病毒性肝炎新進(jìn)展1感染病學(xué)

病毒性肝炎新進(jìn)展1感染病學(xué)第1頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科概述

定義：是由肝炎病毒（甲、乙、丙、丁、戊型）引起的以肝臟炎癥和壞死病變?yōu)橹鞯囊唤M傳染病。臨床上以疲力、食欲減退、肝腫大、肝功能異常，為主要表現(xiàn)。部分病例出現(xiàn)黃疸，或肝衰竭。乙、丙、丁型肝炎易發(fā)展為慢性肝炎或肝硬化和肝癌。HGV、TTV致病性尚未明確。其他病毒如CMV、EBV、單純皰疹病毒等亦可引起肝炎，但各有特點(diǎn)，分別稱(chēng)之為CMV肝炎、EBV肝炎等。第2頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科TransissionChannel:

甲型和戊型肝炎病毒主要引起急性感染，經(jīng)糞－口途徑傳播，有季節(jié)性，可引起暴發(fā)流行。

乙、丙、丁型肝炎常表現(xiàn)為慢性經(jīng)過(guò)，主要經(jīng)血液傳播，無(wú)季節(jié)性，多為散發(fā)，Consequence:

乙、丙、丁型肝炎常表現(xiàn)為慢性經(jīng)過(guò),并可發(fā)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌。第3頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科一、病原學(xué)甲型肝炎病毒（hepatitisAvirus，HAV）乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）丁型肝炎病毒（hepatitisDvirus，HDV）戊型肝炎病毒（hepatitisEvirus，HEV）其它：庚型肝炎病毒（hepatitisGvirus，HGV）輸血傳播病毒（transfusiontransmittedvirus，TTV）第4頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科甲型肝炎病毒（電鏡）形態(tài)結(jié)構(gòu)：微小的RNA病毒，嗜肝RNA病毒屬，球形，27nm-28nm,無(wú)包膜。為單股線(xiàn)狀RNA，7478bp組成。第5頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科甲肝病毒（HAV）生物學(xué)特性：人、狨猴及黑猩猩易感。在細(xì)胞培養(yǎng)中不引起細(xì)胞病變或死亡。穩(wěn)定性：抵抗力強(qiáng)，耐受56。C30分，室溫1周。在干糞中25℃能存活30d，在貝殼類(lèi)、污水、泥土中存活數(shù)月。煮沸5min全部滅活，70%乙醇25。C3分可部分滅活。HAV復(fù)制：在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制。HAV分型：一個(gè)血清型和一個(gè)抗原抗體系統(tǒng)。故甲肝診斷試劑與甲肝疫苗全球通用。第6頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科乙肝病毒（HBV）形態(tài)與結(jié)構(gòu)：HBV是嗜肝DNA病毒科電鏡下HBV呈現(xiàn)三種顆粒：

完整的HBV顆粒：Dane顆粒，42nm。結(jié)構(gòu)：包膜（HBsAg、糖蛋白等）核心（環(huán)狀雙股

DNA、DNAp、HBcAg）球狀顆粒：由HBV外膜蛋白組成管狀顆粒：由HBV外膜蛋白組成第7頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科乙型肝炎病毒顆粒的三種形態(tài)完整病毒顆粒球狀顆粒管狀顆粒第8頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科中表面抗原核殼體DNA多聚酶被膜基因組DNA小表面抗原RNA引物大表面抗原HBV模式圖第9頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科HBV基因組

(重點(diǎn))

HBV基因組：即不完整的雙股環(huán)狀DNA，3200bp,長(zhǎng)鏈又稱(chēng)負(fù)鏈（L），短鏈稱(chēng)為正鏈（S）。在L鏈上有4個(gè)開(kāi)放讀碼框架區(qū)（ORF）：S區(qū)、C區(qū)、P區(qū)和X區(qū)。S區(qū)：編碼外膜蛋白（即HBsAg）；C區(qū)：分為前C區(qū)：編碼HBeAg；

C區(qū)：編碼核心蛋白（即HBcAg）；P區(qū)：編碼DNA多聚酶（DNAp）；X區(qū)：編碼X蛋白，與肝癌（PHC）的發(fā)生有關(guān)。第10頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科HBV基因及表達(dá)產(chǎn)物HBsAgHBVDNApHBxAgHBeAgHBcAgpre-c區(qū)C區(qū)S區(qū)P區(qū)X區(qū)第11頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科核心基因乙型肝炎病毒HBeAg和HBcAg的產(chǎn)生第12頁(yè)/共106頁(yè)脫外殼

第13頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科HBV抗原抗體的臨床意義

HBsAg:感染標(biāo)志，最早出現(xiàn)。成人暴露HBV后最早1~2W，最遲11~12W在血清中首先出現(xiàn)。急性自限性HBV感染時(shí)HBsAg持續(xù)1~6周，最長(zhǎng)20周在慢性患者和無(wú)癥狀攜帶者中可持續(xù)存在多年。主要存在于血液、精液等各種體液中。共有10個(gè)亞型。主要是adr、adw、ayr、ayw等。我國(guó)以adr、adw為主。有8個(gè)基因型（A~H）?？笻Bs：是保護(hù)性抗體，見(jiàn)于注射疫苗或自然感染。

第14頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科HBcAg:主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)和病毒核心。血液中的HBV顆粒經(jīng)去污劑處理后可檢出HBcAg。一般不做。是病毒復(fù)制及傳染性強(qiáng)的標(biāo)志。抗-HBc：是HBV感染的標(biāo)志之一。窗口期：HBsAg已消失，但抗HBs尚未出現(xiàn)，只檢出抗HBc。低滴度：過(guò)去感染，高滴度：HBV有復(fù)制。抗HBc-IgM:急性期或慢肝急性發(fā)作期?？笻Bc-IgG出現(xiàn)晚，可保持多年，過(guò)去感染。第15頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科HBeAg:HBV復(fù)制和傳染性強(qiáng)的標(biāo)志。在HBsAg出現(xiàn)后才出現(xiàn)，并現(xiàn)于HBsAg消失。注意：前C區(qū)變異時(shí)不表達(dá)HBeAg,但仍然有HBV復(fù)制?？笻Be：HBV復(fù)制減少或停止。HBeAg消失后出現(xiàn)。第16頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科HBV的分子生物學(xué)標(biāo)記：

HBVDNA：病毒復(fù)制、傳染性強(qiáng)的最直接、特異的指標(biāo)。定量檢測(cè)，在抗病毒治療中是判斷藥物療效的最重要指標(biāo)病毒量與肝炎進(jìn)展、肝硬化和肝癌的發(fā)生密切相關(guān)第17頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科第18頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科HBV標(biāo)志物的俗稱(chēng)“大三陽(yáng)”：HBsAg、HBeAg、抗-HBc（+）“小三陽(yáng)”：HBsAg、抗-HBe、抗-HBc（+）“大小三陽(yáng)”：HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc（+）“小二陽(yáng)”：HBsAg、抗-HBc（+）第19頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科第20頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科第21頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科第22頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科HBV慢性感染自然史：免疫逃避<<>>HBeAg+veHBeAg–veALTHBV-DNA非活動(dòng)狀態(tài)HBeAg陰性慢性活動(dòng)性肝炎HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝免疫耐受期免疫清除期免疫控制期治療治療監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)109-10cp/ml107-8cp/ml<105cp/ml>105cp/ml10－20％67－80％AnnaLok,AASLDguideline2007第23頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科HBV

穩(wěn)定性：HBV抵抗力較強(qiáng)，煮沸10min，高壓蒸汽消毒或65。C10h可滅活。戊二醛、過(guò)氧乙酸、碘伏均有較好消毒效果。第24頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科病原學(xué)：HBV基因組的變異

mRNA中間體進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄缺乏校對(duì)酶HBVDNA序列易發(fā)生變異S區(qū)變異：HBsAg亞型轉(zhuǎn)變及血清HBsAg陰性CHBP區(qū)變異：HBV復(fù)制停止，YMDD變異X區(qū)變異：HBxAg合成障礙前C區(qū)變異：HBeAg陰性／抗-HBe陽(yáng)性CHB第25頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科丙型肝炎病毒（HCV）

HCV為RNA病毒，屬黃病毒屬，感染后血清中濃度很低。HCV基因結(jié)構(gòu)（見(jiàn)圖）。HCV易發(fā)生變異。HCV具有顯著的異質(zhì)性，HCV基因組各區(qū)間變異程度有很大差別。有若干個(gè)基因型和亞型。基因型分布具有明顯地域性。我國(guó)主要為1b型。

氯仿、甲醛6h及60℃10h可使HCV滅活。僅人和黑猩猩對(duì)HCV易感。第26頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科準(zhǔn)種（quasispecies）準(zhǔn)種，即是一組自身復(fù)制的分子，它們彼此不同，但又密切相關(guān)。HCV為單股正鏈RNA病毒，在感染、復(fù)制的過(guò)程中可出現(xiàn)新的準(zhǔn)種。第27頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科第28頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科

hypervariableregioncapsidenvelopeproteinprotease/helicaseRNA-dependentRNApolymerasec225’coreE1E2NS2NS333cNS4c-100NS53’丙型肝炎病毒的基因結(jié)構(gòu)核衣殼蛋白胞膜蛋白蛋白酶/螺旋酶RNA多聚酶高變區(qū)第29頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科

HCV的抗原抗體系統(tǒng)：因?yàn)镠CV在血中濃度很低，一般血清中測(cè)不出HCVAg。抗HCV無(wú)保護(hù)性，陽(yáng)性說(shuō)明HCV感染，可能有傳染性。約20%的感染者不出現(xiàn)抗HCV。

HCV-RNA：復(fù)制及有傳染性的標(biāo)志。HCV感染易轉(zhuǎn)為慢性感染。

HCV第30頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科HCV的特性黃病毒科1有包膜2

單股正鏈RNA(9.6kb)1,33000氨基酸組成的多聚蛋白3RNA聚合酶缺乏校正功能4——

準(zhǔn)種4T?:2.7小時(shí)2每日復(fù)制量：10兆(1012)病毒顆粒21.PurcellRH.NIHConsensusConferenceonHepatitisC.1997.2.NeumannAUetal.Science.1998;282:103-107.3.RosenbergS.JMolBiol.2001;313:451-464.

4.LauerGM,WalkerBD.NEnglJMed.2001;345:41-52.HCV電鏡照片第31頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科結(jié)合囊泡融合與病毒釋放RNA復(fù)制正鏈負(fù)鏈翻譯與多肽鏈加工脫殼與膜融合病毒裝配與成熟胞飲作用DavisGLetal.SeminLiverDis.1999;19(suppl1):103-112.HCV生活周期第32頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科

Symptomsanti-HCVALTNormal01234561234HepatitisCVirusInfectionTypicalSerologicCourseTitreMonthsYearsTimeafterExposure第33頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科丁型肝炎病毒（HDV）

HDV是一種缺陷RNA病毒，需有HBV或其他嗜肝DNA病毒的輔助方可復(fù)制及表達(dá)抗原。HDV只有一個(gè)抗原抗體系統(tǒng)。用ELISA或RIA法可檢出總抗-HDV。當(dāng)HDV處于復(fù)制狀態(tài)時(shí)，可在肝細(xì)胞、血液、體液中檢出HDV-RNA。共同感染（co-infection)：同時(shí)感染兩種或兩種以上病毒。重疊感染(super-infection)：已經(jīng)感染一種病毒，在此基礎(chǔ)上又感染新的病毒。第34頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科HBsAgRNA

antigen丁型肝炎病毒HepatitisD(Delta)Virus第35頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科

anti-HBsSymptomsALTElevatedTotalanti-HDVIgManti-HDVHDVRNAHBsAgHBV-HDVCoinfectionTypicalSerologicCourseTimeafterExposureTitre第36頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科

JaundiceSymptomsALTTotalanti-HDVIgManti-HDVHDVRNAHBsAgHBV-HDVSuperinfectionTypicalSerologicCourseTimeafterExposureTitre第37頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科戊型肝炎病毒（HEV）

HEV為一單股正鏈RNA病毒。HEV只有1個(gè)血清型和2個(gè)亞型（緬甸型、墨西哥型）。豬可能是人類(lèi)傳染源帶有HEV，（人獸共患疾?。?HEV主要在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制,通過(guò)膽汁排出,并持續(xù)存在至ALT恢復(fù)正常?？笻EV-IgM與IgG在血清中基本上同步出現(xiàn)，可用于現(xiàn)癥感染的診斷。第38頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科

戊型肝炎病毒HepatitisEVirus第39頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科SymptomsALTIgGanti-HEVIgManti-HEVVirusinstool012345678910111213HepatitisEVirusInfectionTypicalSerologicCourseTiterWeeksafterExposure第40頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科病毒性肝炎的流行病學(xué)

1、傳染源2、傳播途徑3、易感人群傳染源傳播途徑易感人群第41頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科1、傳染源

患者：甲、乙、丙、丁、戊病毒攜帶者:乙、丙、丁。甲肝：起病前2周和起病后1周糞便中HAV的數(shù)量最多。發(fā)病后3周一般無(wú)傳染性。戊肝：起病前9天至起病后8天糞便中可檢出HEV，一般發(fā)病后2~3周無(wú)傳染性。乙肝、丁肝和丙肝：慢性患者和病毒攜帶者是主要傳染源，傳染性的大小取決于病毒復(fù)制狀態(tài)。急性丙肝50%以上轉(zhuǎn)為慢性，因此慢性患者是丙肝的主要傳染源。第42頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科2、傳播途徑

糞-口途徑：HAV、HEV。體液傳播：HBV、HCV、HDV的主要傳播途徑。包括輸血、性接觸、靜脈藥癮、生活密切接觸等。母嬰傳播：HBV、HCV。母體通過(guò)胎盤(pán)、分娩、哺乳、喂養(yǎng)等方式將病原微生物尤其是病毒垂直傳播給嬰幼兒的傳播方式。性接觸：HBV、HCV。醫(yī)源性途徑：HBV、HCV、HDV（？）第43頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科3、易感性人群普遍易感。

HAV：感染后一般認(rèn)為可終身免疫。HEV：感染后很少再患。HBV：感染多發(fā)生在嬰幼兒及青少年，成人多為慢性或潛伏性感染，我國(guó)半數(shù)人可檢出抗-HBs。HCV：尚不完全明了其免疫情況。HDV：尚不完全明了其免疫情況。第44頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科第45頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科流行特征

散發(fā)：HAV、HBV、HCV、HDV、HEV爆發(fā)：HAV、HEV、HCV（采血導(dǎo)致）季節(jié)分布：HAV（秋冬季）；HEV（夏秋季）

HBV、HCV、HDV無(wú)季節(jié)性；地理分布（見(jiàn)圖）第46頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科AdaptedfromBrownRS.EpidemiologyandNaturalHistoryofHepatitisC.Presentedat:ACGClinicalImplicationsmeeting;April6,2000;Dallas,TX.NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.Hepatology.2002;36(suppl.1):S3.DavisGLetal.GastroenterolClinNorthAm.1994;23:603.KoretzRLetal.AnnInternMed.1993;119:110.TakahashiMetal.AmJGastroenterol.1993;88:240.丙肝(HCV)的疾病轉(zhuǎn)歸急性丙肝等待肝移植慢性丙肝60%-85%肝硬化20%-50%肝功能衰竭~20%肝癌~20%第47頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科病毒性肝炎的發(fā)病機(jī)制第48頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科

急性肝炎的發(fā)病機(jī)制(以HBV為例)特異性免疫引起的肝損傷：主要由CTL引起，TH1/TH2細(xì)胞系、細(xì)胞因子等亦參與。非特異性肝損傷：炎性細(xì)胞因子等引起。其他肝炎病毒一般認(rèn)為是通過(guò)免疫介導(dǎo)損傷所致，而不是病毒對(duì)肝細(xì)胞的直接損傷。

第49頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科肝細(xì)胞損傷機(jī)制第50頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科

慢性肝炎的發(fā)病機(jī)制（以HBV為例）損傷機(jī)制：免疫介導(dǎo)慢性化機(jī)制：免疫耐受病毒因素機(jī)體因素

第51頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科病理生理肝性腦病：肝硬化或重型肝炎所導(dǎo)致的不同程度的神經(jīng)精神癥狀。

主要有以下幾種可能原因：

1、氨中毒學(xué)說(shuō)：血氨及其他毒性物質(zhì)蓄積,導(dǎo)致腦細(xì)胞功能異常，引起昏迷。

2、氨基酸比例失調(diào)：支鏈/芳香族氨基酸比例↓↓。

3、假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)：芳香族氨基酸進(jìn)入CNS，轉(zhuǎn)變?yōu)轭?lèi)似多巴胺或去甲腎上腺素結(jié)構(gòu)的假遞質(zhì)，致NS傳導(dǎo)障礙

4、其他誘發(fā)因素：如電解質(zhì)紊亂，出血，感染等。第52頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科病理生理出血：主要原因（1）肝臟合成凝血因子減少;（2）血小板減少;（3）DIC時(shí)凝血因子和血小板進(jìn)一步消耗等。急性能腎功能不全（肝腎綜合癥）:功能性腎衰,一旦出現(xiàn)則極難糾正。主要表現(xiàn)為少尿，無(wú)尿，氮質(zhì)血癥。肝硬化或重型肝炎的嚴(yán)重并發(fā)癥。肝肺綜合癥：慢性肝炎、肝硬化、重型肝炎出現(xiàn)的以低氧血癥、呼吸困難甚至?xí)炟逝c昏迷為主的一組臨床綜合征。產(chǎn)生的根本原因是：肺內(nèi)毛細(xì)血管擴(kuò)張，出現(xiàn)動(dòng)-靜脈分流。第53頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科病毒性肝炎臨床類(lèi)型

急性肝炎：急性黃疸型急性無(wú)黃疸型重型肝炎:急性重型肝炎亞急性重型肝炎慢性重型肝炎淤膽型肝炎：肝炎后肝硬化慢性肝炎：輕度中度重度第54頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科急性肝炎（acutehepatitis）

（以急性黃疸型肝炎為例）潛伏期：甲肝30天（5-45天）；乙肝70天（30-180天）；丙肝50天（15-150天）；戊肝40天（10-70天）；丁肝尚未確定。黃疸前期：起病急，畏寒、發(fā)熱，食欲不振、厭油、惡心、嘔吐，尿色加深似濃茶色。（類(lèi)似感冒樣癥狀），肝功能異常。黃疸期:發(fā)熱減退，消化道癥狀減輕，皮膚鞏膜出現(xiàn)黃疸、肝大、脾大。部分患者有陶土便和皮膚瘙癢?；謴?fù)期:黃疸漸消退，癥狀減輕至消失。肝功逐漸恢復(fù)正常。急性無(wú)黃疸型肝炎：除了無(wú)黃疸外，同急性黃疸型肝炎的表現(xiàn)。第55頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科慢性肝炎（chronichepatitis）輕度：病程半年以上。反復(fù)乏力、納差、肝區(qū)不適，可有脾大。

ALT反復(fù)或持續(xù)升高。肝活檢僅有輕度病理改變。中度：癥狀明顯。肝腫大，質(zhì)地中度?？砂橛兄┲腽?、肝掌、毛細(xì)血管擴(kuò)張或肝面容；脾腫大等。肝功持續(xù)異常，可出現(xiàn)黃疸，尤其血漿蛋白改變（A/G↓）明顯?；虬橛懈瓮馄鞴贀p害，自身抗體↑。

肝活檢有活動(dòng)性肝炎的病理改變。重度：除上述改變外，還有早期肝硬化或代償性肝硬化的表現(xiàn)，可出現(xiàn)腹水。第56頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科重型肝炎（severetypehepatitis）急性重型肝炎（暴發(fā)性肝炎，fulminanthepatitis）急性黃疸性肝炎起病，病情發(fā)展迅速，極度乏力、頻繁惡心嘔吐；兩周內(nèi)出現(xiàn)肝性腦病癥狀（嗜睡、睡眠顛倒、煩躁不安、神志不清、昏迷，腦水腫或腦疝）；黃疸迅速加深，肝臟進(jìn)行性縮小，有出血傾向（皮膚粘膜瘀點(diǎn)瘀斑、，消化道、陰道出血）中毒性鼓腸，急性腎功能不全（肝腎綜合癥）

第57頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科重型肝炎亞急性重型肝炎：既往否認(rèn)肝炎病史，急性黃疸性肝炎起病，兩周以上半年以?xún)?nèi)出現(xiàn)肝性腦病，癥狀同急性重型肝炎。慢性重型肝炎：在慢性肝病（慢性肝炎、肝硬化）基礎(chǔ)上出現(xiàn)持續(xù)高黃疸、出血傾向、中毒性鼓腸、腹水或肝性腦病。第58頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科特殊人群的肝炎特點(diǎn)小兒肝炎：隱性感染、無(wú)癥狀攜帶者多見(jiàn)，癥狀輕、無(wú)黃疸型多見(jiàn)；老年肝炎：黃疸發(fā)生率高，程度深，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)；

淤膽多見(jiàn)，合并癥多；重型肝炎多，病死率高。妊娠期肝炎：消化道癥狀重，產(chǎn)后大出血多見(jiàn)，重癥肝炎比例高，病死率高，對(duì)胎兒有影響（早產(chǎn)、死胎、畸形）。第59頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科實(shí)驗(yàn)室檢查

一、肝功能檢查1.血清酶檢查：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）是非特異性肝損害指標(biāo)。ALT↑↑明顯，提示肝細(xì)胞損害。慢性肝炎ALT可反復(fù)↑，成為肝損害的唯一表現(xiàn)。天門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST），肝損害指標(biāo)，主要存在于心、肝細(xì)胞內(nèi)，特異性較ALT低；第60頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科2.白蛋白（A）：肝臟是制造白蛋白的唯一場(chǎng)所。半衰期長(zhǎng)慢性肝炎和肝硬化：白蛋白（A）↓，球蛋白（G）↑。重型肝炎：A↓↓急性肝炎：無(wú)明顯變化。3.凝血酶原時(shí)間（凝血酶原活動(dòng)度）檢測(cè)

超過(guò)正常對(duì)照3秒，或PTA＜70%為異常；＜40%提示重型肝炎；＜20%提示預(yù)后不良；＜10%死亡。

第61頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科間接膽紅素脂溶性，不能透過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜直接膽紅素腸肝循環(huán)尿膽原RBC×梗阻時(shí)水溶性，可透過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜尿膽元尿膽紅素膽紅素代謝示意圖第62頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科3.膽紅素肝細(xì)胞受損時(shí)，直接膽紅素和間接膽紅素，尿膽紅素和尿膽元均↑↑。血清膽紅素↑程度與肝細(xì)胞受損在一定范圍成正比。但是，在肝內(nèi)瘀膽時(shí)，類(lèi)似于梗阻。在肝衰竭時(shí)，出現(xiàn)酶膽分離現(xiàn)象。

D-BiliI-BiliU-BiliU-Bli肝細(xì)胞性↑↑↑↑↑↑梗阻性↑↑↑↑↑↑↑溶血性↑↑↑↑↑↑↑第63頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科實(shí)驗(yàn)室檢查

肝炎病毒標(biāo)志物檢測(cè)（常用方法

)HAV：測(cè)抗HAV-IgM；HAVRNAHBV:

測(cè)“兩對(duì)半”，HBV-DNA；HCV:測(cè)抗HCV，HCV-RNA；HDV:測(cè)HDVAg、抗HDV和抗HDV-IgM；

HDVRNAHEV:測(cè)抗HEV-IgG、IgM；HEVRNA第64頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科

實(shí)驗(yàn)室檢查

肝組織活檢：判斷病變程度和階段及預(yù)后。影像學(xué)檢查：X線(xiàn)、B超、CT、MRI有助于鑒別診斷內(nèi)鏡檢查：第65頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科診斷

流行病學(xué)資料：密切接觸史；輸血注射史；既往肝炎史臨床診斷：臨床表現(xiàn)和體征臨床類(lèi)型炎癥和纖維化分級(jí)肝功能分級(jí)(Child-Pugh分級(jí)）病原學(xué)診斷：

病理診斷：第66頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科鑒別診斷

黃疸鑒別：肝細(xì)胞性黃疸：各種原因引起的肝細(xì)胞損傷，ALT↑，直膽、間膽↑。溶血性黃疸:溶血的原因(血型不合、自身免疫、先天性紅細(xì)胞異常）貧血的表現(xiàn)和體征以及溶血的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)證據(jù)肝外梗阻性黃疸：結(jié)石、腫瘤，ALT正常或略↑，皮膚瘙癢，陶土便。影象學(xué)檢查顯示：肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張。第67頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科其他原因引起的肝炎：其他病毒：EBV、CMV等感染中毒性藥物性酒精性與非酒精性脂肪肝遺傳性：Wilson病、血色病、糖原累積癥等鑒別診斷

第68頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科

慢性乙型肝炎自然病程急性感染

慢性肝炎肝硬化

肝癌死亡

恢復(fù)靜止代償性肝硬化慢性攜帶狀態(tài)

進(jìn)展性失代償性肝硬化死亡第69頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科治療

目前以護(hù)肝、降酶和抗病毒治療。以休息、營(yíng)養(yǎng)為主，輔以適當(dāng)藥物治療。避免飲酒、過(guò)度勞累和損肝藥物急性肝炎以一般護(hù)肝、降酶及對(duì)癥治療為主。清淡飲食，足夠熱量、蛋白質(zhì)和維生素。急性丙肝則主張用IFN聯(lián)合利巴韋林治療可減少轉(zhuǎn)變?yōu)槁缘?0頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科

慢性肝炎治療對(duì)癥及支持治療：注意休息，動(dòng)靜結(jié)合，補(bǔ)充蛋白質(zhì)和維生素，保肝降酶藥物（注意：勿用藥過(guò)多，否則增加肝臟負(fù)擔(dān)）抗病毒治療：公認(rèn)的抗病毒藥物：干擾素:有抗病毒活性和免疫調(diào)節(jié)活性。---HBV、HCV

拉米夫定（賀普丁）（lamivudine,3TC)阿德福韋（賀維力）（adevuvir)恩替卡韋（博路定）(enticavir)替諾福韋（Tenovuvir）抑制HBV-DNAP的活性而抑制HBV-DNA復(fù)制。免疫調(diào)節(jié)：干擾素、胸腺肽等減輕肝臟炎癥，防止纖維化等肝移植：適用于終末期肝病第71頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科慢性乙型肝炎抗病毒治療的總體目標(biāo)最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。第72頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科我國(guó)用于慢性乙型肝炎治療的藥物基因名商品名

美國(guó)獲準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎的日期重組干擾素ɑ-2b干擾能1992拉米夫定賀普丁1998,1999阿德福韋酯賀維力?2002,2005恩替卡韋博路定?2005,2006替比夫定素比伏2006,2007聚乙二醇化干擾素α-2a派羅欣?2005.5.13聚乙二醇化干擾素α-2b被FDA和SFDA批準(zhǔn)2007年第73頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科干擾素的作用機(jī)制及注意事項(xiàng)干擾素的作用機(jī)制：1.誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生2，5’寡核苷酸酶，可降解病毒mRNA；2.誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，阻止病毒感染和復(fù)制；3.誘導(dǎo)宿主細(xì)胞表達(dá)MHCI型抗原，增強(qiáng)CTL的識(shí)別和殺傷作用。使用干擾素指征：①HBV復(fù)制；②肝炎活動(dòng)；③HBVDNA含量低；④無(wú)重疊感染干擾素的禁忌癥：①肝硬化失代償期；②心、肝、腎功能不全；③自身免疫性疾病不良反應(yīng)：流感樣癥狀；白細(xì)胞下降；全身酸痛等第74頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科第75頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科HBeAg陽(yáng)性病人的治療流程第76頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科HBeAg陰性病人的治療流程第77頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科HBV肝硬化病人的治療流程第78頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科HBV耐藥變異

面臨的挑戰(zhàn)第79頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科變異是病毒重要生物學(xué)特征之一慢性HBV感染者體內(nèi)每天可產(chǎn)生1011~13個(gè)病毒體復(fù)制過(guò)程中DNA多聚酶可發(fā)生錯(cuò)誤導(dǎo)致病毒DNA中出現(xiàn)核苷錯(cuò)誤配對(duì)HBVDNA每個(gè)復(fù)制循環(huán)中每10,000個(gè)堿基對(duì)可發(fā)生1個(gè)核苷錯(cuò)誤，因而形成HBV突變株：可能改變了宿主對(duì)病毒的免疫反應(yīng)可能增強(qiáng)了病毒的復(fù)制能力1CarmanWF,London:ChurchillLivingstone,1998;141-172第80頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科不同核苷類(lèi)藥物主要耐藥位點(diǎn)M204VV173LA181VM250V

L180MA184GS202IN236TM204ILAMADVETVLdTFTC第81頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科耐藥處理加用藥物拉米夫定

優(yōu)選加用替諾福韋，次選阿德福韋（B1）阿德福韋

替換成替諾福韋，加用第二種無(wú)交叉耐藥的藥物

N236T突變：加用拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定或換成替諾福韋

A181T/V突變：加用恩替卡韋或換成替諾福韋（B1)

替比夫定優(yōu)選加用替諾福韋，次選加用阿德福韋，長(zhǎng)期安全性未知恩替卡韋加用替諾福韋，安全性未知（C1）耐受藥物第82頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科治療失敗初始無(wú)應(yīng)答順應(yīng)性病人可能耐藥（B1）阿德福韋在核苷類(lèi)中最常見(jiàn)(10-20%)，迅速轉(zhuǎn)換成替諾福韋和恩替卡韋（B1）部分病毒學(xué)應(yīng)答換成抗病毒效力強(qiáng)的藥（A1）加用無(wú)交叉耐藥的藥（C1）病毒學(xué)突破早期確診病毒耐藥（A1）加用第二種無(wú)交叉耐藥的藥物第83頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科拉米夫定阿德福韋恩替卡韋替比夫定耐藥突變的患者比例（%）0204060801年2年3年4年5年“初治患者”阿德福韋替換加用阿德福韋恩替卡韋替換耐藥突變的患者比例（%）0102030401年2年3年基線(xiàn)“LAM耐藥患者”藥物耐藥變異情況比較8060402040302010第84頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科診斷治療失敗的原因治療失敗的定義血清HBVDNA水平與抗病毒治療中達(dá)到的最低點(diǎn)相比，反跳≥

1.0log

排除非HBV相關(guān)的導(dǎo)致治療失敗的原因依從性患者個(gè)體的代謝因素?通過(guò)HBV變異株的檢測(cè)確定耐藥的發(fā)生識(shí)別變異株有利于確定后續(xù)的治療策略(交叉耐藥)1.Locarninietal.AntivirTher.2004;9:679-693.2.Brunelleetal.Hepatology.2005;41:1391-1398.第85頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科里程碑式的前瞻性研究：

試驗(yàn)證實(shí)賀普丁可延緩肝硬化進(jìn)展3年內(nèi)賀普丁組僅7.8%(34/436)出現(xiàn)疾病進(jìn)展*，安慰劑組則17.7%(38/215)(P=0.001)出現(xiàn)疾病進(jìn)展*，賀普丁治療使出現(xiàn)疾病進(jìn)展*的風(fēng)險(xiǎn)概率降低了55％LiawYF,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.17.7%7.8%*疾病進(jìn)展：Child-Pugh評(píng)分增加≥2分，BSP，腎功能不全，胃或食管靜脈曲張破裂出血，發(fā)生肝細(xì)胞癌或與肝病相關(guān)的死亡第86頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科試驗(yàn)3年數(shù)據(jù)證實(shí)：賀普丁顯著降低肝癌發(fā)生率3年賀普丁組3.9%(17/436)發(fā)生HCC，安慰劑組則7.4%(16/215)(P=0.047)發(fā)生HCC，使HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)概率降低了51％LiawYF,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.7.4%3.9%第87頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科隨訪(fǎng)10年數(shù)據(jù)證實(shí)：

賀普丁長(zhǎng)期治療組織學(xué)明顯改善，顯著延緩疾病進(jìn)展所有患者入選時(shí)肝組織學(xué)顯示，Ishak纖維化評(píng)分≥4隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)，16例患者接受了第二次肝組織學(xué)檢查12例（75%）達(dá)到組織學(xué)改善3例（18.8%）肝纖維化完全逆轉(zhuǎn)基線(xiàn)(n=16)隨訪(fǎng)末(n=16)P

值HAI肝臟炎癥活動(dòng)指數(shù)7.1±3.21.1±1.4<0.0001Ishak纖維化評(píng)分5.3±0.73.6±2.20.011謝青等.拉米夫定在重度肝纖維化慢乙肝患者中的長(zhǎng)期應(yīng)用療效——NUCB4006試驗(yàn)隨訪(fǎng)研究.2009第88頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科3例患者纖維化完全逆轉(zhuǎn)（治療前）HE染色網(wǎng)狀纖維染色圖a和b（HE染色）：肝組織結(jié)構(gòu)紊亂、重度界面性肝炎和小葉內(nèi)炎癥。圖c和d（網(wǎng)狀纖維染色）：可見(jiàn)多個(gè)長(zhǎng)纖維間隔、肝硬化結(jié)節(jié)形成。箭頭表示炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，重度界面性肝炎箭頭表示長(zhǎng)的纖維間隔箭頭表示假小葉形成謝青等.拉米夫定在重度肝纖維化慢乙肝患者中的長(zhǎng)期應(yīng)用療效——NUCB4006試驗(yàn)隨訪(fǎng)研究.2009第89頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科3例患者纖維化完全逆轉(zhuǎn)（隨訪(fǎng)末）HE染色網(wǎng)狀纖維染色幾乎為正常肝組織，無(wú)纖維組織增生。謝青等.拉米夫定在重度肝纖維化慢乙肝患者中的長(zhǎng)期應(yīng)用療效——NUCB4006試驗(yàn)隨訪(fǎng)研究.2009第90頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科我國(guó)有1.2億慢性乙型肝炎病毒感染者，其中2000萬(wàn)左右是需要抗病毒治療的活動(dòng)性肝炎患者HBV抗病毒藥物分兩類(lèi)：-干擾素和核苷類(lèi)似物干擾素：大約50%患者治療無(wú)應(yīng)答核苷類(lèi)似物：聚合酶基因變異導(dǎo)致核苷類(lèi)似物耐藥我國(guó)抗乙肝病毒治療現(xiàn)狀第91頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科乙肝肝硬化抗病毒治療指征的共識(shí)代償性肝硬化失代償性肝硬化APASL2012HBVDNA>2000IU/mLHBVDNA可檢出EASL2012只要可檢出HBVDNA就應(yīng)該治療即使HBVDNA很低，也要治療AASLD2012HBVDNA>2000IU/mLorHBVDNA<2000IU/mL,ALTHBVDNA可檢出第92頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科丙肝的治療目標(biāo)清除體內(nèi)的HCV，獲得SVR改善肝臟組織學(xué)阻止進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭或肝細(xì)胞癌延長(zhǎng)生存期第93頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科治療指征所有慢性HCV感染者都需要治療病人分類(lèi)：ALT異常ALT正常（肝活檢示活動(dòng)性病變，需要治療）治療后復(fù)發(fā)/無(wú)應(yīng)答病人1.NIHHCVconsensus2002第94頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科慢性丙型肝炎標(biāo)準(zhǔn)治療12KD-聚乙二醇干擾素-2b(按體重給藥，1.5g/kg/周)40KD-聚乙二醇干擾素-2a(固定劑量，180g/周)普通干擾素3百萬(wàn)—6百萬(wàn)單位干擾素聯(lián)合利巴韋林（0.8-1.2/d）可加用特拉匹韋或博賽匹韋療程6--12月第95頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科治療

重型肝炎

原則：去除誘因，保護(hù)殘存肝細(xì)胞功能，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，防治并發(fā)癥。一般對(duì)癥和支持治療:絕對(duì)臥床休息，低蛋白飲食，減少腸道氨的來(lái)源。補(bǔ)充熱量和電解質(zhì)。第96頁(yè)/共106頁(yè)汕大醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科

對(duì)癥治療1.

肝性腦病的防治：氨中毒的防治：減少氨的