血脂領(lǐng)域三大探索老話題新認(rèn)識(shí)內(nèi)分泌

血脂領(lǐng)域三大探索老話題新認(rèn)識(shí)內(nèi)分泌第1頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二血脂領(lǐng)域的主要探索

LDL-C與他汀藥物干預(yù)升高HDL-C藥物與CVD

TG與貝特類藥物干預(yù)第2頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二老話題，新認(rèn)識(shí)（一）

——LDL-C與他汀藥物干預(yù)第3頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二糖尿病患者的血脂異常特點(diǎn)LDL-C小而密的LDL-C

TG易使小而密的LDL

HDL-C以上這些異常都有致動(dòng)脈粥樣硬化的作用，并共同構(gòu)成一組相關(guān)的危險(xiǎn)因素TaskinenM-R.Drugs1999;58(Suppl1):47-51小而密LDL-C最危險(xiǎn)！第4頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二糖尿病脂質(zhì)異常特點(diǎn)：混合性脂質(zhì)異常sdLDL-CApoBTGVLDL-CHDL-CApoAI慢性炎癥，早發(fā)動(dòng)粥和CHD第5頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二高TG與低HDL-C，小而密LDL顆粒

胰島素抵抗與混合型血脂異常(hepatic

lipase)FatCellsLiverKidneyInsulinIRX(CETP)CE

TG

ApoB

VLDL-C(CETP)VLDLHDL-C(lipoproteinorhepaticlipase)SD

LDL-CLDL-CTGApoA-1TGCEFFA第6頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二小的LDL顆粒帶來(lái)的危害第7頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二管腔單核細(xì)胞內(nèi)膜中膜內(nèi)彈力膜修飾LDL泡沫細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)氧化應(yīng)激髓過(guò)氧物酶分泌型PLA2神經(jīng)磷脂酶內(nèi)吞作用噬菌作用巨噬細(xì)胞脂蛋白代謝ApoE脂蛋白酯酶炎癥血管緊張素II蛋白質(zhì)水解MMPs自溶酵素內(nèi)皮LDL-C：AS發(fā)生必備因素AS發(fā)生必備因素：LDL和單核/巨噬細(xì)胞(Nature2008)第8頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二RossR.NEnglJMed1999;340:115-126.小而密LDL-C與不穩(wěn)定性動(dòng)脈粥樣硬化斑塊密切相關(guān)9RossR.NEnglJMed1999;340:115-126.第9頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二sdLDL致動(dòng)粥風(fēng)險(xiǎn)更高在LDL-C水平相同的情況下，小而密的LDL粒子數(shù)增加，ApoB濃度也相應(yīng)增加。MayoClinProc.?May2010;85(5):440-445LDL粒子更少LDL粒子更多心血管風(fēng)險(xiǎn)更小心血管風(fēng)險(xiǎn)更大LDL=130mg/dl第10頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二sdLDL-C通過(guò)多種途徑影響AS進(jìn)程①sdLDL生成增加②與LDL-R的親和力下降③血漿中停留時(shí)間延長(zhǎng)④更容易通過(guò)動(dòng)脈壁⑤與氨基葡聚糖的結(jié)合更多⑥更容易被氧化⑦內(nèi)皮細(xì)胞受損增加TXA2PAI-1JACC2007;50:1735-1741第11頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二LDL-C:他汀臨床研究關(guān)注的主要血脂指標(biāo)AdaptedfromBallantyneCM.AmJCardiol.1998;82:3Q-12Q.二級(jí)預(yù)防-安慰劑二級(jí)預(yù)防-他汀一級(jí)預(yù)防-安慰劑一級(jí)預(yù)防-他汀0510152025308090100110120130140150160170180190200LDL-CAchieved(mg/dL)AFCAPSAFCAPSWOSCOPSWOSCOPSCARECARELIPIDLIPID4S4SEventRate(%)HPSHPS第12頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二一級(jí)預(yù)防研究：

他汀顯著降低糖尿病患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)研究糖尿病患者,*

（n）研究對(duì)象總數(shù)他汀

（mg/天）事件發(fā)生率變化vs安慰劑%CARDS?2,8382,838阿托伐他汀10↓37(p=.001)ASCOT2,53210,305阿托伐他汀10↓23(P=0.036)AFCAPS1556,605洛伐他汀20–40?↓44(NS)HPS§2,9127,150辛伐他汀40↓33(p=.0003)PROSPER6235,804普伐他汀40↑27(NS)*有既往史?糖尿病前瞻性研究;其余為亞群分析?平均30mg/天§1or2型糖尿病主要終點(diǎn)的事件發(fā)生率在各試驗(yàn)中均有不同研究糖尿病患者,*

（n）研究對(duì)象總數(shù)他汀

（mg/天）事件發(fā)生率變化vs安慰劑%第13頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二二級(jí)預(yù)防研究同樣顯示：

他汀顯著降低合并CHD的DM患者的心血管事件研究糖尿病患者,*

（n）研究對(duì)象總數(shù)他汀

（mg/天）事件發(fā)生率變化vs安慰劑%4S

4S再分析202?

483?4,444

4,444辛伐他汀20–40

辛伐他汀20–40↓55(p=.002)

↓42(p=.001)CARE586?4,159普伐他汀40↓25(p=.05)LIPID1,077?9,014普伐他汀40↓19(NS)LIPS§202?1,677氟伐他汀80↓47(p=.04)TNT1,500?10,001阿托伐他汀80vs10↓25(P=0.026)GREACE313?1,600阿托伐他汀24↓58(P<0.001)*在4DandVA-HIT中包括中風(fēng)?有既往史?有既往史或葡萄糖126mg/dL§1or2型糖尿病||血管造影研究?糖尿病前瞻性研究;其余為亞群分析第14頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二他汀在糖尿病患者中積累了廣泛的證據(jù)單純糖尿病糖尿病合并其他疾病高血壓冠心病ACS卒中CARDSN=2838ASCOTN=2,532GREACEN=313TNTN=1501PROVEITN=978SPARCLN=794阿托伐10mgvs安慰劑阿托伐10mgvs安慰劑阿托伐24mgvs常規(guī)治療阿托伐80mgvs10mg阿托伐80mgvs普伐40mg阿托伐80mgvs安慰劑

患者群廣泛：覆蓋多種糖尿病人群劑量范圍廣泛：從低劑量（10mg/日）到高劑量（80mg/日）設(shè)計(jì)類型廣泛：既有安慰劑對(duì)照又有陽(yáng)性藥物對(duì)照事件37％P=0.001事件23％P=0.036事件58％P<0.0001事件25％P=0.026事件25％P=0.03事件51％P<0.05使用藥物ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.SeverPS.etal.DiabetesCare2005;28:1151–1157,VasiliosG,etal.Angiology.2003:54;679-690.ShepherdJ,etal.DiabetesCare2006;29:1220–1226,AhmedS,etal.EuroHeartJournal2006;27:2323–2329.美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)第67屆年會(huì)第15頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2010ADA指南強(qiáng)調(diào)：

絕大部分糖尿病患者應(yīng)給予他汀治療DM+CVD，無(wú)論基線LDL-C水平DM無(wú)CVD，>40歲+CVD危險(xiǎn)因素?zé)o論基線LDL-C水平DM無(wú)CVD，<40歲LDL-C

≥100mg/dl或合并多個(gè)危險(xiǎn)因素70mg/dl他汀治療人群LDL-C目標(biāo)值100mg/dlDIABETESCARE,2010;33(S1):S11-S61（高血壓、低HDL-C、吸煙、CHD家族史）第16頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2010中國(guó)2型糖尿病防治指南降低低密度脂蛋白膽固醇作為首要目標(biāo)不論目前血脂水平如何，所有之前已罹患心血管疾病的糖尿病患者都應(yīng)使用他汀類調(diào)脂藥，以使低密度脂蛋白膽固醇降至2.07mmol/L（80mg/dL）以下或較基線狀態(tài)降低30%-40%第17頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二常規(guī)劑量他汀降脂治療

并不能完全降低心血管危險(xiǎn)研究(入選患者人數(shù)))他汀治療臨床事件*對(duì)照安慰劑相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降WOSCOPS**(6595)Pravastatin40mg31%AFCAPS/TexCAPS**(6605)Lovastatin20or40mg40%ASCOT-LLA**(10,305)Atorvastatin10mg38%4S***(4444)Simvastatin20mg26%CARE***(4159)Pravastatin40mg24%LIPID***(9014)Pravastatin40mg24%HPS***(20,536)Simvastatin40mg27%PROSPER***(5804)Pravastatin40mg24%*Nonfatalmyocardialinfarctionandcoronaryheartdeath;**Primarypreventiontrial;***SecondarypreventiontrialWOSCOPS=WestofScotlandCoronaryPreventionStudy;AFCAPS/TexCAPS=AirForce/TexasCoronaryAtherosclerosisPreventionStudy;ASCOT-LLA=Anglo-

ScandinavianCardiacOutcomesTrial–LipidLoweringArm;4S=ScandinavianSimvastatinSurvivalStudy;CARE=CholesterolandRecurrentEvents;LIPID=Long-TermInterventionwithPravastatininIschemicDisease;HPS=HeartProtectionStudy;PROSPER=ProspectiveStudyofPravastatinintheElderlyatRiskAdaptedfromMahleyRW,BersotTP.In:Goodman&Gilman’sThePharmacologicalBasisofTherapeutics.11thed.NewYork:McGraw-HillMedicalPublishingDivision,2006:933–966;BaysHE.ExpertRevCardiovascTher.2004;2:485–501;ShepherdJetal.NEnglJMed.1995;333:1301–1307;DownsJRetal.JAMA.1998;279:1615–1622;SeverPSetal.Lancet.2003;361:1149–1158;ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383–1389;SacksFMetal.NEnglJMed.1996;335:1001–1009;Long-TermInterventionwithPravastatininIschaemicDisease(LIPID)StudyGroup.NEngJMed.1998;339:1349–1357;

HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360:7–22;ShepherdJetal.Lancet.2002;360:1623–1630.剩余風(fēng)險(xiǎn)69%60%62%74%76%76%73%76%第18頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二PROVEIT-TIMI22,PravastatinorAtorvastatinEvaluationandInfectionTherapy–ThrombolysisInMyocardialInfarction22;IDEAL,IncrementalDecreaseinEndPointsThroughAggressiveLipidLowering;TNT,TreatingtoNewTargets.*MeanormedianLDL-Caftertreatment.1SuperkoHR.BrJCardiol.2006;13:131-136;2CannonCPetal.NEnglJMed.2004;350:1495-1504;3PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445;4LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.大劑量他汀強(qiáng)化降脂治療絕對(duì)獲益更小(相比于常規(guī)劑量他汀研究)

PatientsExperiencingMajorCVDEvents,%PROVEIT-TIMI222IDEAL3TNT4NLDL-C,*mg/dL4162888810,00195621048110177相對(duì)獲益=16%絕對(duì)獲益=3.9%NNT=26相對(duì)獲益=13%絕對(duì)獲益=1.7%NNT=59相對(duì)獲益=22%絕對(duì)獲益=2.2%NNT=45第19頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二KnoppRH.NEnglJMed.1999;341(7):498-511.SteinE.AmJCardiol.2002;89(5A):50C-57C.010305080他汀劑量(mg)LDL-C降低(%)他汀“6原則”20407060降低6%進(jìn)一步降低18%的LDL-C8倍劑量！??！8倍劑量降低6%降低6%第20頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二辛伐他汀劑量增加4倍，LDL-C僅進(jìn)一步下降14%，但肌病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高約26倍SEARCHStudyCollaborativeGroup.Lancet.2010;376(9753):1658–1669肌?。盒掳l(fā)生的肌痛或肌無(wú)力+CK>10xULN一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)，納入了12064例陳舊性心肌梗死患者，平均隨訪6.7年，以明確辛伐他汀80mg強(qiáng)化降脂在心血管高?；颊咧械寞熜c安全性。結(jié)果顯示，辛伐他汀80mg/d較20mg/d進(jìn)一步降低0.35mmol/L的LDL-C(降低14%)

；兩組主要心血管終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)比為：0.94（P=0.10）。SEARCH研究LDL-C差值：-0.51-0.39-0.34-0.35(mmol/L)第21頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二同等LDL-C降幅下，

高劑量他汀組肝酶升高率顯著增高洛伐他汀20mg辛伐他汀20mg阿托伐他汀10mg洛伐他汀40mg辛伐他汀40mg普伐他汀40mg洛伐他汀80mg辛伐他汀80mg氟伐他汀80mg阿托伐他汀80mgAlsheikh-AliAA,etal.JAmCollCardiol.2007;50(5):409-18.研究評(píng)估他汀降LDL-C療效與肝酶升高、橫紋肌溶解和癌癥發(fā)生率之間的相關(guān)性，共合并分析了23個(gè)他汀治療組的數(shù)據(jù)，隨訪了309,506人-年。主要分析了降LDL-C療效與肝酶升高、橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)，其中肝酶升高和橫紋肌溶解的數(shù)據(jù)分別來(lái)自22個(gè)和21個(gè)治療組。第22頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二機(jī)制—有待更多的探索胰島素受體胰島素分泌他汀對(duì)胰腺β細(xì)胞機(jī)能改善作用脂連素促進(jìn)葡萄糖攝取攝取他汀增加脂連素的作用改善胰島素抵抗第23頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二阿托伐他汀劑量大于20mg可降低胰島素敏感性一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的平行研究，納入了213例高膽固醇血癥(LDL-C≥100mg/dl)患者，分別給予安慰劑(n=44)和阿托伐他汀10(n=42)、20(n=44)、40(n=43)和80mg/d(n=40)治療2個(gè)月。評(píng)估阿托伐他汀在高膽固醇血癥患者中對(duì)胰島素敏感性和血糖的影響KohKK,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1209-16.阿托伐他汀劑量（mg）-4-246安慰劑10204080胰島素敏感性校對(duì)指數(shù)的變化（%）028-6P=0.256P=0.033ANOVAP=0.050P=0.041P=0.064P=0.050第24頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二阿托伐他汀劑量大于20mg可顯著提高

空腹血漿胰島素和HbA1c水平阿托伐他汀051015安慰劑10204080HbA1c的變化(%)P=0.082P=0.016P=0.012P=0.012P=0.008ANOVA劑量（mg）阿托伐他汀02080100安慰劑10204080血漿胰島素水平的變化(%)P=0.074P=0.010P=0.057P=0.010P=0.009ANOVA4060劑量（mg）KohKK,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1209-16.一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的平行研究，納入了213例高膽固醇血癥(LDL-C≥100mg/dl)患者，分別給予安慰劑(n=44)和阿托伐他汀10(n=42)、20(n=44)、40(n=43)和80mg/d(n=40)治療2個(gè)月。評(píng)估阿托伐他汀在高膽固醇血癥患者中對(duì)胰島素敏感性和血糖的影響第25頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二近期研究發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀增加新發(fā)生的糖尿病

JUPITER研究安全性

安慰劑[n=8901]瑞舒伐他汀[n=8901]p值 新診斷的糖尿病**2.43.00.01%HbA1c**5.8(5.6-6.1)5.9(5.7-6.1)0.001空腹血漿葡萄糖**,(mg/dL)98(90-106)98(91-107)0.12第26頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二JAMA薈萃分析：高劑量他汀治療比中等劑量他汀增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)12%PreissD,etal.JAMA.2011;305(24):2556-2564該薈萃分析包含了5項(xiàng)比較高劑量他汀與中等劑量他汀的隨機(jī)、對(duì)照、終點(diǎn)研究，入選的研究均為入組超過(guò)1000例患者，觀察1年以上，以評(píng)估高劑量他汀治療與中等劑量他汀相比是否增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。高劑量vs.中劑量他汀的糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加12%風(fēng)險(xiǎn)率(95%CI)糖尿病發(fā)生率事件數(shù)/人數(shù)（%）高劑量中劑量風(fēng)險(xiǎn)率(95%CI)第27頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二他汀類對(duì)糖尿病進(jìn)展影響的總結(jié)他汀類增加糖尿病發(fā)生率研究辛伐他汀否HPS與安慰劑無(wú)差異阿托伐他汀有ASCOT**,PROVE-IT*瑞舒伐他汀有JUPITER*普伐他汀不一致WOS減少DM發(fā)生率30%PROSPER增加新發(fā)糖尿病*析因分析,**前瞻性分析對(duì)新發(fā)糖尿病做出分析的臨床研究：PROVE-IT研究：對(duì)既往無(wú)糖尿病的ACS患者，結(jié)果證實(shí)與常規(guī)劑量普伐他汀相比，阿托伐他汀80mg治療可使得發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高78%。(HR1.78,95%CI:1.45-2.19,p<0.0001)。第28頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二他汀類藥物和糖尿病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)1994年-2009年Medline,Embase和循征醫(yī)學(xué)中心注冊(cè)的對(duì)照試驗(yàn)13個(gè)他汀類藥物試驗(yàn)，91140例患者，4年隨訪他汀類藥物治療組糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加9%255例患者使用他汀類藥物治療4年，會(huì)導(dǎo)致糖尿病病例額外增加一例他汀類藥物輕度增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，但在絕對(duì)數(shù)量與冠脈事件下降相比，是很低的第29頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二小結(jié)（1）2型糖尿病患者混合型血脂異常首要目標(biāo)：低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），他汀的證據(jù)是最充分的他汀有一級(jí)預(yù)防、二級(jí)預(yù)防證據(jù)大劑量他汀強(qiáng)化降脂治療絕對(duì)獲益不大他汀輕度增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn),他汀獲益大于風(fēng)險(xiǎn)第30頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二血脂領(lǐng)域的主要探索

LDL-C與他汀藥物干預(yù)升高HDL-C藥物與CVD

TG與貝特類藥物干預(yù)第31頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二老話題，新認(rèn)識(shí)（二）

——HDL-C藥物干預(yù)與CVD第32頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二LDL-C作為靶目標(biāo)的重要性毋庸置疑

除LDL-C外，干預(yù)其他脂蛋白是否獲益？抗動(dòng)脈粥樣硬化HDL,ApoAⅠ致動(dòng)脈粥樣硬化

VLDLVLDL殘粒

IDLLDL,致密LDL心血管病(冠心病,缺血性卒中)第33頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二繼LDL后，

尋找新的血脂干預(yù)靶點(diǎn)探索不止HDL-CTGNon-HDL-CNon-HDL-C/HDL-CApoBApoA-ⅠApoB/ApoA-ⅠLp(a)……臨床意義？第34頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二流行病學(xué)研究證實(shí)：HDL-C與CHD負(fù)相關(guān)TheEmergingRiskFactorsCollaborationJAMA2009;302:1993-2000大量流行病學(xué)研究證實(shí)：HDL-C每升高1mg/dL，心血管病風(fēng)險(xiǎn)降低2-3%68項(xiàng)長(zhǎng)期前瞻性研究，N=302,430第35頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二低HDL-C：高冠心病危險(xiǎn)TheindependenteffectofraisingHDL-Candloweringtriglyceridesontheriskofcoronaryandcardiovascularmorbidityandmortalityhasnotbeendetermined.Systolicbloodpressure=135mmHgLDL-CCHDrelativerisk2.6mmol/L4.1mmol/L2.2mmol/L00.51.01.52.03.02.51.7mmol/L1.2mmol/L0.6mmol/L5.7mmol/LHDL-CFraminghamHeartStudyKannelWB.AmJCardiol.1987;59:80A–90A.第36頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二對(duì)HDL和LDL的理解第37頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第38頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)：HDL的重要功能A-ILiverCEFCFCFCLCATBABileSR-BIA-IABCA1MacrophageCEBLDLRVLDL/LDLCETPMatureHDLNascentHDLCESR-AOxidationLXRFecesFCABCG1LXRLXRLXRABCA1CETP=cholesterolestertransferprotein;LDL=low-densitylipoproteinLDLR=low-densitylipoproteinreceptor;VLDL=very-low-densitylipoproteinLCAT=lecithincholesterolacyltransferase;FC=FreeCholesterolLXR=liverXreceptor;ABCA1(G1)=adenosinetriphosphatecassettebindingtransporterA1(G1);第39頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二HDL影響動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程的可能機(jī)制CellMetabolism2008;7:365-3751.與富含蛋白多糖的基質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合于LDL顆粒2.抑制LDL顆粒氧化和聚集3.4.5.通過(guò)下調(diào)化學(xué)趨化因子MCP-1，細(xì)胞粘附分子VCAM-1和ICAM-1表達(dá)，上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，抑制單核細(xì)胞與內(nèi)皮結(jié)合6.通過(guò)ABCA1和ABCG1促進(jìn)巨噬細(xì)胞膽固醇外流7.降低巨噬細(xì)胞表達(dá)炎癥因子8.降低巨噬細(xì)胞凋亡9.在消化富含膽固醇的凋亡細(xì)胞后通過(guò)促進(jìn)膽固醇外流有助于使有吞噬功能的巨噬細(xì)胞得以存活第40頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二HDL具有抗動(dòng)脈粥樣硬化形成作用CockerillGWetal.ArteriosclerosisThrombVascBiol.1995;15:1987-94CockerillGW,etal.ArteriosclerosisThrombVascBiol.1995;15:1987-9441第41頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二Meta回歸分析(2009)：

評(píng)估升高HDL-C水平與CVD風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系108項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究(其中他汀研究62項(xiàng))，包括299,310名有心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的受試者；在調(diào)整LDL-C水平和藥物種類的前提下，評(píng)估HDL-C改變與總死亡、冠心病死亡和冠心病事件(冠心病死亡和非致死性心梗)的關(guān)系BMJ2009;338:b92第42頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二調(diào)整LDL-C水平后，

HDL-C水平與CVD風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著相關(guān)性調(diào)整LDL-C水平后，HDL-C水平與CVD風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著相關(guān)性調(diào)整HDL-C水平后，LDL-C水平與CVD風(fēng)險(xiǎn)仍有顯著相關(guān)性vs.第43頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二升高HDL-C的Torcetrapib,并未帶來(lái)預(yù)期的受益研究研究人群干預(yù)措施檢測(cè)指標(biāo)HDL-C（vs.對(duì)照組）顯著逆轉(zhuǎn)斑塊/降低事件RADIANCE11家族性高膽固醇血癥Torcetrapib60mg/d＋阿托伐vs.阿托伐CIMT↑51.9%XRADIANCE22混合性高脂血癥Torcetrapib＋阿托伐vs.阿托伐CIMT↑59.8%XILLUSTRATE3冠心病Torcetrapib60mg/d＋阿托伐vs.阿托伐AtheromaVolume↑61%XILLUMINATE4冠心病或冠心病高?；颊?糖尿病)Torcetrapib60mg/d＋阿托伐vs.阿托伐主要心血管事件↑70.3%√(Torcetrapib組顯著升高)Torcetrapib相關(guān)研究（均隨訪2年）(CETP抑制劑）1.NEnglJMed2007;356:1304-16.2.Lancet2007;370:153–60.3.NEnglJMed2007;356:1304-16.4.NEnglJMed2007;357:2109-22.5.AHA/ACC2007年會(huì)盡管強(qiáng)化治療使HDL-C水平升高，但卻沒(méi)有降低動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程或心血管事件發(fā)生率；新的治療手段將以改善HDL功能為核心；

第44頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二ILLUMINATE研究被迫提前終止，

什么原因?qū)е滦难苁录L(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加？藥物本身的副作用！Torcetrapib的靶點(diǎn)外效應(yīng)：如影響血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，導(dǎo)致鈉鉀失衡，收縮壓升高CETP抑制劑的類效應(yīng)？雖升高HDL-C水平，但影響其功能？使HDL-C變得有害？Barter,PJ,etal.NEnglJMed2007;357:2109-22第45頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二DEFINE(determiningtheEfficecyofandTolerabilityofCETPInhibitionwithAnacetrapid)>50%病人有冠心病，1623例Anacetrapid100mgqd和安慰劑，療程18月結(jié)果：HDL-C138%，LDL-C40%復(fù)合終點(diǎn)：心血管死亡、非致命性MI、非致命性腦卒中或不穩(wěn)定心絞痛住院血壓、血清電解質(zhì)無(wú)改變2010，AHA第46頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二煙酸升高高?；颊逪DL研究因無(wú)益而被中止

5月26日，NHLBI宣布，一項(xiàng)血脂聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)被提前18個(gè)月中止AIM-HIGH（在HDL低/甘油三酯高的代謝綜合征患者中動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成干預(yù)對(duì)全球健康的影響）該研究發(fā)現(xiàn)，在包括心臟病發(fā)作和卒中的心血管事件高危心血管病患者中，在他汀治療基礎(chǔ)上，加用大劑量、緩釋煙酸未能降低心血管事件發(fā)生危險(xiǎn)。隨訪32個(gè)月，聯(lián)合治療未能降低致死性或非致死性心臟病發(fā)作、卒中、急性冠脈綜合征住院或血運(yùn)重建率耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Harlan

Krumholz評(píng)論道，該研究進(jìn)一步支持了改變一項(xiàng)危險(xiǎn)因素的治療并不一定能改變患者危險(xiǎn)的理念。到目前為止，煙酸、貝特和依折麥布未能證實(shí)在使用他汀的患者中能夠改善轉(zhuǎn)歸第47頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二正常的、有抗炎癥作用的HDL促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)控制MCP-1水平apoA-1協(xié)助HDL進(jìn)行膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)、抗炎、抗氧化減少氧化性脂質(zhì)的產(chǎn)生受損的、有促炎作用的HDL膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)能力減弱apoA-1含量減少，影響HDL的膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)、抗炎、抗氧化作用促進(jìn)MCP-1和粘附分子生成“好”HDL“壞”HDLClevelandClinicJournalofMedicine2007;74:697-705HDL具有兩面性

“好”“壞”HDL扮演角色截然不同第48頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二對(duì)HDL探索的啟示

HDL:Morecomplexthanwehavethought!目前的研究證據(jù)提示，單純升高循環(huán)中HDL-C的數(shù)量，不能降低冠心病事件、冠心病死亡和總死亡的風(fēng)險(xiǎn)或許HDL的“質(zhì)”比“量”更重要通過(guò)升高HDL影響動(dòng)粥進(jìn)程尚需進(jìn)一步探索！BMJ2009;338:b92第49頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二HDL：眾多未知，仍需探索HDL-C與CVD：流行病學(xué)相關(guān)？他汀干預(yù)無(wú)關(guān)？HDL改變“質(zhì)”還是升高“量”？新的單純升高HDL藥物前景如何？。。。第50頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2010中國(guó)2型糖尿病防治指南在使用他汀藥物的基礎(chǔ)上使用減低TG和升高HDL的措施是否能夠進(jìn)一步減少糖尿病患者發(fā)生心腦血管病變和死亡發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)目前尚無(wú)證據(jù)第51頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二小結(jié)（2）低HDL-C患者的冠心病風(fēng)險(xiǎn)顯著高于高HDL-C糖尿病患者強(qiáng)化治療使HDL-C水平升高，但卻沒(méi)有降低動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程或心血管事件發(fā)生率HDL-C的功能具有兩面性新的治療手段將以改善HDL功能為核心第52頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二血脂領(lǐng)域的主要探索

LDL-C與他汀藥物干預(yù)升高HDL-C藥物與CVD

TG與貝特類藥物干預(yù)第53頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二老話題，新認(rèn)識(shí)（三）

——TG與貝特藥物干預(yù)第54頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二TG與冠心病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)：29個(gè)研究（262525例；10158CHD）薈萃分析*Individualsintopvsbottomthirdofusuallog-TGvalues,adjustedforatleastage,sex,smokingstatus,lipidconcentrations,andbloodpressure(most).N=262,52512CHDRiskRatio*(95%CI)1.72(1.56–1.90)AdjustedforHDL

FastingstatusDurationoffollow-up5689No

4469

Yes

2674Nonfasting7484

Fasting

1994

Female7728Male4256<10years

590210years

CHDCasesGroupsSexSarwarNetal.Circulation.2007;115:450-458,第55頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二調(diào)整多種危險(xiǎn)因素，TG與CHD風(fēng)險(xiǎn)無(wú)相關(guān)性

(68項(xiàng)長(zhǎng)期前瞻性研究,N=302,430)JAMA.2009;302(18):1993-2000.進(jìn)一步調(diào)整的危險(xiǎn)因素包括：年齡、收縮壓、吸煙、糖尿病病史、BMI、及其他血脂水平（如評(píng)估TG與CHD的關(guān)系時(shí)，調(diào)整HDL-C和Non-HDL-C）Non-HDL-CHDL-CTG第56頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二糖尿病患者冠心病一級(jí)預(yù)防臨床試驗(yàn)（主要為他汀研究）*根據(jù)病史;?在糖尿病患者中的前瞻性研究;其他為亞群分析;?均值30mg/d;§1或2型糖尿病–44(NS)5,80410,30520,5366,6056232,5322,912155+27(NS)普伐他汀40PROSPER–16(NS)阿托伐他汀10ASCOT–33(p=0.0003)辛伐他汀40HPS§洛伐他汀20–40?AFCAPS4,081135–68(NS)吉非羅齊1200HHS2,4101,905–4(NS)阿托伐他汀10ASPEN9,7957,664–19(p=0.004)非諾貝特200FIELD??研究總例數(shù)2,8382,838糖尿病例數(shù),*與安慰劑相比，事件發(fā)生率的變化%降脂藥物,

mg/d試驗(yàn)–37(p=0.001)阿托伐他汀10CARDS?他汀顯著降低糖尿病患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)第57頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二糖尿病患者冠心病二級(jí)預(yù)防的臨床試驗(yàn)

（主要為他汀研究）在4D和VA-HIT研究中包括卒中;?根據(jù)病史;?根據(jù)病史或血糖126mg/dL;?在糖尿病患者中的前瞻性研究;§1或2型糖尿病;||血管影像學(xué)研究;其他為亞群分析研究總例數(shù)糖尿病病例數(shù)與安慰劑相比,事件發(fā)生率的變化%降脂藥物mg/d試驗(yàn)4SReanalysisCARELIPIDLIPS§HPS§4D?ASPENVA-HIT?DAIS?||FIELD?202?

483?586?1,077?202?3,051?1,255?505?769?418?2,1314,4444,4444,1599,0141,67720,5361,2552,4102,3514189795辛伐他汀20–40辛伐他汀20–40普伐他汀40普伐他汀40氟伐他汀80辛伐他汀40阿托伐他汀20阿托伐他汀10吉非羅齊1,200非諾貝特200非諾貝特200–55(p=.002)

–42(p=.001)–25(p=.05)–19(NS)–47(p=.04)–18(p=.002)–8(NS)–18(NS)–32(p=.004)–23(NS)+2(NS)他汀顯著降低糖尿病患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)第58頁(yè)，共66頁(yè)，2023年，2月20日，星期二FIELD研究:非諾貝特治療糖尿病患者獲益分析11%ReductionP=0.1624%ReductionP=0.0111%ReductionP=0.03521%ReductionP=0.003CHDEvents*(首要終點(diǎn))NonfatalMITotalCVDEvents?(次要終點(diǎn))CoronaryRevascularizationCHDDeath19%IncreaseP=0.22*Nonf