蓋三淳的臨床應(yīng)用

蓋三淳的臨床應(yīng)用第1頁(yè)/共58頁(yè)蓋三淳蓋三淳即骨化三醇，是生理活性最高的維生素D代謝產(chǎn)物。維生素D需要經(jīng)過(guò)2個(gè)羥化反應(yīng)才能發(fā)揮生理作用。骨化三醇的化學(xué)式為1，25（OH）2D3第2頁(yè)/共58頁(yè)骨化三醇的化學(xué)式為1，25（OH）2D3第3頁(yè)/共58頁(yè)活性形式激素生理活性最強(qiáng)第4頁(yè)/共58頁(yè)維生素D、單羥D、骨化三醇的區(qū)別維生素D骨化三醇1,25(OH)2D3阿法骨化醇1a(OH)D25（OH）D第5頁(yè)/共58頁(yè)促進(jìn)腸鈣吸收促進(jìn)骨形成和骨礦化抑制骨吸收增強(qiáng)肌力，提高神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)性蓋三淳（骨化三醇膠丸）?

作用機(jī)理第6頁(yè)/共58頁(yè)蓋三淳臨床驗(yàn)證----生物等效性比較經(jīng)山東大學(xué)齊魯醫(yī)院驗(yàn)證，蓋三淳單劑給藥人體生物利用度為99.14%±11.25%.即蓋三淳和進(jìn)口參比制劑羅蓋全具有生物等效性，為生物等效制劑。第7頁(yè)/共58頁(yè)蓋三淳的適應(yīng)癥絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松及老年性骨質(zhì)疏松慢性腎功能衰竭尤其是接受血液透析病人之腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良癥；術(shù)后甲狀旁腺功能低下；特發(fā)性甲狀旁腺功能低下；假性甲狀旁腺功能低下；維生素D依賴性佝僂?。坏脱仔跃S生素D抵抗型佝僂病等第8頁(yè)/共58頁(yè)第一線二線骨科/老年科外科婦科內(nèi)分泌科腎內(nèi)科風(fēng)濕免疫科目標(biāo)科室第9頁(yè)/共58頁(yè)目標(biāo)科室細(xì)分骨科－－骨質(zhì)疏松性骨折患者、手術(shù)后肢體暫時(shí)廢用致骨質(zhì)疏松者；腎內(nèi)科－－腎臟疾病、慢性腎功能衰竭尤其是接受血液透析之腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良者；老干部科－－中老年骨質(zhì)疏松患者、與骨質(zhì)疏松相關(guān)的其他疾病。內(nèi)分泌科－甲亢、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、甲狀旁腺功能減退、性腺功能減退、糖尿病；外科－器官移植術(shù)后－－免疫抑制劑類藥物所致；第10頁(yè)/共58頁(yè)目標(biāo)科室細(xì)分兒科－佝僂病、軟骨病；風(fēng)濕免疫科－骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡--康力龍、強(qiáng)的松等糖皮質(zhì)激素類藥物所致繼發(fā)性骨質(zhì)疏松；婦科－絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松--雌激素水平下降所致。血液科－－白血病、骨髓纖維化、多發(fā)性骨髓瘤--免疫抑制劑長(zhǎng)期用藥科室，3-6個(gè)月藥物治療后將導(dǎo)致嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松并發(fā)癥；心血管科－－肝素治療后4個(gè)月所致骨質(zhì)疏松或自發(fā)性骨折；其它與消化、吸收不良或神經(jīng)內(nèi)科中服用抗癲癇類藥物的患者及相關(guān)科室第11頁(yè)/共58頁(yè)蓋三淳與原發(fā)性骨質(zhì)疏松預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松的首選用藥第12頁(yè)/共58頁(yè)蓋三淳與原發(fā)性骨質(zhì)疏松什么是骨質(zhì)疏松？骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)破壞,導(dǎo)致骨脆性增加,易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。原發(fā)性骨質(zhì)疏松包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松與老年性骨質(zhì)疏松。第13頁(yè)/共58頁(yè)絕經(jīng)后婦女70歲后BMD會(huì)持續(xù)下降

第14頁(yè)/共58頁(yè)骨質(zhì)疏松癥的臨床表現(xiàn)

骨質(zhì)疏松癥常見的臨床表現(xiàn)有：駝背、身長(zhǎng)縮短、疼痛、骨折。NormalOsteoporosis骨丟失第15頁(yè)/共58頁(yè)1,25（OH)2D3水平下降是老年人發(fā)生骨質(zhì)疏松的主要原因維生素Ｄ攝入和吸收減少肝腎功能減退羥化酶活性降低老年人戶外活動(dòng)減少紫外線照射減少1,25(OH)2D3減少肌力下降神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)性下降易跌倒繼發(fā)性甲旁亢骨吸收增加骨礦化減少骨形成減少骨基質(zhì)形成減少骨膠原和骨基質(zhì)蛋白合成減少腸鈣吸收減少血鈣濃度下降骨

質(zhì)疏松骨折老年性骨質(zhì)疏松?發(fā)病機(jī)理第16頁(yè)/共58頁(yè)骨化三醇-作用機(jī)理蓋三淳通過(guò)不同途徑有效促進(jìn)骨形成、抑制骨吸收，防治骨質(zhì)疏松第17頁(yè)/共58頁(yè)骨化三醇的臨床效果劉景臣，徐淑艷，白求恩醫(yī)大第三臨床醫(yī)學(xué)院骨科第18頁(yè)/共58頁(yè)骨化三醇.用法用量根據(jù)血鈣水平制定每日最佳劑量開始以本品治療時(shí)，應(yīng)盡可能使用最小劑量（0.25微克/日），在沒(méi)有監(jiān)測(cè)血鈣水平的情況下應(yīng)謹(jǐn)慎增加用量。推薦用法：蓋三淳0.25μg口服一天1至2次第19頁(yè)/共58頁(yè)了解我們的競(jìng)爭(zhēng)者我們的競(jìng)爭(zhēng)者除了羅蓋全、?？逋膺€有其他的維生素D類制劑，它們包括：生產(chǎn)企業(yè)劑型規(guī)格商品名昆明貝克諾頓軟膠囊劑0.25/1.0微克阿法迪三上海信誼延安藥業(yè)軟膠囊劑0.25/0.5微克延迪諾重慶藥友制藥片劑/原料藥0.25/0.5微克立慶廣州星群藥業(yè)軟膠囊劑0.25/0.5微克奧司惠南通華山藥業(yè)軟膠囊劑0.25/0.5微克法能上海漢殷藥業(yè)片劑/原料藥0.25/0.5微克霜葉紅青島海爾藥業(yè)軟膠囊劑/原料藥0.25微克蓋諾真內(nèi)蒙古康源藥業(yè)膠囊劑0.5微克源力康第20頁(yè)/共58頁(yè)還有各種治療骨質(zhì)疏松的藥品：雙膦酸鹽類根據(jù)其抑制骨質(zhì)吸收作用的強(qiáng)弱以及副作用大小，劃分為三代：第一代：依替膦酸鈉：邦得林（成都制藥）、依膦（江蘇天晴）、中寶必欣（中寶必欣）；氯屈膦酸二鈉：骨膦（芬蘭利拉斯）、洛屈（南京制藥廠）等；第二代：阿倫膦酸鈉：福善美（杭州默沙東）、固邦（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)）、天可（海南曼克星)；帕米膦酸鈉：阿可達(dá)（瑞士汽巴嘉基）等；第三代：伊班膦酸鈉：Bonviva（德國(guó)BoehringerMannheimGmbH公司）；利塞膦酸鈉：Actonel（寶潔公司與赫美羅研制開發(fā)）；第21頁(yè)/共58頁(yè)降鈣素1）密鈣息（Miacalcic)：鮭魚降鈣素（瑞士諾華公司研制）；2）益鈣寧（Elcatonin)：鰻魚降鈣素（日本旭化成株式會(huì)社）；中藥制劑1、仙靈骨葆膠囊（片）：貴州同濟(jì)堂制藥；2、強(qiáng)骨膠囊：北京岐黃藥業(yè)；3、骨松寶膠囊（顆粒）：貴州富華藥業(yè)；還有雌激素類及各種鈣制劑等。第22頁(yè)/共58頁(yè)蓋三淳與糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松預(yù)防和治療糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)用藥第23頁(yè)/共58頁(yè)糖皮質(zhì)激素的簡(jiǎn)介糖皮質(zhì)激素由腎上腺皮質(zhì)分泌，其對(duì)糖、蛋白質(zhì)和脂肪代謝都有影響。糖皮質(zhì)激素由于具有抗炎、抗過(guò)敏、抗毒素、抗休克和抑制免疫反應(yīng)等作用，在臨床中被廣泛應(yīng)用。常用的有：可的松、氫化可的松、潑尼松、潑尼松龍、地塞米松、倍他米松等。第24頁(yè)/共58頁(yè)糖皮質(zhì)激素在各種疾病中的應(yīng)用vanStaaTP,etal.QJMed,2000,93:105-11.英國(guó)全科醫(yī)師研究數(shù)據(jù)庫(kù)（GPRD）244235名口服糖皮質(zhì)激素患者的應(yīng)用適應(yīng)癥分析39.96.26.23.42.82.31.91.3051015202530354045患者比例（%）呼吸系統(tǒng)疾病皮膚及皮下疾病神經(jīng)系

統(tǒng)疾病腫瘤循環(huán)系統(tǒng)疾病骨骼肌肉及結(jié)締組織疾病消化系

統(tǒng)疾病創(chuàng)傷及中毒第25頁(yè)/共58頁(yè)糖皮質(zhì)激素的相關(guān)知識(shí)-副作用生長(zhǎng)發(fā)育和生殖功能的影響骨質(zhì)疏松及骨折腎上腺皮質(zhì)功能的損害行為與精神異常誘發(fā)和加重感染和潰瘍糖皮質(zhì)激素副作用諸多的副作用……第26頁(yè)/共58頁(yè)糖皮質(zhì)激素的相關(guān)知識(shí)-副作用

糖皮質(zhì)激素引發(fā)的副作用較多，嚴(yán)重的影響到患者的身體狀態(tài)及生活質(zhì)量。GudbjornssonB,JuliussonUI,GudjonssonFV,etal.AnnRheumDis2002;61(1):32-6.發(fā)生率第27頁(yè)/共58頁(yè)糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥1932年，美國(guó)神經(jīng)外科醫(yī)生HarveyCushing首次描述了內(nèi)源性皮質(zhì)醇增多癥導(dǎo)致的骨密度降低和骨折1954年（強(qiáng)的松開始用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎僅幾年），研究人員報(bào)道了外源性糖皮質(zhì)激素對(duì)骨骼的不良影響糖皮質(zhì)激素是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的首要原因，也是骨質(zhì)疏松癥的第3位原因1.CushingH.BullJohnsHopkinsHosp1932,50:137–95.2.CurtisPH,etal.JAMA1954,156:467–9.3.HansenLB,etal.AmJHealth-SystPharm.2004,61:2637-56.第28頁(yè)/共58頁(yè)糖皮質(zhì)激素治療初期即出現(xiàn)骨量快速流失

vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:777–87.AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.BolingEB.ClinicalTherapeutics,2004.26(1):1-14.<10mg/天<10-20mg/天>20mg/天腰椎BMD流失(%)1210864200369121518212427303336(月)多項(xiàng)縱向研究顯示：糖皮質(zhì)激素在治療數(shù)星期后骨量開始流失，最初數(shù)月骨量流失迅速，1年后流失率達(dá)到5-15%1,2長(zhǎng)期接受糖皮質(zhì)激素治療（1年以上）的患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率高達(dá)30-50%3第29頁(yè)/共58頁(yè)開始糖皮質(zhì)激素治療后骨折發(fā)生率迅速升高

糖皮質(zhì)激素治療前和治療1年中椎骨骨折的發(fā)生率糖皮質(zhì)激素治療前椎骨骨折發(fā)生率低于0.2%，應(yīng)用>7.5mg/d劑量后6個(gè)月時(shí)升高達(dá)6倍以上，2.5-7.5mg/d組也明顯升高第30頁(yè)/共58頁(yè)糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松-臨床癥狀骨痛骨折乏力肌痛、肌無(wú)力無(wú)菌性骨壞死臨床癥狀第31頁(yè)/共58頁(yè)糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松-發(fā)病機(jī)制糖皮質(zhì)激素

對(duì)破骨細(xì)胞的作用

對(duì)鈣代謝、性腺激素及各種生長(zhǎng)因子的影響骨質(zhì)疏松對(duì)成骨細(xì)胞的直接作用第32頁(yè)/共58頁(yè)成骨細(xì)胞：增殖、分化、凋亡影響骨骼局部因子合成腸鈣吸收尿鈣排泄PTH性激素合成AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.破骨細(xì)胞：形成、分化骨形成骨吸收糖皮質(zhì)激素骨內(nèi)主要途徑骨外主要途徑骨量丟失

藥理劑量的糖皮質(zhì)激素通過(guò)對(duì)成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、鈣代謝及性腺激素等多方面的影響，使骨形成急劇減少，進(jìn)而引發(fā)骨質(zhì)疏松。

糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松-發(fā)病機(jī)制第33頁(yè)/共58頁(yè)糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的防治一般措施改變生活方式，減少危險(xiǎn)因素：戒煙減少飲酒、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)藥物治療補(bǔ)充鈣劑及維生素D雙膦酸鹽及降鈣素的使用適當(dāng)補(bǔ)充性激素

為防治糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松，除了合理應(yīng)用糖皮質(zhì)激素外，還應(yīng)采取相應(yīng)措施進(jìn)行防治。第34頁(yè)/共58頁(yè)糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的藥物治療藥物治療基礎(chǔ)治療：維生素D類藥物及鈣劑雙膦酸鹽類降鈣素性激素替代療法他汀類藥物PTH多肽片段胰島素樣生長(zhǎng)因子骨吸收抑制劑骨形成促進(jìn)劑第35頁(yè)/共58頁(yè)糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的藥物治療

--雙膦酸鹽

雙膦酸鹽類藥物主要通過(guò)抑制破骨細(xì)胞的活性，同時(shí)與骨骼中的羥磷灰石相結(jié)合而抑制骨吸收。

雙膦酸鹽類藥物可明顯增加腰椎、髖部等骨密度，臨床常用羥乙膦酸鈉、阿倫膦酸鈉、利塞膦酸鈉等。第36頁(yè)/共58頁(yè)糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的藥物治療

—雙膦酸鹽

雙膦酸鹽的服用方法限制了其使用；2008年1月7日，F(xiàn)DA發(fā)出警告：雙膦酸鹽類藥物可引發(fā)嚴(yán)重的骨骼肌肉疼痛，使用時(shí)應(yīng)密切關(guān)注并權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)效益。雙膦酸鹽有嚴(yán)重的胃腸道等不良反應(yīng)；絕經(jīng)期前婦女應(yīng)慎用雙膦酸鹽；第37頁(yè)/共58頁(yè)糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的藥物治療

—激素替代治療篇

目標(biāo)患者作用臨床用藥不良反應(yīng)雌激素絕經(jīng)后婦女降低前臂骨、椎骨及髖骨骨折發(fā)生率

結(jié)合雌激素17β-雌激醇、尼爾雌醇等乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌深靜脈血栓及肺栓塞雄激素長(zhǎng)期使用GC的男性患者減緩骨轉(zhuǎn)換周期，增加腰椎骨密度睪酮、雙氫睪酮司坦唑醇（康力龍）前列腺肥大，前列腺癌及增加冠狀動(dòng)脈疾病危險(xiǎn)第38頁(yè)/共58頁(yè)糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的藥物治療

—激素替代治療篇與鈣制劑相比，骨密度有所增加沒(méi)有在絕經(jīng)前婦女使用的臨床研究建議性激素缺乏的患者使用使用時(shí)應(yīng)權(quán)衡其副作用與療效第39頁(yè)/共58頁(yè)糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的藥物治療

—降鈣素篇

降鈣素通過(guò)對(duì)破骨細(xì)胞的直接作用抑制骨吸收。降鈣素有很好的鎮(zhèn)痛作用，對(duì)急性椎骨骨折及骨質(zhì)疏松性骨痛有治療作用。

對(duì)骨量及腰椎骨密度的增加數(shù)據(jù)不明顯。不良反應(yīng)多為惡心、嘔吐面部潮紅及局部炎癥。降鈣素不主張?jiān)诮邮蹽C治療初使用[1]。[1]ACRonGIOPrecommendationsforthepreventionandtreatmentofGIOP2001updateArthritisRheum,2001,44(7):1496-1503第40頁(yè)/共58頁(yè)

美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）英國(guó)皇家醫(yī)師學(xué)會(huì)維生素D＋補(bǔ)充鈣劑作為接受糖皮質(zhì)激素的患者防治骨質(zhì)疏松的首選治療。糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的藥物治療

—活性維生素D

中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)單獨(dú)使用鈣劑對(duì)于糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥患者并不能預(yù)防骨丟失，應(yīng)將鈣劑與維生素D制劑聯(lián)合使用。第41頁(yè)/共58頁(yè)糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的藥物治療

—活性維生素D臨床研究顯示[1]：活性維生素D3較單純鈣劑和/或鈣劑+普通維生素D更能維持骨量。Sambrook等[2]

報(bào)道了活性維生素D3(骨化三醇)在糖皮質(zhì)激素所致骨質(zhì)疏松人群中的臨床試驗(yàn)，骨化三醇組明顯更能維持腰椎部骨量，且股骨頸及股骨頭的骨質(zhì)均無(wú)丟失。[1]中國(guó)全科醫(yī)學(xué)2007-11第12卷22期[2]SambrookP,BirminghamJ,KellyPetal.Preventionofcorticosteroidosteoporosis.Acomparisonofcalcium,calcitriol,andcalctionin.NEnglJMed,1993,328:1747第42頁(yè)/共58頁(yè)糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的藥物治療

—活性維生素D

活性維生素D還可以減輕患者骨痛，改善神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)性，減少老年人摔倒傾向。

需要注意：活性維生素D與鈣劑聯(lián)用可升高血鈣，在使用過(guò)程中注意監(jiān)測(cè)血鈣，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。第43頁(yè)/共58頁(yè)糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的藥物治療

—活性維生素D推薦使用劑量為：0.25微克/次，每天1-2次。第44頁(yè)/共58頁(yè)蓋三淳與腎性骨病治療腎性骨病的一線用藥第45頁(yè)/共58頁(yè)

腎性骨病又稱腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良，是慢性腎功能衰竭時(shí)，由于鈣、磷及維生素D代謝障礙，繼發(fā)甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)，酸堿平衡紊亂等因素而引起的骨病。腎性骨病?定義第46頁(yè)/共58頁(yè)腎性骨病發(fā)病機(jī)理慢性腎功能衰竭（GFR減少至30-59ml/min/1.73m2）腎排泄功能高磷血癥1α羥化酶抑制骨外鈣化腸鈣吸收低鈣血癥鈣調(diào)定點(diǎn)上移繼發(fā)性甲旁亢腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良腎內(nèi)分泌功能1，25（OH）2D3合成甲狀旁腺激素（PTH）分泌骨吸收第47頁(yè)/共58頁(yè)腎性骨病的臨床表現(xiàn)

腎性骨病可引發(fā)多種臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量甚至威脅到患者的生命。肌肉骨骼癥狀：骨痛和骨折、肌無(wú)力，骨骼畸形等。皮膚瘙癢轉(zhuǎn)移性鈣化和小動(dòng)脈壁鈣化第48頁(yè)/共58頁(yè)骨化三醇治療腎性骨病的藥理作用直接作用抑制甲狀旁腺增殖，直接抑制PTH（甲狀旁腺素）的合成與分泌；增加甲狀旁腺維生素D受體數(shù)，增加甲狀旁腺對(duì)鈣的敏感性，使鈣調(diào)定點(diǎn)恢復(fù)正常間接作用

促進(jìn)鈣吸收，糾正低鈣血癥，間接抑制PTH的分泌對(duì)骨作用調(diào)節(jié)骨代謝，抑制骨吸收第49頁(yè)/共58頁(yè)骨化三醇的用法—常規(guī)治療劑量：

0.25-0.5μg/日適應(yīng)癥：

1.長(zhǎng)期血透患者

2.或100pg/ml<iPTH<250pg/ml3.或有臨床癥狀出現(xiàn)最好夜間睡眠前腸道鈣負(fù)荷最低時(shí)服藥，高血鈣發(fā)生率