(3.54)-第十七章治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥

第十七章

治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第一節(jié)抗帕金森病藥第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥重點(diǎn)難點(diǎn)熟悉了解掌握左旋多巴藥理作用及其機(jī)制、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)?？ū榷喟?、司來吉蘭、硝替卡朋、溴隱亭、金剛烷胺的藥理作用及臨床應(yīng)用；治療阿爾茨海默病藥的分類及各藥的特點(diǎn)。阿爾茨海默病藥的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展。神經(jīng)退行性疾病的定義慢性、進(jìn)行性、不可逆性神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱。

主要包括：帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease，AD）

亨廷頓?。℉untingtondisease，HD）

肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）神經(jīng)退行性疾病藥理學(xué)（第9版）抗帕金森病藥第一節(jié)（1）靜止性震顫（2）肌肉強(qiáng)直或僵硬（3）運(yùn)動(dòng)遲緩（4）共濟(jì)失調(diào)帕金森病四組征候群藥理學(xué)（第9版）可分為原發(fā)性、動(dòng)脈硬化性、腦炎后遺癥和化學(xué)藥物中毒等4類。一、帕金森病發(fā)病機(jī)制簡介藥理學(xué)（第9版）生理狀態(tài)下PD時(shí)DAAchAchDA+脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元-脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元+脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元-脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元藥理學(xué)（第9版）PD的治療藥物經(jīng)典藥：擬多巴胺藥——左旋多巴（L-dopa）

抗膽堿藥——苯海索新藥：氧自由基清除劑——司來吉米

DA受體激動(dòng)藥

輕癥：

抗膽堿藥和MAO-B抑制藥重癥：左旋多巴，無效者用DA受體激動(dòng)藥二、擬多巴胺類藥藥理學(xué)（第9版）（一）

多巴胺的前體藥——左旋多巴（levodopa，L-dopa）左旋多巴是由酪氨酸形成兒茶酚胺的中間產(chǎn)物，即多巴胺的前體。左旋多巴可通過血腦屏障，但多巴胺不易通過血腦屏障。L-dopa代謝途徑藥理學(xué)（第9版）L-dopa口服氨基酸脫羧酶多巴胺L-dopa代謝進(jìn)入血、外周組織進(jìn)入中樞MAO-A…COMT代謝~1%~99%氨基酸脫羧酶多巴胺MAO-A…COMT藥理學(xué)（第9版）抗帕金森病

對(duì)吩噻嗪類抗精神病藥引起的帕金森綜合征無效起效慢，用藥2～3周現(xiàn)體征改善；1～6個(gè)月獲得最大療效。對(duì)輕癥和較年輕患者療效較好，對(duì)重癥和老年患者療效較差。對(duì)肌肉僵直和運(yùn)動(dòng)困難的療效較肌肉震顫好，對(duì)癡呆癥狀不容易改善。臨床應(yīng)用治療肝昏迷

使肝昏迷患者從昏迷變?yōu)榍逍眩荒芨纳聘喂δ埽荒芨?。藥理學(xué)（第9版）早期反應(yīng)胃腸道反應(yīng)DA興奮CTZ中D2R——飯后服藥、D2-R阻斷藥多潘立酮可減輕。心血管反應(yīng)：直立性低血壓（30％）

。

不良反應(yīng)

長期反應(yīng)癥狀波動(dòng)：“開－關(guān)反應(yīng)”（重癥）——L-DOPA＋AADC抑制藥/MAO抑制藥治療。運(yùn)動(dòng)過多癥：手足、軀體、舌不自主運(yùn)動(dòng)——D2受體阻斷藥左旋千金藤啶堿治療。

精神障礙：夢(mèng)幻、幻覺、幻視或抑郁癥——氯氮平治療。藥理學(xué)（第9版）（二）左旋多巴的增效藥

卡比多巴（carbidopa，α-甲基多巴肼α-methyldopa）芐絲肼（benserazide）不能透過血腦屏障，僅抑制外周AADC。

心寧美：卡比多巴＋L-Dopa（1∶4或1∶10）

美多芭：芐絲肼+L-Dopa（1∶4）1.氨基酸脫羧酶（AADC）抑制藥

藥理學(xué)（第9版）2.MAO-B抑制藥司來吉蘭（selegiline）低劑量對(duì)腸道MAO-A無作用，抑制中樞DA降解與L-dopa合用，增加療效，降低后者用量，減少外周副反應(yīng)，消除“開－關(guān)反應(yīng)”。抑制黑質(zhì)－紋狀體的超氧陰離子和羥自由基形成，與抗氧化劑維生素E合用治療PD。藥理學(xué)（第9版）3.COMT抑制藥硝替卡朋（nitecapone），托卡朋（tolcapone）DA3-O-MDL-DopaCOMTAADC不易通過血腦屏障，在外周發(fā)揮作用，增加L-DOPA進(jìn)入中樞的量。藥理學(xué)（第9版）（三）多巴胺受體激動(dòng)藥

溴隱亭（bromocriptine）

（大劑量）激動(dòng)黑質(zhì)-紋狀體通路D2受體——治療PD，與左旋多巴合用，減少癥狀波動(dòng)和開關(guān)現(xiàn)象。（小劑量）激動(dòng)結(jié)節(jié)－漏斗通路D2受體，抑制催乳素和生長激素釋放——閉經(jīng)或溢乳、肢端肥大癥、垂體瘤。藥理學(xué)（第9版）（四）促多巴胺釋放藥金剛烷胺（amantadine）

療效不及左旋多巴，但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥。見效快，持續(xù)短，數(shù)天可達(dá)到最大療效。作用機(jī)制1.促進(jìn)紋狀體中殘存的DA能神經(jīng)元釋放DA，抑制DA的再攝取。2.直接激動(dòng)DA受體和較弱的抗膽堿作用。3.抑制NMDA受體。藥理學(xué)（第9版）苯海索（benzhexol，

安坦）適應(yīng)證：輕癥PD。不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴患者。與左旋多巴合用，使50%患者癥狀進(jìn)一步改善?？咕癫∷幰鸬腜D綜合征。腦炎或動(dòng)脈硬化引起的震顫麻痹。不良反應(yīng)：與阿托品相似。三、抗膽堿藥治療阿爾茨海默病藥第二節(jié)老年性癡呆藥理學(xué)（第9版）由器質(zhì)性的腦損傷導(dǎo)致的智能障礙。表現(xiàn)為記憶力、判斷力、抽象思維能力的喪失。分為原發(fā)性癡呆（阿爾茨海默病，Alzheimer’sdisease，AD）和血管性癡呆（vasculardementia，VD）。一、阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制藥理學(xué)（第9版）彌漫性腦萎縮。神經(jīng)元纖維纏結(jié)。腦組織內(nèi)老年斑沉積以及腦動(dòng)脈淀粉樣變性等。阿爾茨海默病的病理機(jī)制藥理學(xué)（第9版）二、膽堿酯酶抑制藥第一代：

他克林（已下市）第二代：多奈哌齊、加蘭他敏、利斯的明。用于輕中度AD，改善認(rèn)知功能，延緩病情發(fā)展，不良反應(yīng)可見消化系統(tǒng)反應(yīng)（惡心嘔吐、腹痛腹瀉等）、肌痛、肌肉痙攣、疲乏頭暈等。石杉?jí)A甲：改善記憶，用于老年性記憶功能減退和AD患者。藥理學(xué)（第9版）三、NMDA受體非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥美金剛（memantine）非競(jìng)爭(zhēng)性與NMDA受體上的環(huán)苯己哌啶結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合。谷氨酸釋放過多：減輕興奮性毒性。谷氨酸釋放過少：改善谷氨酸傳遞。第一個(gè)用于治療晚期AD的NMDA