蛋白尿優(yōu)化高血壓伴糖尿病的心腎保護(hù)

蛋白尿優(yōu)化高血壓伴糖尿病的心腎保護(hù)高血壓合并糖尿病狀態(tài)下微量白蛋白尿與心腎終點(diǎn)事件的相關(guān)性微量白蛋白尿與心腎終點(diǎn)事件的病理生理基礎(chǔ)篩查微量白蛋白尿的方法微量白蛋白尿干預(yù)策略與優(yōu)化心腎保護(hù)

內(nèi)容2類別點(diǎn)收集(mg/g肌酐)24小時(shí)收集(mg/24h)定時(shí)收集(ug/min)正常蛋白尿＜30＜30＜20微量白蛋白尿30-30030-30020-200大量蛋白尿＞300＞300＞200蛋白尿定義DiabetesCare,2009;32(SUPPL1):s1-s98AJKD.2007,49(2);Suppl2:S13-S1543微量白蛋白尿(MAU)的認(rèn)識(shí)歷程1981年Svendsen等首次提出“微量白蛋白尿”的概念：糖尿病患者尿液中無法用標(biāo)準(zhǔn)試紙檢測出的白蛋白尿，是糖尿病腎病的獨(dú)立高危因素1984年Mogensen等

MAU是糖尿病患者死亡的獨(dú)立高危因素1990年Yudkin等

MAU是非糖尿病患者心血管發(fā)病和死亡的獨(dú)立高危因素

1990-2000年

MAU是高血壓/糖尿病患者和普通人群心血管和腎臟疾病發(fā)病和死亡的獨(dú)立高危因素HiddoJ,etal.CurrOpinNephrolHypertens2006;15:631–6364MAU流行病學(xué)特點(diǎn)普通人群MAU發(fā)生率為5-7%－PREVEND研究、HUNT研究和AusDiab研究原發(fā)性高血壓患者M(jìn)AU發(fā)生率為8-23％－PREVEND研究和LIFE研究糖尿病患者M(jìn)AU發(fā)生率為40％，轉(zhuǎn)化為臨床蛋白尿的比例為2-2.5/年－DEMAND研究心血管病史患者M(jìn)AU發(fā)生率為15%

－HOPE研究慢性心力衰竭患者M(jìn)AU發(fā)生率為30%－CHARM研究ZeeuwDD,etal.

JAmSocNephrol2006;17:2100–21055MAU中國流行病學(xué)現(xiàn)狀中國高血壓患者M(jìn)AU檢出分析研究*

5021例不合并糖尿病的高血壓患者，MAU發(fā)生率為18.6%臨床蛋白尿發(fā)生率為10.2%DEMAND研究*全球32,208例(中國5143例),2型糖尿病患者M(jìn)AU的發(fā)生率全國和中國分別為39%和41%，臨床蛋白尿的發(fā)生率分別為10%和12.4%

MAPS研究：MAUPrevalenceinAsia*中國2466名2型糖尿病合并高血壓患者,MAU發(fā)生率為43%ParvingHHetal.KidneyInt2006;69:2057-2063*此三項(xiàng)研究均為賽諾菲公司贊助6DEMAND研究中國數(shù)據(jù)高血壓伴糖尿病患者M(jìn)AU發(fā)生率為44%微量蛋白尿發(fā)生率(%)高血壓非高血壓ParvingHHetal.KidneyInt2006;69:2057-20637運(yùn)動(dòng)后微量白蛋白尿(MAU)DM>5年5-10年高灌注、高濾過期DM<5年40-50%持續(xù)性微量蛋白尿(MAU)DM10-15年臨床蛋白尿期糖尿病腎病

DM15-25年腎功能衰竭期(腎臟終點(diǎn)事件)DM>25年50%5-10年MAU是糖尿病腎病的最早且可逆性標(biāo)志8大血管事件心血管死亡MacroMicroNormoGFR<60GFR60-89GFR≥90GFR≥90GFR<60GFR60-89GFR≥90MacroMicroNormoHazardratio3)Hazardratio3)a)Adjustedforagesex.durationofdiabetesSBPcurrentlytreatedhypertension.HRofmacrovasculardiseaseHcAtc.LCL-cholesterolHCL-cholesteroltriglycerides,BMI,ECGabrogatescurrentsmokingandcurrentdrinking.NinceriyaTetal.,JAMSocNechrol2009(ccs-line)

1.21.5*1.0(Rec)1.7*1.8**1.01.2*2.0***3.2***2.92.0*1.0*1.22.5**3.6**3.4**1.9*5.9**ADVANCE研究:MAU與高血壓伴糖尿病患者

大血管事件/心血管死亡顯著相關(guān)9MAU是高血壓伴糖尿病患者外周血管病變的的獨(dú)立高危因素EscobedoJ,etal.MayoClinProc.2010;85(1):41-46ACR(mg/g)≤30.01.00 1.00 1.00 1.0030.1-300.0 1.31(0.98-1.75) 1.53(1.16-2.02) 1.02(0.81-1.29)1.18(0.87-1.59)>300.0 1.73(1.15-2.59) 1.83(1.23-2.73) 0.99(0.69-1.41) 2.65(1.79-3.93)ABI=ankle-brachialindex踝臂指數(shù)

外周血管疾病冠心病ABI≤0.9(n=381;N=1705)cOR(95%CI)間歇性跛行(n=347;N=2000)OR(95%CI)多血管病變(n=1335;N=2000)OR(95%CI)LVEF<50%(n=336;N=2000)OR(95%CI)ACR=尿白蛋白肌酐比值10MAU是高血壓伴糖尿病患者視網(wǎng)膜微血管病變的獨(dú)立高危因素ItoH,etal.NephrolDialTransplant2009,5[Epubaheadofprint]7060504030201001+23+4蛋白尿正常1+23+4微量蛋白尿1+23+4大量蛋白尿視網(wǎng)膜病變(%)11MiettinenHetal.Stroke.1996;27:2033–20391.00.90.80.70.60.500102030405060708090心腦血管死亡率的生存曲線月ABCOverall:P<0.001A:尿蛋白<150mg/LB:尿蛋白

150–300mg/LC:尿蛋白>300mg/L發(fā)生率(%)卒中冠心病事件P<0.001010203040MAU是高血壓伴糖尿病患者

卒中/冠心病和心腦血管死亡的預(yù)測因子12腎臟受損的最早期最敏感的可逆性指標(biāo)

－腎臟受損的結(jié)果和病變加重的原因－腎臟病變嚴(yán)重程度的標(biāo)志－評(píng)估干預(yù)措施有效性的指標(biāo)

全身血管內(nèi)皮細(xì)胞受損的標(biāo)志

－微血管：腎臟、視網(wǎng)膜血管病變－全身血管：冠心病、外周血管、卒中

心腦血管腎臟事件發(fā)生和死亡的預(yù)測因子－評(píng)估干預(yù)措施有效性的指標(biāo)

MAU在高血壓伴糖尿病中的診斷價(jià)值ZeeuwDD,etal.

JAmSocNephrol2005;16:1883–188513為什么蛋白尿與高血壓伴糖尿病患者心腎終點(diǎn)事件高度相關(guān)？14MAU形成的機(jī)制腎小球內(nèi)囊壓力腎小球通透性150100506090120150180210240平均動(dòng)脈壓(mmHg)正常腎臟高血壓失代償或糖尿病高血壓代償期腎血流(變化率%)高血壓伴糖尿病患者腎臟自調(diào)能力下降

使收縮壓與腎小球內(nèi)壓成正相關(guān)Ravera,etal.JASN.2006;17:S98-S103腎小球內(nèi)皮和全身血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)內(nèi)皮通透性白細(xì)胞遷移內(nèi)皮粘連白細(xì)胞附著臨床證據(jù)MAU和全身血管內(nèi)皮病變是同步的Deckertetal.,Diabetologia,1989.32:219-226;Pedrenellietal.,Lancet,1994.344:14-18

NDoDincDincDn尿蛋白<30<3030–100101–300>300mg/24hMAU與TER*呈正相關(guān)TER:TransendothelialEscapeRateVWF:vonWillebrandFactorantigen糖蛋白，血管內(nèi)皮受損時(shí)釋放至血管中的濃度增高

12.5107.552.50TERALBUMINp<0.0001MAU和全身血管內(nèi)皮病變是同步的200180160140120100806040200vWF(%)MAUNAUMAU與VWF血漿濃度呈正相關(guān)MAU與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度正相關(guān)Deveci,OCetal.Angiology2010;61;184-191糖尿病非糖尿病300ABACRmg/gACRmg/g20010000204060801001201401600204060801001201401601802002001000300Gensini評(píng)分Gensini評(píng)分r=0.584r=0.545使用Gensini評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估冠心病嚴(yán)重程度ACR：尿白蛋白和肌酐比值MAU與頸動(dòng)脈粥樣硬化程度正相關(guān)FreedmanBJ,etal.JAmSocNephrol2005,16:2156–2161MAU與頸動(dòng)脈鈣化斑塊面積和IMT正相關(guān)ACR：尿白蛋白和肌酐比值

評(píng)估指標(biāo) <30 30to299 ≥300 總數(shù) (n=419) (n=144) (n=25) (n=588)

頸動(dòng)脈鈣評(píng)分 32 110 208 51

頸動(dòng)脈鈣化 300(71.6) 117(81.3) 24(96.0) 441(75.0)患者比例% IMT(mm) 0.63 0.67 0.70 0.65ACR

(mg/g)

MAU是全身血管內(nèi)皮細(xì)胞受損的標(biāo)志高血壓＋糖尿病血管內(nèi)皮細(xì)胞受損冠心病、卒中、PAD終末期腎病脂質(zhì)滲漏至受損血管壁激發(fā)炎癥反應(yīng)啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化蛋白滲漏至腎小管形成蛋白尿腎小球硬化全身血管通透性增加微血管通透性增加ZeeuwDD,etal.

JAmSocNephrol2005;16:1883–1885RAS過度激活21血管內(nèi)皮功能異常的表現(xiàn)血管內(nèi)皮功能異常纖溶異常對(duì)大分子物質(zhì)的通透性增加（蛋白質(zhì)、脂質(zhì)）對(duì)血管平滑肌調(diào)節(jié)異常粘黏過度(白細(xì)胞，血小板等)收縮與舒張調(diào)節(jié)障礙血流動(dòng)力學(xué)炎癥反應(yīng)MSmouder2006收縮、舒張失調(diào)血壓調(diào)節(jié)異常、高血壓對(duì)大分子物質(zhì)的通透性異常脂質(zhì)沉積—?jiǎng)用}粥樣斑塊血管鈣化凝血纖溶異常血栓形成粘黏過度/炎癥因子白細(xì)胞、血小板收縮、舒張失調(diào)血壓調(diào)節(jié)異常、高血壓腎臟缺血或高灌注對(duì)大分子物質(zhì)的通透性異常蛋白尿凝血纖溶異常腎小球硬化粘黏過度/炎癥因子小管間質(zhì)病變血管內(nèi)皮功能異常是心腎疾病的共同病理基礎(chǔ)心血管腎臟23

MAU高血壓伴糖尿病診治中的再認(rèn)識(shí)MAU不僅僅是腎臟受損的標(biāo)志MAU＝全身血管內(nèi)皮細(xì)胞受損的標(biāo)志篩查MAU不僅僅是評(píng)估腎臟病變篩查MAU＝診斷全身血管病變

MAU是標(biāo)志，血管內(nèi)皮功能障礙是核心降低MAU的同時(shí)應(yīng)關(guān)注改善內(nèi)皮功能降低MAU＋改善血管內(nèi)皮功能降低心腎終點(diǎn)事件隨訪MAU不僅僅評(píng)估干預(yù)措施對(duì)腎臟的保護(hù)作用隨訪MAU＝評(píng)估干預(yù)措施的心腎保護(hù)作用ZeeuwDD,etal.

JAmSocNephrol2005;16:1883–1885242009ESH高血壓指南

推薦亞臨床靶器官損害的檢測方法相對(duì)簡便易行、價(jià)格低廉

適合用于所有高血壓人群，作為常規(guī)檢查心電圖血清肌酐eGFR尿蛋白（微量白蛋白尿及蛋白尿）

操作較復(fù)雜的檢測方法推薦用于高血壓患者的進(jìn)一步界定超聲心動(dòng)圖脈搏波速度頸動(dòng)脈超聲25對(duì)于高血壓伴糖尿病患者如何篩查MAU？26類別點(diǎn)收集(mg/g肌酐)24小時(shí)收集(mg/24h)定時(shí)收集(ug/min)正常蛋白尿＜30＜30＜20微量白蛋白尿30-30030-30020-200大量蛋白尿＞300＞300＞200MAU的不同檢測方法和定義DiabetesCare,2009;32(SUPPL1):s1-s98AJKD.2007,49(2);Suppl2:S13-S15427對(duì)于病程>5年的1型糖尿病及所有2型糖尿病患者，應(yīng)該每年檢查尿白蛋白排泄率建議使用隨機(jī)尿的白蛋白/肌酐比值的方法來篩查MAU24小時(shí)或時(shí)段收集法費(fèi)時(shí)費(fèi)力，沒有增加預(yù)測價(jià)值和

準(zhǔn)確性僅測量某時(shí)點(diǎn)的尿白蛋白，而沒有同時(shí)測量尿肌酐，

易出現(xiàn)假陰性或假陽性結(jié)果3-6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行3次尿白蛋白測定，至少2次尿白蛋白

升高，才能診斷微量白蛋白尿2009年美國高血壓協(xié)會(huì)糖尿病伴高血壓和腎病診治指南DiabetesCare,2009;32(SUPPL1):s1-s9828微量白蛋白尿診斷流程檢測微量白蛋白尿白蛋白陽性存在影響尿蛋白排泌的情況是去除影響因素再次檢測白蛋白陽性否3-6個(gè)月內(nèi)重復(fù)檢測2次是3次中有2次陽性確診微量白蛋白尿，開始治療否是否否1年內(nèi)復(fù)查是29MAU作為診斷工具的價(jià)值被低估％歐洲5國1700名醫(yī)生對(duì)于高血壓患者M(jìn)AU測定比例

全科

心內(nèi)科

內(nèi)分泌科ESH

PresentationWuAYT,etal.SingaporeMedJ2009;50(10):976-981新加坡735名全科醫(yī)生48.5％醫(yī)生對(duì)于高血壓患者幾乎不測定MAU30對(duì)于高血壓伴糖尿病患者如何有效干預(yù)MAU優(yōu)化心腎保護(hù)？31MAU的治療目標(biāo)TheLowerTheBetter無論是糖尿病腎病還是非糖尿病腎病蛋白尿越低GFR降低越慢ZeeuwDDetal.DiabetesCare2008,31(suppl2):S190-193151050-5-100-50050100151050-5-100-50050100蛋白尿與治療前變化%糖尿病糖尿病GFR下降比例(ml/min/year)r=0.73p<0.001r=0.47p<0.01132MAU的治療策略:多因素綜合防治TheEarlierTheBetterTuSTetal.ArchInternMed.2010;170(2):155-161中國糖尿病患者4年前瞻性研究血壓、血糖和血脂達(dá)標(biāo)可顯著降低MAU發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)HbA1c<7%SBP<130mmHgHDL-C>50mg/dL(F)HDL-C>40mg/dL(M)27%*35%*28%**MAU發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低最重要0102030405060700.100.080.060.040.020.00MAU累計(jì)發(fā)生率ObservationTime,mo0個(gè)治療目標(biāo)達(dá)成1-2個(gè)治療目標(biāo)達(dá)成3個(gè)治療目標(biāo)達(dá)成33GeorgeLetal.JClinHypertens.2008;10:707-132008年ASH高血壓伴糖尿病最新治療建議基于自JNC-7以來最新臨床研究證據(jù)更新高血壓伴糖尿病降壓藥物治療流程

首次提出治療目標(biāo)是最大程度降低心腎終點(diǎn)事件首次強(qiáng)調(diào)治療重點(diǎn)同時(shí)包括降壓達(dá)標(biāo)和蛋白尿達(dá)標(biāo)首次提出應(yīng)選擇最大程度降低蛋白尿的降壓藥

GeorgeLetal.JClinHypertens.2008;10:707-13應(yīng)在起始治療6-12個(gè)月內(nèi)，蛋白尿水平下降30%以上從而有效－減少心血管事件－延緩心衰進(jìn)展－減少腎臟終點(diǎn)事件ASH高血壓伴糖尿病治療建議首次強(qiáng)調(diào)治療重點(diǎn)應(yīng)包括蛋白尿達(dá)標(biāo)安博維治療高血壓伴糖尿病的獨(dú)特優(yōu)勢更強(qiáng)阻斷、更強(qiáng)降壓降低微量和大量白蛋白尿改善血管內(nèi)皮功能抗動(dòng)脈粥樣硬化、穩(wěn)定斑塊預(yù)防心衰降低腎臟終點(diǎn)事件安博維阻斷AT1受體作用更強(qiáng)效、更持久使用ARB后收縮壓的升高程度(%)氯沙坦纈沙坦安博維*P＜0.05vs安博維****時(shí)間(小時(shí))MazzolaiL,etal.Hypertension1999;33(3):850-855

血壓下降值(mmHg)P<0.01P<0.01收縮壓舒張壓(N=211)(N=215)ManciaG,etal.BloodPressureMonitoring.2002;7:135-1426mmHg收縮壓每降低2mmHg，心血管死亡危險(xiǎn)降低10％安博維更有效降低收縮壓達(dá)6mmHgParvingHH,etal.NEnglJMed.2001;345(12):870-878厄貝沙坦300mg厄貝沙坦150mg安慰劑UAE降低比例(%)

P<0.001

(n=201)

(n=195)

(n=194)IRMA-2研究安博維有效降低微量白蛋白尿安博維替換ACEI后更有效降低MAU患者比例基線治療3個(gè)月治療6個(gè)月下降49.6%下降28.3%6050204030100LehnertH,etal.C