醫(yī)學(xué)寄生蟲(chóng)學(xué)：瘧疾 Malaria

瘧疾

Malaria一、概述：瘧疾是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的一類(lèi)寄生蟲(chóng)病，流行于全球90多個(gè)國(guó)家，尤其在非洲(占每年80%的病例)和亞洲國(guó)家。我國(guó)目前主要流行于云南、海南等亞熱帶地區(qū)我國(guó)流行的瘧原蟲(chóng)種類(lèi)：間日瘧原蟲(chóng)Plasmodiumvivax(P.v)---引起間日瘧，全國(guó)性分布惡性瘧原蟲(chóng)

P.falciparum(P.f)---引起惡性瘧，主要分布在兩廣、海南三日瘧原蟲(chóng)

P.malariae(P.m)---引起三日瘧，散在分布，較少見(jiàn)卵形瘧原蟲(chóng)

P.ovale(P.o)---引起卵形瘧，僅在云南等地發(fā)現(xiàn)少數(shù)病例諾氏瘧原蟲(chóng)P.knowlesi(P.k)---引起諾氏瘧，散在分布，少見(jiàn)歷史瘧疾是最重要的人體寄生蟲(chóng)之一。瘧原蟲(chóng)（MalariaParasite）是瘧疾（Malaria）的病原體。瘧疾典型臨床表現(xiàn)：周期性、規(guī)律性寒戰(zhàn)、發(fā)熱和出汗。瘧疾是一種古老的傳染病。有關(guān)瘧疾的發(fā)熱癥狀描述的第一次文獻(xiàn)記載是公元前1500年，在我國(guó)俗稱(chēng)“冷熱病”、“打擺子”、“發(fā)瘧子”、“脾寒”、“瘴氣”等。到十九世紀(jì)末，人們普遍認(rèn)為得瘧疾是由于呼吸了“壞空氣”－badair(mal-aria)

，而且與潮濕的氣候有關(guān)。許多人致力于在潮濕地區(qū)尋找致病因素?，F(xiàn)在我們知道是傳播疾病的蚊子住在這些潮濕的地方。瘧疾研究第一個(gè)突破是發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞中的病原體。瘧疾研究中的重要發(fā)現(xiàn)

TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1907年1902年1880年，發(fā)現(xiàn)瘧疾的病原體是瘧原蟲(chóng)。1885年，區(qū)分了幾種瘧原蟲(chóng)，并觀察到蟲(chóng)體的變化與發(fā)熱－寒戰(zhàn)周期有關(guān)。1897年，報(bào)告了在喂食瘧疾病人的按蚊的胃壁觀察到瘧原蟲(chóng)卵囊，提出蚊子傳播瘧疾。AlphonseLaveran

RonaldRoss

瘧疾研究中的重要發(fā)現(xiàn)

TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1927年JuliusWagner-Jauregg用瘧疾病人的血液治療晚期梅毒取得成功SIRRONALDROSS1902NobelLaureateinMedicine

forhisworkonmalaria,bywhichhehasshownhowitenterstheorganismandtherebyhaslaidthefoundationforsuccessfulresesarchonthisdiseaseandmethodsofcombatingit.CHARLESLOUISALPHONSELAVERAN1907NobelLaureateinMedicine

inrecognitionofhisworkontheroleplayedbyprotozoaincausingdiseases.

JULIUSWAGNER-JAUREGG1927NobelLaureateinMedicine

forhisdiscoveryofthetherapeuticvalueofmalariainoculationinthetreatmentofdementiaparalytica.歷史歷史上，最知名的有關(guān)應(yīng)用瘧疾知識(shí)的實(shí)例是，軍醫(yī)WillamGorgas在督建巴拿馬運(yùn)河時(shí)，執(zhí)行了控制瘧疾和黃熱病的措施－填平水塘、噴灑殺蟲(chóng)劑及將瘧疾感染者用蚊帳隔離，使得當(dāng)?shù)馗腥警懠驳娜藬?shù)減少，勞動(dòng)力充足，成功地完成了巴拿馬運(yùn)河的修建。金雞納霜（奎寧，Quinine）的故事：源于金雞納樹(shù)樹(shù)皮磨成的粉青蒿素（C15H22O5，artemisinin）的故事：中國(guó)唯一被世界承認(rèn)的原創(chuàng)藥，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院北京中藥研究所屠呦呦教授帶領(lǐng)523課題組的研究（1967年5月23日）二、形態(tài)在RBC內(nèi)發(fā)現(xiàn)瘧原蟲(chóng)是確診瘧疾和鑒別蟲(chóng)種的重要依據(jù)瘧原蟲(chóng)基本構(gòu)造相同—細(xì)胞膜、質(zhì)、核瑞氏Wright或姬氏Giemsa染色：核染成紫紅色，胞質(zhì)呈藍(lán)色，瘧原蟲(chóng)消化血紅蛋白產(chǎn)物—瘧色素呈棕黃色瘧原蟲(chóng)在RBC內(nèi)各期形態(tài)各不相同間日瘧原蟲(chóng)在RBC內(nèi)的形態(tài)三期六種形態(tài)滋養(yǎng)體期：大、小滋養(yǎng)體裂殖體期：未成熟、成熟裂殖體配子體期：雌、雄配子體

滋養(yǎng)體（trophozoite）期Fig.1:normalredcell;Figs.2-6:ringstageparasites(youngtrophozoites)早期滋養(yǎng)體—環(huán)狀體(ringform)蟲(chóng)體胞質(zhì)淡藍(lán)色，較少呈環(huán)狀，直徑約為紅細(xì)胞直徑的1/3，中間為大空泡紅細(xì)胞內(nèi)通常只寄生1個(gè)瘧原蟲(chóng)細(xì)胞核1個(gè)，位于蟲(chóng)體一側(cè)，頗似戒指的紅寶石早期滋養(yǎng)體又稱(chēng)為環(huán)狀體（ring

form）ThinbloodfilmGiemsastained晚期滋養(yǎng)體—大滋養(yǎng)體(latertrophoxoite)經(jīng)8～10小時(shí)，蟲(chóng)體增大，伸出偽足，胞質(zhì)增多，出現(xiàn)棕黃色顆?！懮兀╩alarial

pigment）紅細(xì)胞脹大，顏色變淡，紅細(xì)胞膜上出現(xiàn)能染成淡紅色的小點(diǎn)，稱(chēng)薛氏小點(diǎn)（Schüffner's

dots)

大滋養(yǎng)體—阿米巴樣體偽足活動(dòng)增加，蟲(chóng)體有空泡裂殖體期（Schizonts）Figs.：increasinglymatureschizonts未成熟裂殖體(immatureschizont)約經(jīng)40小時(shí)，蟲(chóng)體胞質(zhì)變圓，核開(kāi)始分裂2-12細(xì)胞核薛氏小點(diǎn)受染RBC變大、顏色蒼白、形態(tài)不規(guī)則成熟裂殖體(matureschizonts)裂殖子12～24個(gè)，平均16個(gè)，排列不規(guī)則蟲(chóng)體占滿(mǎn)脹大了的紅細(xì)胞瘧色素集中成堆成熟裂殖體從紅細(xì)胞釋出裂殖子的全過(guò)程約需1分鐘在血液中的裂殖子，一部分被吞噬細(xì)胞吞噬，一部分侵入健康的紅細(xì)胞，重復(fù)裂體增殖過(guò)程間日瘧原蟲(chóng)配子體(gametocyte)瘧原蟲(chóng)經(jīng)過(guò)幾次紅細(xì)胞內(nèi)裂體增殖，部分裂殖子在紅細(xì)胞內(nèi)不再進(jìn)行裂體增殖，而發(fā)育為雌性配子體（female

gametocyte，即macrogametocyte）或雄性配子體（malegametocyte，即microgametocyte）間日瘧原蟲(chóng)配子體呈圓形或橢圓形，瘧色素均勻分布于蟲(chóng)體內(nèi)，核1個(gè)

間日瘧原蟲(chóng)雄配子體蟲(chóng)體較小，胞質(zhì)淺藍(lán)略帶紅色核大疏松，淡紅色，多位于蟲(chóng)體的中央

瘧色素分散配子體期間日瘧原蟲(chóng)雌配子體蟲(chóng)體較大，占滿(mǎn)脹大的紅細(xì)胞胞質(zhì)致密，色深藍(lán)核小致密，深紅色，多位于蟲(chóng)體一側(cè)瘧色素分散惡性瘧原蟲(chóng)—環(huán)狀體環(huán)纖細(xì)，約為RBC直徑的1/5-1/6核1個(gè)，但2個(gè)常見(jiàn)紅細(xì)胞常含2個(gè)或2個(gè)以上瘧原蟲(chóng)蟲(chóng)體常位于紅細(xì)胞的邊緣，呈“鳥(niǎo)飛狀”惡性瘧原蟲(chóng)

—大滋養(yǎng)體

一般不出現(xiàn)在外周血體小結(jié)實(shí)，圓形，不活動(dòng)瘧色素集中一團(tuán)，黑褐色原蟲(chóng)此時(shí)開(kāi)始集中在內(nèi)臟毛細(xì)血管惡性瘧原蟲(chóng)成熟裂殖體

裂殖子8～36個(gè)，通常18～24個(gè)，排列不規(guī)則瘧色素集中成一團(tuán)蟲(chóng)體占紅細(xì)胞體積的2/3至3/4末梢血中不易見(jiàn)到惡性瘧原蟲(chóng)雄配子體臘腸形，兩端鈍圓胞質(zhì)色藍(lán)而略帶紅核疏松，淡紅色，位于中央瘧色素黃褐色，小桿狀，在核周?chē)^多惡性瘧原蟲(chóng)雌配子體新月形，兩端較尖核致密，深紅色，常位于中央瘧色素黑褐色，分布于核周?chē)?、生活?/p>

幾種瘧原蟲(chóng)的生活史類(lèi)似。人瘧原蟲(chóng)生活史，都需要人（中間宿主）和雌性按蚊（終宿主）做宿主，并經(jīng)歷世代交替。1．在人體內(nèi)發(fā)育肝細(xì)胞內(nèi)為裂體增殖，稱(chēng)紅細(xì)胞外期（紅外期）在紅細(xì)胞內(nèi)發(fā)育包括紅細(xì)胞內(nèi)裂體增殖期（紅內(nèi)期）和配子體形成。2．在蚊體內(nèi)發(fā)育在蚊胃腔內(nèi)進(jìn)行有性生殖，即配子生殖在蚊胃壁進(jìn)行的無(wú)性生殖，即孢子增殖蚊體內(nèi)發(fā)育階段紅外期紅內(nèi)期紅細(xì)胞外期（肝細(xì)胞內(nèi)期）

（exo-erythrocytic，stage）

按蚊刺吸人血時(shí)，子孢子隨唾液進(jìn)入人體，約30分鐘隨血流侵入肝細(xì)胞在肝細(xì)胞內(nèi)，子孢子→滋養(yǎng)體→裂體增殖→紅外期裂殖體→裂殖子（約12,000個(gè)）→肝細(xì)胞破裂→裂殖子散出→血竇，一部分裂殖子被Mф吞噬，一部分則侵入RBC內(nèi)發(fā)育目前認(rèn)為間日瘧原蟲(chóng)和卵形瘧原蟲(chóng)的子孢子有：速發(fā)型和遲發(fā)型。遲發(fā)型子孢子與瘧疾的復(fù)發(fā)有關(guān)紅外期—肝細(xì)胞內(nèi)裂殖體紅內(nèi)期（erythrocytic

stage）由肝細(xì)胞釋放出的紅細(xì)胞外期裂殖子侵入RBC內(nèi)進(jìn)行裂體增殖，稱(chēng)為紅細(xì)胞內(nèi)期（紅內(nèi)期）。包括滋養(yǎng)體和裂殖體兩個(gè)階段基本過(guò)程：環(huán)狀體→大滋養(yǎng)體→未成熟裂殖體→成熟裂殖體→裂殖子→侵入健康RBC，重復(fù)上述過(guò)程幾次，部分裂殖子在RBC內(nèi)不再進(jìn)行裂體增殖，而發(fā)育為配子體紅內(nèi)期增殖周期：間日瘧和卵形瘧為48h／代；三日瘧72h／代；惡性瘧36-48h／代在蚊體內(nèi)的發(fā)育配子生殖－有性繁殖♀按蚊刺吸瘧疾患者血液，瘧原蟲(chóng)隨血入蚊胃，僅♀♂配子體存活并繼續(xù)進(jìn)行配子生殖，而其它各期瘧原蟲(chóng)均被消化♂配子體形成♂配子（malegamete）或稱(chēng)小配子（microgamete）♀配子體逸出RBC外，發(fā)育為不活動(dòng)的圓形或橢圓形的♀配子（femalegamete）或稱(chēng)大配子（macrogamete）雄配子形成（exflagellation）♂配子體幾分鐘內(nèi)核分裂為4-8塊，胞質(zhì)亦向外伸出4-8條細(xì)絲，核分別進(jìn)入細(xì)絲內(nèi)，稱(chēng)出絲現(xiàn)象，即♂配子形成細(xì)絲脫離母體，在蚊胃腔中游動(dòng)，即♂配子（malegamete）或小配子（microgamete）動(dòng)合子（ookinete）♀♂配子受精，形成圓球形的合子（zygote）合子數(shù)小時(shí)后變?yōu)殚L(zhǎng)形的香蕉狀的能活動(dòng)的動(dòng)合子(ookinete)卵囊（oocyst）動(dòng)合子穿過(guò)蚊胃壁，在蚊胃彈性纖維膜下，蟲(chóng)體變圓并分泌囊壁形成球形的卵囊(oocyst)，卵囊也稱(chēng)囊合子

孢子增殖－無(wú)性繁殖卵囊逐漸長(zhǎng)大并向蚊胃壁外突出囊內(nèi)的核和胞質(zhì)反復(fù)分裂進(jìn)行孢子增殖，生成成千上萬(wàn)的子孢子子孢子（sporozoite）形成呈梭形，10～15μm×1μm主動(dòng)從卵囊壁鉆出或因卵囊破裂后散出，隨血淋巴鉆入蚊體組織只有到蚊唾腺內(nèi)的子孢子才具有傳染性雌性按蚊—

終宿主—

蟲(chóng)媒蚊唾液腺內(nèi)含有瘧原蟲(chóng)子孢子當(dāng)雌蚊刺吸人血時(shí)，可隨唾液進(jìn)入人體雌性按蚊飽餐人血3.生活史要點(diǎn)：感染階段：子孢子感染途徑與方式：蚊蟲(chóng)叮咬，輸血或經(jīng)胎盤(pán)。致病階段：紅內(nèi)期瘧原蟲(chóng)人體寄生部位：肝細(xì)胞、紅細(xì)胞媒介：雌性按蚊(為終宿主）診斷階段：紅內(nèi)期原蟲(chóng)四、致病潛伏期瘧疾發(fā)作寒戰(zhàn)、高熱、出汗退熱再燃和復(fù)發(fā)貧血脾腫大兇險(xiǎn)型瘧疾和腦型瘧潛伏期(incubationperiod)：指瘧原蟲(chóng)侵入人體到出現(xiàn)臨床癥狀的間隔時(shí)間，包括紅外期原蟲(chóng)發(fā)育的時(shí)間和紅內(nèi)期原蟲(chóng)經(jīng)幾代裂體增殖達(dá)到一定數(shù)量所需的時(shí)間典型瘧疾發(fā)作周期性：寒顫、發(fā)熱和出汗退熱冷：全身顫抖、皮膚雞皮樣、面色蒼白，口唇與指甲發(fā)紫等；夏天蓋幾層棉被也不覺(jué)暖。（1-2h)熱：面色緋紅、皮膚灼熱；T：39-40℃，可伴頭痛、全身酸痛，小兒或嚴(yán)重成人可發(fā)生驚厥、譫妄或昏迷。(4-6h)出汗：大汗淋漓、體溫急降，乏力非典型發(fā)作：混合感染；同種不同批感染；機(jī)體免疫力下降原因發(fā)作周期和紅內(nèi)期裂體增殖周期一致瘧原蟲(chóng)代謝產(chǎn)物（外源性熱原質(zhì)）裂殖子、殘余和變性血紅蛋白、紅細(xì)胞碎片被中性粒細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞吞噬—

產(chǎn)生內(nèi)源性熱原質(zhì)貧血發(fā)作次數(shù)越多，病程越長(zhǎng)，貧血越嚴(yán)重以惡性瘧原蟲(chóng)為多見(jiàn)貧血原因：瘧原蟲(chóng)對(duì)紅細(xì)胞的直接破壞脾巨噬細(xì)胞吞噬紅細(xì)胞骨髓造血受抑制免疫病理

—

產(chǎn)生抗瘧原蟲(chóng)抗體，形成抗原抗體復(fù)合物

—

瘧原蟲(chóng)寄生的紅細(xì)胞隱蔽抗原暴露，產(chǎn)生自身抗體脾腫大脾腫大、硬化：脾切面顏色變深；大可達(dá)臍下；重量可達(dá)500至1000g慢性患者脾纖維化，包膜增厚而變硬脾巨大伴肝腫大，貧血及白細(xì)胞、血小板減少，抗瘧藥治療后脾可逐漸縮小惡性瘧病人（熱帶巨脾綜合征）兇險(xiǎn)型瘧疾腦型瘧、超高熱型、休克型等。發(fā)病急，病情兇險(xiǎn)，死亡率高腦型瘧臨床表現(xiàn)：劇烈頭痛、譫妄、急性神經(jīng)錯(cuò)亂、高熱、昏睡或昏迷；嘔吐，血壓下降，脈搏細(xì)弱等腦型瘧機(jī)制：

機(jī)械性阻塞學(xué)說(shuō)炎癥學(xué)說(shuō)彌漫性血管內(nèi)凝血學(xué)說(shuō)再燃與復(fù)發(fā)

瘧疾初發(fā)作停止后，在無(wú)再感染的情況下，由于體內(nèi)殘存的少量紅內(nèi)期瘧原蟲(chóng)，在一定條件下又大量增殖引起瘧疾發(fā)作，稱(chēng)為再燃（recrudescence）瘧疾初發(fā)后，紅細(xì)胞內(nèi)期瘧原蟲(chóng)已被消滅，未經(jīng)蚊媒傳播感染，但經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的潛隱期，又出現(xiàn)原蟲(chóng)血癥及瘧疾發(fā)作，稱(chēng)為復(fù)發(fā)（relapse），與遲發(fā)型休眠子有關(guān)。惡性瘧原蟲(chóng)和三日瘧原蟲(chóng)都不引起復(fù)發(fā)，只有再燃；而間日瘧和卵形瘧則既有再燃，又有復(fù)發(fā)免疫先天抵抗力

Duffy陰性的紅細(xì)胞–P.v.G6PD缺乏獲得性抵抗力

種、株和期特異性帶蟲(chóng)免疫(premunition)：瘧疾患者經(jīng)過(guò)連續(xù)急性發(fā)作以后，盡管血液或組織內(nèi)仍存在少量原蟲(chóng)，但宿主卻顯示健康狀態(tài)，形成低度瘧原蟲(chóng)感染的帶蟲(chóng)免疫免疫逃避（immuneevasion)機(jī)理:

寄生部位、抗原變異、改變宿主的免疫應(yīng)答瘧疾疫苗五、影響瘧疾流行的環(huán)節(jié)與因素三大環(huán)節(jié)：傳染源：患者和帶蟲(chóng)者傳播途徑：蚊蟲(chóng)叮咬易感人群：多數(shù)為普遍易感兩大因素：自然因素：溫度、雨量社會(huì)因素：政治、經(jīng)濟(jì)、衛(wèi)生條件、文化和人類(lèi)的社會(huì)活動(dòng)等瘧疾（Malaria）對(duì)人類(lèi)危害極大，非洲每年死于瘧疾的兒童約100萬(wàn)—列6類(lèi)熱帶病首位瘧疾主要分布在熱帶、亞熱帶各國(guó)。在我國(guó)華南、華中的某些地區(qū)，特別是云南和海南省尚有不少病例瘧疾仍是我國(guó)重點(diǎn)防治寄生蟲(chóng)病之一流行全球地理分布41%oftheworldlivedinaregionwheremalariaisendemic.六、瘧疾的實(shí)驗(yàn)室診斷病原學(xué)診斷(確診)方法：薄血膜法厚血膜法其它診斷1.病原學(xué)檢查血涂片姬氏或瑞氏染色法：取外周血制成厚、薄血膜，經(jīng)姬氏或瑞氏液染色后光鏡檢查malariaparasites.采血時(shí)間：惡性瘧：發(fā)作時(shí)、查環(huán)狀體和配子體，發(fā)作數(shù)小時(shí)后因晚期滋養(yǎng)體寄生蟲(chóng)的紅細(xì)胞滯留下皮下脂肪及內(nèi)臟微血管中，不易查見(jiàn)間日瘧和三日瘧：發(fā)作后10小時(shí)內(nèi)，太久后原蟲(chóng)數(shù)量要下降主要診斷—

外周血涂片檢查厚血膜涂片：原蟲(chóng)變形，且紅細(xì)胞已溶，鑒別有困難，但原蟲(chóng)集中，易發(fā)現(xiàn)薄血膜涂片：原蟲(chóng)形態(tài)結(jié)構(gòu)完整，清晰，可辯認(rèn)原蟲(chóng)的種類(lèi)和各發(fā)育階段的形態(tài)特征，適用于臨床診斷，但蟲(chóng)數(shù)較少易漏檢2.免疫診斷(1)查抗原 可診斷現(xiàn)癥病人和帶蟲(chóng)者。血中有瘧原蟲(chóng)時(shí)才能查出其抗原。一旦治愈，抗原在短期內(nèi)即行消失(2)查抗體 適用于多次寒熱發(fā)作又未查明原因者。原蟲(chóng)血癥后1周可查出抗體，故早期無(wú)診斷價(jià)值間接熒光抗體試驗(yàn)（IFA）顯示有熒光的裂殖體

3.查DNA—PCR診斷