環(huán)境毒理學生物轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化

環(huán)境毒理學生物轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化第1頁/共60頁環(huán)境污染物與機體接觸進入血液分布到組織代謝排泄化學物的吸收、分布和排泄具有類似的機理，都是反復通過生物膜的過程，統(tǒng)稱為生物轉(zhuǎn)運（biotransport）。化學物質(zhì)在組織細胞中發(fā)生的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的變化過程，稱為生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）。第2頁/共60頁主要內(nèi)容第一部分：生物轉(zhuǎn)運外源化學物在體內(nèi)的吸收、分布和排泄過程第二部分：生物轉(zhuǎn)化外源化學物在機體內(nèi)經(jīng)多種酶催化的代謝轉(zhuǎn)化可使污染物發(fā)生化學結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的改變，轉(zhuǎn)變?yōu)樾碌拇x產(chǎn)物第三部分：代謝動力學用數(shù)學方法研究毒物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄等代謝過程隨時間變化的規(guī)律；研究毒物代謝的量變的經(jīng)時過程第3頁/共60頁污染物在體內(nèi)的吸收、分布與排泄第4頁/共60頁第一部分：生物轉(zhuǎn)運生物膜真核細胞質(zhì)膜(細胞膜)：包圍在細胞外的膜內(nèi)膜：各種細胞器的膜核膜、線粒體膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜等

生物機體對環(huán)境化學污染物的生物轉(zhuǎn)運過程，均需要通過各種生物膜屏障才能進出細胞、組織和機體。生物膜細胞、細胞器和其環(huán)境接界的所有膜結(jié)構(gòu)的總稱。細胞器是細胞質(zhì)中具有一定結(jié)構(gòu)和功能的微結(jié)構(gòu)第5頁/共60頁1）脂質(zhì)雙分子層主要成分為磷脂，每一脂質(zhì)分子的一端為頭部，由磷酸和堿基組成，具親水性，朝向膜的內(nèi)外表面；另一端為尾部，由兩條脂肪酸鏈組成，具有疏水性，朝向膜的中部脂質(zhì)的1.1生物膜的結(jié)構(gòu)第6頁/共60頁2）蛋白質(zhì)分布具有不對稱性，有的鑲嵌在膜表面，有的嵌入或橫跨脂質(zhì)雙分子層。細胞膜表面存在有少量3）糖類，形成糖脂糖和脂質(zhì)結(jié)合所形成的物質(zhì)的總稱4）糖蛋白一種結(jié)合蛋白質(zhì)，由短的寡糖鏈與蛋白質(zhì)共價相連第7頁/共60頁脂質(zhì)雙分子層是生物膜的基本骨架，膜中脂類和蛋白質(zhì)含量的變化與膜的功能有關。鑲嵌在脂質(zhì)層中的蛋白質(zhì)功能物質(zhì)轉(zhuǎn)運的載體、接受化學物質(zhì)的受體、能量轉(zhuǎn)換器、具有催化作用的酶等。生物膜功能物質(zhì)轉(zhuǎn)運、能量轉(zhuǎn)換、物質(zhì)代謝、細胞識別及信息傳遞等過程中起著重要作用1.2生物膜的功能第8頁/共60頁1.3化學物通過生物膜的方式

被動轉(zhuǎn)運（passivetransport）簡單擴散濾過特殊轉(zhuǎn)運（specializedtransport）主動轉(zhuǎn)運易化擴散吞噬和胞飲第9頁/共60頁第10頁/共60頁第11頁/共60頁第12頁/共60頁第13頁/共60頁每一循環(huán)消耗一個ATP,轉(zhuǎn)運出三個Na+，轉(zhuǎn)進兩個K+第14頁/共60頁第15頁/共60頁第16頁/共60頁

胞飲作用（pinocytosis）是一種非選擇性的連續(xù)攝取細胞外基質(zhì)中液滴的內(nèi)吞過程。吞入的物質(zhì)通常是液體或溶解物。

入侵機體細胞的細菌、病毒、死亡的細菌、組織碎片、偶氮色素都可通過吞噬作用被細胞清除。第17頁/共60頁外來毒物以何種方式通過細胞膜，主要取決于毒物本身的化學結(jié)構(gòu)，理化性質(zhì)及各種組織細胞膜的結(jié)構(gòu)特征。第18頁/共60頁第19頁/共60頁第20頁/共60頁第21頁/共60頁第22頁/共60頁第23頁/共60頁第24頁/共60頁第25頁/共60頁第26頁/共60頁第27頁/共60頁第28頁/共60頁第29頁/共60頁第30頁/共60頁第31頁/共60頁第32頁/共60頁第33頁/共60頁1、腎小球被動濾過：大部分外來化合物或其代謝產(chǎn)物均可通過腎小球濾過進入腎小管2、腎小管重吸收

3、腎小管排泄

：即為腎小管主動分泌，此種主動轉(zhuǎn)運可分為兩種系統(tǒng)，一為供有機陰離子化學物質(zhì)（有機酸）轉(zhuǎn)運；一為供有機陽離子化學物質(zhì)（有機堿）轉(zhuǎn)運。（一）經(jīng)腎隨尿排出第34頁/共60頁第35頁/共60頁第36頁/共60頁第二節(jié)生物轉(zhuǎn)化

外來化合物在體內(nèi)經(jīng)過一系列化學變化并形成其衍生物以及分解產(chǎn)物的過程稱為生物轉(zhuǎn)化，或稱為代謝轉(zhuǎn)化。所形成的衍生物即代謝物。生物轉(zhuǎn)化具有兩面性

生物轉(zhuǎn)化主要發(fā)生在肝臟，其次是腎、肺，胃腸道、血液、皮膚也有弱的代謝過程。第37頁/共60頁第38頁/共60頁1、微粒體混合功能氧化酶(microsomalmixedfunctionoxidase,MFO)

又稱為混合功能氧化酶或微粒體單加氧酶。MFOs催化的氧化反應是使被氧化的化合物分子中增加一個氧原子，故也稱單加氧酶。在這一過程中還需要NADPH提供電子，使細胞色素P-450還原，并與底物形成復合物，才能完成這一反應過程。

RH＋NADPH＋H+＋O2→ROH＋H2O＋NADP+第39頁/共60頁混合功能氧化酶是細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的一個酶系，組成較為復雜，主要有細胞色素P-450氧化酶，也稱為細胞色素P-450依賴性單加氧酶，還有還原型輔酶Ⅱ－細胞色素P-450還原酶。此外還含有微粒體FDA－單加氧酶，它不含有細胞色素P-450，而含有黃素腺嘌呤二核苷酸，代替細胞色素P-450參與單加氧酶反應。許多外來化合物都可經(jīng)混合功能氧化酶催化，加氧形成各種羥化物。羥化物將進一步分解，形成各種產(chǎn)物，因此氧化反應可能有各種類型.第40頁/共60頁第41頁/共60頁（二）還原反應一般情況下，機體細胞處于有氧狀態(tài)，生物轉(zhuǎn)化以MFOS催化的氧化反應為主。在某些特定的局部環(huán)境中也可以發(fā)生還原反應。可被還原的化合物主要是含有硝基－NO2、偶氮基－N=N和羰基－C=O的外來化合物以及二硫化物、亞砜化合物等。催化反應的是還原酶或非酶反應，系NADPH、NADH等生物還原劑作用的結(jié)果。第42頁/共60頁第43頁/共60頁第44頁/共60頁第45頁/共60頁第46頁/共60頁（四）結(jié)合反應

結(jié)合反應是進入機體的外來化合物在代謝過程中與某些其它內(nèi)源性化合物或基團發(fā)生的生物合成反應。含有羥基、氨基、羰基以及環(huán)氧基的代謝物最易發(fā)生。在結(jié)合反應中需要有輔酶與轉(zhuǎn)移酶并消耗代謝能量。第47頁/共60頁外來化合物在代謝過程中可以直接發(fā)生結(jié)合反應，也可先經(jīng)過第一階段反應(第一相反應)后再進行結(jié)合反應(第二相反應).

一般情況下，通過結(jié)合反應，一方面可使外來化合物分子上某些功能基團失去活性以及喪失毒性；另一方面，大多數(shù)外來化合物通過結(jié)合反應，可使其極性增強，脂溶性降低，加速由體內(nèi)的排泄過程。但也有化學物經(jīng)過結(jié)合反應形成致癌物，有些化學物經(jīng)反應后脂溶性增加，不易排出，尤其是酸、醇類化合物。第48頁/共60頁

1.

葡萄糖醛酸結(jié)合

是最常見最重要的結(jié)合反應。葡萄糖醛酸的來源是在糖類代謝過程中生成尿苷二磷酸葡萄糖(UDPG)，UDPG再被氧化生成尿苷二磷酸葡萄糖醛酸；UDPGA是葡萄糖醛酸的供體，在葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的作用下與外來化合物及其代謝物的羥基、氨基和羧基等基團結(jié)合，反應產(chǎn)物是β－葡萄糖醛酸苷。第49頁/共60頁第50頁/共60頁第51頁/共60