遠曲小管與集合管細胞漿內的醛固酮受體，干擾醛固酮調節(jié)的K+-Na+交換過程，使Na+、Cl-排出增多，K+的排出減少——保鉀利尿藥。特點：僅在體內有醛固酮存在時才發(fā)揮作用，排鈉能力最低，作用弱、顯效慢、持續(xù)長。臨床應用1.治療與醛固酮升高有關的頑固性水腫，肝硬化和腎病綜合征水腫2.充血性心力衰竭。不良反應輕，少數有頭痛、困倦、精神紊亂；久用可致高血鉀，尤其在腎功不良時；性激素樣副作用，如男子乳腺發(fā)育，女性多毛癥等。氨苯蝶啶（triamterene，三氨蝶啶）

阿米洛利（amiloride，氨氯吡咪）藥理作用相似。作用于遠曲小管末端和集合管，阻滯鈉通道而減少對Na+的再吸收，又因Na+的減少使管腔的負電位降低，使K+分泌的驅動力↓，產生了排鈉保鉀的利尿作用——保鉀利尿藥。通常與排鉀利尿藥合用治療頑固性水腫。乙酰唑胺

acetazolamide（醋唑磺胺

diamox）抑制碳酸酐酶→H+和H+-Na+交換↓，Na+、水和重碳酸鹽排出↑→利尿，很弱。抑制眼睫狀體上皮細胞和中樞神經細胞中的碳酸酐酶，減少房水和腦脊液的生成，降低眼內壓。用于青光眼和腦水腫的治療。急性高山病嚴重者出現腦水腫、肺水腫，用藥以改善癥狀；或提前24h預防性用藥。糾正代堿一般不用，心衰病人用利尿藥過多造成的代堿不宜補鹽，可用之。利尿藥應用原則1.對因治療2.限制鈉鹽的攝入3.利尿藥的應用:●一般的水腫單用氫氯噻嗪●頑固性的水腫聯合用藥?！穹乐沟脱洷ｂ浐团赔浝蛩幒嫌肈ehydrantAgents

脫水藥共同特點：①靜注后不易通過毛細血管進入組織②易經腎小球濾過③不被或少被腎小管重吸收④在腎小管幾乎不代謝甘露醇

mannitol

（20%高滲液）〔藥理作用〕

1.脫水作用

迅速提高血漿滲透壓→組織間的水分向血漿轉移

2.利尿作用

①組織脫水→血容量及腎小球濾過率↑

②在腎小管中幾乎不吸收→原尿滲透壓↑→使近曲小管和髓袢降支細段對水的重吸收↓③抑制髓袢升支再吸收Na+→髓質高滲區(qū)的滲透壓↓→抑制集合管對水的再吸收。臨床應用1.腦水腫、青光眼降低顱內壓的首選藥2.預防急性腎功能衰竭脫水可減輕腎間質水腫；阻滯水分在腎小管的再吸收，維持足夠的尿量，稀釋有害物質，保護腎小管免于壞死。不良反應少，注射過快有一過性頭痛，旋暈，視力模糊，CHF患者可增加心臟負荷，禁用；活動性顱內出血禁用。其他脫水藥山梨醇sorbitol

（25%高滲液）作用同mannitol，因在肝內轉化為糖元作用較弱。葡萄糖glucose

（50%高滲液靜注）可部分從血管彌散進入組織中，并易被代謝，故作用弱不持久。用于腦水腫和急性肺水腫。Glucose可進入腦脊液使顱內壓回升引起“反跳”，與mannitol交替應用。尿素urea

作用同sorbitol，作用快而強，持續(xù)時間短，也有反跳，需加用其他脫水藥?？垢哐獕核幬顰ntihypertensiveDrugs高血壓高血壓指未服降壓藥物的情況下，

收縮壓140mmHg和/或

舒張壓90mmHg患者過去診斷為高血壓，在服用降壓藥物的情況下，血壓雖低于140/90mmHg，亦為高血壓2017年11月13日下午，2017AHA/ACC高血壓指南公布，指南將高血壓定義為≥130/80mmHg，取代以前140/90mmHg的高血壓標準。這是AHA/ACC14年來首次重新定義高血壓。2017AHA/ACC高血壓指南更新要點1.指南將高血壓定義為≥130/80mmHg，取代以前140/90mmHg的高血壓標準。這是AHA/ACC14年來首次重新定義高血壓。2.這是自2003年以來首次全面更新美國高血壓檢測和治療指南，取消了高血壓前期的類別。3.雖然這一新定義將增加約14%的高血壓診斷人數，但這部分人群將被建議改善生活方式，因此，需要藥物治療的人數可能僅有小幅增加。4.通過降低高血壓的診斷數值，指南建議早期干預以防止血壓進一步升高和高血壓并發(fā)癥的發(fā)生。5.強調使用經過驗證的設備進行家庭血壓監(jiān)測的重要性，并強調醫(yī)療服務提供者應接受適當培訓，以發(fā)現“白大衣高血壓”。同時，家庭監(jiān)測也可以識別“隱匿性高血壓”。6.如果患者已經發(fā)生心血管事件，如心臟病發(fā)作或卒中，或處于心臟病發(fā)作或卒中高風險年齡，患糖尿病、慢性腎臟疾病或動脈粥樣硬化風險高（使用與評估高膽固醇相同的風險計算器），給予I期（stageI）高血壓藥物。7.應該認識到，許多人需要兩種或兩種以上的藥物來控制血壓，如果多種藥物可以合并為一種復方制劑，患者的服藥依從性可能會更好。8.將社會經濟地位和社會心理壓力確定為高血壓的危險因素，應在患者的治療與照護計劃中加以考慮。高血壓的分類原發(fā)性高血壓-占95%(原因不明)危險因素：遺傳基因、肥胖、缺乏運動、高鹽高脂飲食、老年、飲酒過量、精神壓力等繼發(fā)性高血壓-占5%腎臟疾病、腎動脈狹窄腎上腺疾病長期應用糖皮質激素等2025年全球高血壓患者將超過15億，中國將達3億PatriciaMKearney,etal.Lancet.2005;365:217-23.2000年2025年成熟的市場印度拉美及加中東地區(qū)中國其他亞洲撒哈拉以南經濟國家勒比地區(qū)及島國非洲國家2.43.11.22.11.12.00.71.51.82.990.71.30.81.501234高血壓患者數(百萬)2000-2025年，全球高血壓患者平均增幅高達60%我國高血壓病流行的特點患病率高死亡率高致殘率高三高知曉率低服藥率低控制率低三低不愿意服藥不耐受不服藥不按病情科學服藥三個誤區(qū)我國高血壓病流行的特點抗高血壓藥分類1.利尿藥2.交感神經抑制藥①中樞性降壓藥②NA能神經末梢阻滯藥③腎上腺素受體阻斷藥④神經節(jié)阻斷藥3.腎素-血管緊張素系統抑制藥

4.鈣拮抗藥5.血管擴張藥利尿藥氫氯噻嗪Hydrochlorothiazide

特點：作用溫和是臨床抗高血壓的一線藥，可單獨應用治療輕度高血壓或與其他藥物聯合應用治療中、重度高血壓。降壓機制：初期機制：通過排鈉排水，使細胞外液和血容量減少而降壓長期用藥機制：①排鈉使血管壁細胞內鈉量減少，鈉-鈣交換，使胞內鈣含量減少，血管平滑肌舒張而降壓；②胞內鈣減少可使血管平滑肌對收縮血管物質的反應性降低；③可誘導動脈壁產生擴張血管物質，如激肽、前列腺素等。利尿藥吲達帕胺indapamide

具有利尿和鈣拮抗作用，因利尿作用很弱，不作為利尿藥應用，但其降壓作用強、持續(xù)時間長。直接舒張小動脈，血管壁張力↓，對升壓物質的反應性↓，阻滯鈣內流有關，細胞內鈣↓，鈣拮抗作用。促進血管內皮產生EDRF，抗心肌肥厚等。交感神經抑制藥中樞性降壓藥NA能神經末梢阻滯藥腎上腺素受體阻斷藥神經節(jié)阻斷藥中樞性降壓藥

抑制性神經元：α2受體，興奮→外周交感神經活性↓中樞神經系統興奮性神經元：β受體，興奮→外周交感神經活性↑Clonidine

可樂定擴小A，心收縮力↓，CO↓，腎小球血流量和腎小球濾過率不變抑制胃酸分泌和胃腸蠕動對中樞神經系統有鎮(zhèn)靜作用

降壓機制：激動中樞的α2、I1咪唑啉受體→中樞抑制神經元興奮→外周交感活性↓。①選擇性激動延腦孤束核次一級神經元突觸后膜的α2受體；②激動延腦腹外側核吻側段的I1咪唑啉受體（I1-imidazolinereceptor）；③激動中腦阿片受體。與其降壓和治療阿片類藥物的戒斷癥狀有關。適于中度高血壓，尤高血壓兼潰瘍病者；腎性高血壓或伴有腎功不良的高血壓患者；嗎啡類鎮(zhèn)痛藥成癮者的戒毒。久用引起水鈉潴留；鎮(zhèn)靜、嗜睡、便秘、腮腺痛、勃起障礙；突然停藥可出現交感神經功能亢進癥狀。Methyldopa

甲基多巴降壓作用與可樂定相似，外周血管阻力↓，尤以降低腎血管阻力明顯，不減少腎血流量和腎小球濾過率，故特別適用于腎功能不良的高血壓患者。降壓時伴有心率減慢，心輸出量減少；長期應用可逆轉左室肥厚。甲基多巴為前藥，在腦內轉化為α-甲基去甲腎上腺素后激動中樞突觸后膜α2受體而降壓。

治療中度高血壓，腎性高血壓或伴有腎功不良的高血壓患者。常與噻嗪類利尿藥合用，也可與其他降壓藥合用治療重度高血壓。常見嗜睡、眩暈、口干、頭痛、腹脹、便秘等。長期大量應用，20%病人出現抗球蛋白陽性反應；極少數出現狼瘡樣綜合征，肝損害，立即停藥。對性功能抑制作用與用量成正比：

<1.0g10~15%1~1.5g20~25%>2.0g50%Moxomidine

莫索尼定第二代中樞性降壓藥。降壓時對HR及CO無影響，無明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用；可逆轉左室肥厚。選擇性激動RVLM的I1-咪唑啉受體，使外周交感活性↓而降壓。激動I1-咪唑啉受體＞α2受體，故在降壓時無心率減慢和中樞鎮(zhèn)靜表現。用于輕、中型高血壓。NA能神經末梢阻滯藥利血平（reserpine）

作用特點：顯效緩慢，作用溫和、持久，停藥后仍持效3～4周。降壓時伴有心率減慢，CO減少，腎素分泌減少，水鈉潴留。尚有中樞抑制作用。

降壓機制：利血平與神經末梢囊泡膜上的胺泵結合，使囊泡功能喪失，最終導致囊泡內遞質耗竭，使交感神經傳導受阻。Guanethidine

胍乙啶作用強而持久。舒張阻力血管和容量血管，回心血量和心輸出量減少，腎、腦血流量減少。長期應用可引起水鈉潴留。不易通過血腦屏障，無中樞抑制作用。

機制：目前認為，胍乙啶代替NA貯存于囊泡，使正常遞質耗竭，并代替NA被釋放。

治療中、重型高血壓，其他降壓藥無效的嚴重高血壓者。

主要有體位性低血壓，禁用于伴有嚴重動脈硬化、心、腦、腎循環(huán)不良等癥。腎上腺素受體阻斷藥α1受體阻斷藥哌唑嗪（prazosin）β受體阻斷藥普萘洛爾（propranolol）α1受體阻斷藥◆選擇性阻斷血管平滑肌突觸后膜α1受體◆阻斷突觸前膜α2受體的作用弱，故降壓時心率加快不明顯◆不增高血漿腎素活性，不影響腎血流量和腎小球濾過率◆長期應用能改善脂質代謝◆松弛膀胱及尿道平滑肌，可減輕前列腺增生患者排尿困難的癥狀。Prazosin

哌唑嗪[應用]輕中度高血壓。適于有前列腺肥大的老年患者。[不良反應]◆

常有鼻塞、口干、嗜睡、頭痛、腹瀉等?！舨糠只颊叱霈F“首劑效應”。Terazosin

特拉唑嗪藥理作用與哌唑嗪相似?？蓡斡没蚺c其他降壓藥合用，單用尚適用于良性前列腺肥大者。不良反應有頭昏、頭痛、心悸、無力、鼻塞、惡心、肢端浮腫等，“首劑效應”較少見。嚴重腎功能不全、孕婦、哺乳期婦女禁用。Urapidil

烏拉地爾選擇性阻斷α1受體，也激動中樞的5-HT1A受體，降低延髓心血管調節(jié)中樞的交感反饋調節(jié)，而使外周阻力降低，血壓下降。適用于各期高血壓，子癇、高血壓危象，也適用于后負荷增高的急性左心衰竭。Labetalol

拉貝洛爾競爭性阻斷α1和β受體。降壓作用溫和，適用于治療各型高血壓。β受體阻斷藥普萘洛爾（propranolol）又稱心得安，非選擇性β受體阻斷藥。血藥濃度個體差異大。適用于伴有心絞痛、腦血管病變的高BP。美托洛爾（metoprolol）選擇性β1受體阻斷藥,因首過效應生物利用度僅為40%，用于治療高血壓和心絞痛。阿替洛爾（atenolol）選擇性β1受體阻斷藥,血漿濃度的個體差異較小。①阻斷心臟β受體→減少心輸出量；②阻斷腎小球旁器β1受體→抑制腎素分泌；③阻斷突觸前膜的β2受體→抑制其正反饋作用，NA釋放↓；④阻斷中樞β受體→外周交感活性↓⑤改變壓力感受器的敏感性；⑥增加前列環(huán)素的合成。神經節(jié)阻斷藥美加明（mecamylamin）咪噻吩（trimethaphan）

只偶爾用于高血壓急癥、惡性高血壓、高血壓腦病、急性心衰和高血壓危象的治療。RAS抑制藥

巰基類：卡托普利ACEI

羧基類：依那普利磷酰基類：福辛普利ARB氯沙坦losartan、纈沙坦valsartanAngiotensinConvertingEnzymeInhibitors

血管緊張素轉換酶抑制藥卡托普利Captopril

依那普利Enalapril雷米普利Ramipril

賴若普利Lysinopril培哚普利Perindopril貝那普利Benazapril西拉普利Cilazapril

福辛普利Fosinopril臨床應用適用于各期高血壓

?急性高血壓和伴糖尿病者，用卡托普利能增加機體對胰島素的敏感性；

?福辛普利、雷米普利具有較高的心臟組織親和力，逆轉左室肥厚效果更好；

?伴充血性心衰治療中，卡托普利、依那普利及培哚普利具改善心重構作用；

?福辛普利、苯那普利適用肝腎功能不全和老年型高血壓；

?穩(wěn)定型心絞痛的高血壓，西拉普利較安全。Captopril

卡托普利

主用于原發(fā)性高血壓和腎性高血壓。特點：

1）不伴有反射性的心率↑。

2）不易引起電解質紊亂和脂質代謝障礙。

3）可防止和逆轉高血壓病人血管壁增厚和心肌細胞增生肥大，對心臟有保護作用。

4）改善高血壓病人生活質量，降低死亡率。不良反應及注意1.低血壓（2％）應從小劑量開始。2.咳嗽（5－20％)3.血鉀↑4.影響胎兒發(fā)育，孕婦禁用。5.其他血管N性水腫,腎功↓,皮疹,WBC↓,味覺異常,脫發(fā)等癥狀。ARBAT1亞型主要位于血管平滑肌、心臟、肝、腎、肺、腦、腎上腺皮質，介導的所有病理生理功能。

AT2亞型見于腎上腺髓質，介導的生理功能尚不清，與血管擴張和抗細胞增生有關。對AT1受體的選擇性大于AT2受體的藥物，不影響緩激肽體內代謝，避免了ACEI的某些不良反應咳嗽，血管神經性水腫等。此外對組織中AT1經胃促胰酶途徑轉變?yōu)锳T2無影響鈣拮抗藥第一代：硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓第二代：多為二氫吡啶類，如尼群地平、尼索地平、氨氯地平、尼莫地平等。作用特點1.阻滯Ca2+通道→[Ca2+]i↓→小A松弛→外周阻力↓→Bp↓，對多數V無明顯影響。2.外周阻力↓→反射性交感神經活性↑→心率↑（維拉帕米不明顯）。增強的交感神經活性對心臟的興奮作用可克服鈣拮抗劑減弱心肌收縮力的影響。3.降壓時不降低心、腦、腎等器官的血流量；腎血管阻力↓，腎小球濾過率↑，對伴有糖尿病患者及實質性腎病者有利；4.擴張冠狀動脈，降低冠脈阻力，增加心臟血流量。親脂性較高的尼莫地平、尼卡地平和氟桂嗪類可改善腦循環(huán)，對痙攣血管的擴張作用尤其明顯；5.抑制血小板聚集、增加紅細胞變形能力和降低血粘滯度，改善組織血流；

6.用藥第一周可出現利尿作用，有些二氫吡啶類藥物有持續(xù)的排鈉利尿作用，一般不引起水鈉潴留。7.長期應用可逆轉或改善高血壓所致的左心室肌肥厚和血管肥厚，改進心臟功能，增加血管順應性。8.對缺血心肌有保護作用，有抗動脈粥樣硬化作用，故有利于高血壓患者的預后。Nifedipine

硝苯地平生物利用度較高，t1/2

約3～4h。適用于治療輕、中度高血壓，與利尿藥、β受體阻斷藥合用能增強降壓效果。不良反應主要由擴張血管引起，常見有眩暈、頭痛、反射性心率加快、面部潮紅、踝部水腫、皮疹等。第二代優(yōu)點①對血管平滑肌的選擇性更強。②突出作用于某些部位的血管，對冠狀動脈的選擇性更高，尼莫地平、伊拉地平主要選擇性地舒張腦血管。③長效制劑，顯效緩慢，可避免快速降壓所引起的交感神經活性增強的不良反應。④抗動脈粥樣硬化的作用更強。常用第二代藥物尼群地平（nitrendipine）對血管平滑肌選擇性較高，對心臟作用弱，增加冠脈流量，適于各型高血壓。尼索地平（nisoldipine）選擇性舒張冠狀血管硝苯地平4～10倍，增加冠脈側枝循環(huán)和冠脈流量，對心率及心肌收縮力的影響極小，尤其適用于冠心病合并高血壓者。氨氯地平（amlodipine）長效，血管選擇性高，對心率、房室傳導及心肌收縮力均無明顯影響，t1/2≈30～50h，口服一次維持24h。血管擴張藥直接舒張血管藥