醫(yī)學(xué)免疫學(xué)教學(xué)課件：CHAPTER 5 補(bǔ)體系統(tǒng)

CHAPTER5補(bǔ)體系統(tǒng)

DiscovererofComplementJulesBodet(1870-1961),1919NobelPrize補(bǔ)體的發(fā)現(xiàn)溶菌56℃，30分鐘正常豚鼠血清溶菌溶菌凝集凝集感染霍亂豚鼠血清感染霍亂豚鼠血清霍亂弧菌菌液第一節(jié)概述補(bǔ)體系統(tǒng)是由存在于血清、組織液中的一組不耐熱的，經(jīng)活化后具有酶活性、可介導(dǎo)免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)的蛋白質(zhì)。補(bǔ)體的分類(lèi)：

補(bǔ)體固有成份補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白補(bǔ)體受體C1~C9,B、D、P因子C1INH、C4BP、H、I、S蛋白和血清羧肽酶等,MCP,DAF,HRPC1qR、C3b/C4bR(CRI)、3dR(CRII)、H因子受體、C3a和C5a受體等一、補(bǔ)體的命名補(bǔ)體系統(tǒng)的命名：固有成分：C1-C9,C1qrs其他成分：B、D、P、H調(diào)節(jié)成分：功能命名C1INH,C4BP,DAP.活化成分具有酶活性：C1qrs裂解片斷：大C4b小C4a滅活片斷：iC3b（三）一般性質(zhì)：

A.由多種組織細(xì)胞產(chǎn)生，主要產(chǎn)生細(xì)胞為肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞；

B.多數(shù)組分為糖蛋白；

C.血清中各成分含量不等，C3含量最多，

D因子最少；

D.正常生理情況下，以非活化形式存在；

E.性質(zhì)不穩(wěn)定：加熱56℃，30min失活。合成特點(diǎn)補(bǔ)體基因表達(dá)有組織差異表達(dá)受多種因素調(diào)節(jié)補(bǔ)體的代謝極快。50%/day第二節(jié)補(bǔ)體的激活補(bǔ)體的活化途徑經(jīng)典途徑MBL途徑旁路途徑抗體依賴(lài)非抗體依賴(lài)C3轉(zhuǎn)化酶、C5轉(zhuǎn)化酶裂解C5MAC形成、細(xì)胞溶解（一）補(bǔ)體的經(jīng)典激活途徑參與成分：C1qrs-C4-C2-C3-C5-C6-C7-C8-C9激活物：免疫復(fù)合物（抗原抗體特異結(jié)合）激活條件：a.抗原抗體結(jié)合，Ig的Fc段空間構(gòu)型改變，易與補(bǔ)體C1q結(jié)合b.抗體類(lèi)型：C1與IgM的CH3區(qū)或IgG（IgG1/IgG2/IgG3）的CH2區(qū)結(jié)合c.1個(gè)C1分子同時(shí)與兩個(gè)或以上Fc段結(jié)合某些物質(zhì)可以激活經(jīng)典途徑

Fab段Fc段暴露的C1q結(jié)合位點(diǎn)IgG分子結(jié)合抗原前后的構(gòu)象變化C1q結(jié)合位點(diǎn)被屏障結(jié)合抗原之前結(jié)合抗原之后CH1CH2TYIgG亞類(lèi)（IgG1、IgG2、IgG3）CH2區(qū)IgMCH3區(qū)C1q分子的C端球形結(jié)構(gòu)是與Ig上的補(bǔ)體結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合的部位，啟動(dòng)C1r構(gòu)型改變，成為具有活性的C1r并誘導(dǎo)C1s的活化，成為具有酯酶活性的C1s,在Mg++存在下可啟動(dòng)補(bǔ)體活化的經(jīng)典途徑。補(bǔ)體活化的經(jīng)典途徑IgM/IgG-Ag復(fù)合物C1q:r:sC4C4b+C2C4aC2bC4b2aC3C3bC3aMg++Mg++C3轉(zhuǎn)化酶C4b2a3bC5轉(zhuǎn)化酶識(shí)別活化C5C5b-C6,7,8,9C5a細(xì)胞溶解攻擊（二）旁路途徑

1.不經(jīng)過(guò)C1,C4和C2，有B因子、D因子、P因子參與

2.激活物（反應(yīng)平臺(tái)）：某些細(xì)菌、細(xì)菌肽聚糖、LPS、酵母多糖成分和凝聚的IgG4/IgA等C3C3b+B因子C3bBb(P)

C3bnBb(P)DC3aBaC5b-C6,7,8,9

C5C5a正反饋調(diào)節(jié)環(huán)路LPS，多糖，凝聚Ig等活化旁路活化途徑P因子細(xì)胞溶解（C3轉(zhuǎn)化酶）（C5轉(zhuǎn)化酶）識(shí)別自己與非己；補(bǔ)體效應(yīng)的重要放大機(jī)制；加速了C3的活化，也提高了溶細(xì)胞的效應(yīng)。

參與早期非特異抗感染。旁路途徑的特點(diǎn)MBL——mannan-bindinglectin甘露聚糖結(jié)合凝集素，

1.激活物：炎癥急性期蛋白（MBL,CRP）與病原體的結(jié)合2.特點(diǎn)：（1）細(xì)菌N-乙酰葡萄糖胺、甘露糖、巖藻糖經(jīng)MBL激活MASP（MBLassociatedserineprotease）MASP2裂解C4和C2——C4b2aMASP1裂解C3——C3b（2）之后的步驟與“經(jīng)典途徑”同（3）無(wú)C1的參與（4）對(duì)經(jīng)典途徑和旁路途徑的活化有交叉促進(jìn)作用。(二)MBL途徑MBLcarbohydraterecognitiondomain，CRDMASP1——水解C3——C3bBbMASP2——裂解C4和C2——C4b2abaC4b2aC4b2a3b

補(bǔ)體膜攻擊單位結(jié)構(gòu)

MACs造成的細(xì)胞膜損傷C7C6C8C5bC9多聚體C5b+C6+C7+C8+C9=MACs終末途徑membraneattackcomplexMAC的效應(yīng)機(jī)制MAC形成的小孔使得小的可溶性分子、離子以及水分子自由透過(guò)胞膜，細(xì)胞滲透壓降低，細(xì)胞溶解致死性Ca2＋進(jìn)入細(xì)胞使細(xì)胞死亡C4b2aC4b2a3b經(jīng)典和旁路途徑的主要區(qū)別比較項(xiàng)目經(jīng)典途徑旁路途徑激活物補(bǔ)體固有成份所需離子C3轉(zhuǎn)化酶C5轉(zhuǎn)化酶生物學(xué)作用IgM/IgG1~3與抗原形成的免疫復(fù)合物細(xì)菌脂多糖、肽聚糖、酵母多糖和凝聚的IgG4/IgA等C1~C9C3、B、D、P因子和C5~C9Ca++、Mg++Mg++C4b2aC3bBb(P)C4b2a3bC3bnBb(P)在特異性體液免疫的效應(yīng)階段起作用參與非特異性免疫，在感染早期起作用起始成分C1qC3ComponentsoftheClassicalPathwayCa++C1rC1sC1qC1complexC2C3C4Ca++C1rC1sC1q

C4C4abClassicalPathway

GenerationofC3-convertase31ClassicalPathway

GenerationofC3-convertaseC4bMg++C4aCa++C1rC1sC1q

C2C2baC2aC4b2aisC3convertaseClassicalPathway

GenerationofC5-convertaseC4bMg++C4aCa++C1rC1sC1q

C2bC2aC3

C3abC4b2a3bisC5convertase;itleadsintotheMembraneAttackPathwayComponentsofmannose-bindinglectinpathwayC4MBLMASP2C2MASP2.MBL途經(jīng)Mannose-bindinglectinpathwayC4MBLC4bC4aC4bC2C2bC2bC2aC4b2aisC3convertase;itwillleadtothegenerationofC5convertaseMASP2Componentsofthe

alternativepathwayC3BDPSpontaneousC3activationC3H2OiBDC3C3abGenerationofC3convertaseThisC3bmoleculehasaveryshorthalflifebBDbC3bIfspontaneously-generatedC3bisnotdegradedC3-activation

theamplificationloopC3C3abC3aBDBbC3bC3bC3-activation

theamplificationloopC3bC3abC3aC3aBbC3bC3bC3BbBDbbC3aC3-activation

theamplificationloopC3bC3aC3aBbC3bBbBbC3bC3aC3-activation

theamplificationloopC3bC3bC3aC3aBbC3bBbBbC3aC3-activation

theamplificationloopC3bC3bDegradationofspontaneouslyproducedC3bC3bC3biC3biC3bIIC3dgC3dgC3cC3cC3bstabilizationand

C5activationC3bC3bfindsanactivator(protector)membraneC3C3abC5bC5aBDbPThisleadstomembraneattackpathwayC5-convertaseofthetwopathwaysC3bBbC3bC5-convertaseoftheAlternativePathwayC4bC2aC3b

C5-convertaseoftheClassicalandlectinPathwaysGenerationofC5convertaseleadstotheactivationofthe

LyticpathwayLyticpathwayComponentsofthelyticpathwayC6C9C8C7C5Lyticpathway

C5-activationC3b

C2aC4bC5bC5a

Lyticpathway

assemblyofthelyticcomplexC5b

C6C7Lyticpathway:

insertionoflyticcomplexintocellmembraneC5b

C6C7C8

C9C9C9C9C9C9C9C9C9TargetcellComplementfunctionslysisofbacteriaandinfectedcellsopsonizationtoenhancephagocytosisphagocyteattractionandactivationInflammation,ICclearancehomeostasisbridgeofinnateandadaptiveimmunelysisofbacteriaandinfectedcellscomplementdependentcytotoxicity，CDC滲透壓失衡磷脂雙分子層崩解溶膜效應(yīng)的生物學(xué)意義抗菌、有包膜病毒、寄生蟲(chóng)抗腫瘤自身細(xì)胞溶解調(diào)理作用炎癥反應(yīng)

C3a，C5a，具有過(guò)敏毒素作用，可使表面具有相應(yīng)受體的肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞等脫顆粒，釋放組胺等血管活性物質(zhì)，引起血管擴(kuò)張、通透性增強(qiáng)、平滑肌收縮和支器官痙攣等的作用；C5a對(duì)中性粒細(xì)胞具有趨化作用，吸引具有相應(yīng)受體的中性粒細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞向補(bǔ)體激活的炎癥區(qū)域游走和聚集（黏附分子），增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。

CR1的免疫黏附作用抑制IC形成或促其溶解homeostasis清除凋亡細(xì)胞bridgeofinnateandadaptiveimmune與血漿酶系統(tǒng)相互作用激活凝血因子VII——凝血、纖溶、激肽系統(tǒng)——血管通透性增加，血管擴(kuò)張，吞噬細(xì)胞趨化活化、平滑肌痙攣（病理生理反應(yīng)）活化肥大細(xì)胞經(jīng)典途徑旁路途徑

C3C3bC3a活化巨噬細(xì)胞調(diào)理作用直接殺傷靶細(xì)胞C5aC5C5b-9

補(bǔ)體系統(tǒng)的效應(yīng)MBP途徑MAC補(bǔ)體激活過(guò)程的調(diào)節(jié)補(bǔ)體系統(tǒng)的激活必需在適度調(diào)節(jié)的情況下進(jìn)行，才能發(fā)揮正常的生理學(xué)作用。補(bǔ)體激活失控，則大量補(bǔ)體無(wú)益消耗，導(dǎo)致機(jī)體感染能力下降，而且會(huì)使機(jī)體發(fā)生劇烈炎癥反應(yīng)或造成自身組織細(xì)胞的損傷。補(bǔ)體活化途徑的調(diào)節(jié)主要包括（一）補(bǔ)體自身衰變的調(diào)節(jié)（二）可溶性補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子、膜補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的作用C1InhC1qrsbreakdownC1rC1sC1q

C1rC1s

抑制C1r/s和MASP解離C1r/sC1INH缺陷引起血管神經(jīng)性水腫2C4bp的抑制作用（C4BindingProtein)

結(jié)合C4b，抑制C4b與C2的結(jié)合，防止C3轉(zhuǎn)化酶的組裝。

促進(jìn)I因子對(duì)C4b的蛋白水解DAF作用機(jī)理4I因子的抑制作用（FactorI）

裂解C3b為iC3b和C3f,繼而裂解iC3b為C3c和C3dg

裂解C4b為C4c和C4dC3dC3gproteasesAutologouscellmembraneC3bC3bBbHIiC3bControlofspontaneous

C3activationviaCR1BbIiC3bDAFCR1DAFCR1Controlofspontaneous

C3activationviaDAFC3bDAFpreventsthebindingoffactorBtoC3bBAutologouscellmembraneDAFCR1Controlofspontaneous

C3activationviaDAFDAFdislodgesC3b-boundfactorBbBbbC3bAutologouscellmembraneDAFCR1BbC3bregulationonselfandac