HN禽流感的發(fā)病機制臨床表現(xiàn)檢查及診斷

（優(yōu)選）HN禽流感的發(fā)病機制臨床表現(xiàn)檢查及診斷現(xiàn)在是1頁\一共有39頁\編輯于星期一病毒簡介H7N9是禽流感的一種亞型。流感病毒顆粒外臘由兩型表面糖蛋白覆蓋，一型為植物血凝素（即H），一型為神經(jīng)氨酸酶（即N），H又分15個亞型，N分9個亞型。所有人類的流感病毒都可以引起禽類流感，但不是所有的禽流感病毒都可以引起人類流感，禽流感病毒中，H5、H7、H9可以傳染給人，其中H5為高致病性。依據(jù)流感病毒特征可分為HxNx共135種亞型，H7N9亞型禽流感病毒是其中的一種，既往僅在禽間發(fā)現(xiàn)，未發(fā)現(xiàn)過人的感染情況。這個病毒的生物學(xué)特點、致病力、傳播力，還沒有依據(jù)進行分析判斷?，F(xiàn)在是2頁\一共有39頁\編輯于星期一H7N9禽流感病毒:一個新的重配禽源性病毒H7N9是一個至少由三個禽流感病毒多次重組而形成的全新 的禽流感病毒現(xiàn)在是3頁\一共有39頁\編輯于星期一人群類別H7N9抗體滴度甲型H1N1抗體滴度<40≥40≥80≥160<40≥40≥80普通人群(1129)

1120(99.2%)

9(0.8%)

0(0.0%)

0(0.0%)

594(52.6%)

535(47.4%)

427(37.8%)職業(yè)暴露人群(396)

366(92.4%)

55(13.9%)

25(6.3%)

5(1.3%)

231(58.6%)

163(41.4%)

150(38.1%)H7N9確診病例(45)

12(26.7%)

33(73.3%)

27(60.0%)

18(40%)

15(33.3%)

30(66.7%)

22(48.9%)

人感染H7N9禽流感疫情概況2013年3月底上海和安徽2地首次報告發(fā)生人感染H7N9禽流感截至8月底，全國確診病例共134例，死亡45人，病死率33.6%職業(yè)暴露人群中,H7抗體陽性率較高(6.3%,HI滴度≥80;1.3%,HI滴度≥160)職業(yè)暴露人群:為活禽市場活禽宰殺人員，咽拭子檢測均陰性,提示H7N9感染來源主要是活禽市場現(xiàn)在是4頁\一共有39頁\編輯于星期一感染禽流感H7N9的特點現(xiàn)在是5頁\一共有39頁\編輯于星期一H7N9禽流感病例地理分布H7N9禽流感病例主要集中在長三角地區(qū)10省2市1地區(qū)：浙江、江蘇、江西、安徽、河南、福建、山東、湖南、河北、廣東/上海、北京/臺灣現(xiàn)在是6頁\一共有39頁\編輯于星期一病例性別比較(引自舒躍龍2013)0494235282114 76356H5N1H7N9男女病例數(shù)H7N9禽流感病例人群分布-性別

70H7N9禽流感病例男性明顯多于女性，不同于H5N1禽 流感男女發(fā)病無差異現(xiàn)在是7頁\一共有39頁\編輯于星期一H7N9禽流感病例人群分布-年齡2422201816141210 8 6 4 2 01～10～20～30～40～50～60～70～80～H5N1H7N9病例數(shù)

年齡（歲）H7N9禽流感病例主要集中在老年人，不同于H5N1禽流感 病例主要集中在兒童現(xiàn)在是8頁\一共有39頁\編輯于星期一在國際上首次證明人感染H7N9病毒與活禽市場雞分離的病毒高度同源（同源性超過99.4%），證明活禽市場是人類感染H7N9的主要源頭在國際上首次發(fā)現(xiàn)H7N9病毒復(fù)制系統(tǒng)的重要基因出現(xiàn)突變，包括PB2Asp701Asn，該突變使病毒更容易感染哺乳動物。首次發(fā)現(xiàn)H7N9病毒感染重癥患者有類似SARS病毒感染的細(xì)胞因子風(fēng)暴，而輕癥患者無此現(xiàn)象一.發(fā)病機制現(xiàn)在是9頁\一共有39頁\編輯于星期一率先發(fā)現(xiàn)人感染H7N9病毒部分氨基酸位點已發(fā)生變異，主要感染人的下呼吸道H7基因：H7的226氨基酸位點發(fā)生變異，更容易感染人

PB2基因：如果627和701氨會發(fā)生有效傳播；目前只有701位點發(fā)生變異，但要高度警惕禽流感病毒血凝素基因變異位點禽流感病毒多聚酶蛋白基因變異位點浙江人分離株浙江鴨分離株

基酸位點同時發(fā)生變異，將浙江人分離株浙江鴨分離株現(xiàn)在是10頁\一共有39頁\編輯于星期一H7N9感染病人發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴

Lancet,April,2013H7N9患者血清細(xì)胞因子改變規(guī)律病人1：第8-12天細(xì) 胞因子顯著升高病人2：第8-天開始細(xì) 胞因子顯著升高免疫發(fā)病機制：現(xiàn)在是11頁\一共有39頁\編輯于星期一12人體反應(yīng)機制流感病毒呼吸道纖毛柱狀上皮細(xì)胞

血凝素受感染的細(xì)胞發(fā)生炎癥神經(jīng)氨酸酶病毒引起全身急性感染現(xiàn)在是12頁\一共有39頁\編輯于星期一

H7N9病理改變肺部組織病理學(xué)典型表現(xiàn)

A:

急性彌漫性肺泡損傷和巨 大化肺泡細(xì)胞

B:

肺泡間系出血

C:

彌漫性肺泡損傷后期纖維CID:化增生D:

免疫組化顯示甲型流感核蛋白在肺泡II型上皮細(xì)胞胞漿及細(xì)胞核沉積

CID,August,2013現(xiàn)在是13頁\一共有39頁\編輯于星期一H7N9病理改變A:

脾組織可見淋巴組織萎縮B:

骨髓象可見嗜血細(xì)胞現(xiàn)象C:

腎組織可見腎小管變形、壞死D:

肝組織可見大小不等的空泡狀脂肪變性肺外組織病理學(xué)典型表現(xiàn)CID,August,現(xiàn)在是14頁\一共有39頁\編輯于星期一二.臨床表現(xiàn)現(xiàn)在是15頁\一共有39頁\編輯于星期一初次就診的癥狀/體征現(xiàn)在是16頁\一共有39頁\編輯于星期一05101520

人感染H7N9禽流感病例基礎(chǔ)性疾病史血小板減少綜合征 妊娠狀態(tài) 慢性腎病 哮喘 矽肺 甲狀腺腫瘤 肝炎 慢性支氣管炎 糖尿病 心臟病 高血壓病例數(shù)現(xiàn)在是17頁\一共有39頁\編輯于星期一臨床特征現(xiàn)在是18頁\一共有39頁\編輯于星期一(一)一般表現(xiàn)患者一般表現(xiàn)為流感樣癥狀，如發(fā)熱，咳嗽，少痰，可伴有頭痛、肌肉酸痛和全身不適。重癥患者病情發(fā)展迅速，表現(xiàn)為重癥肺炎，體溫大多持續(xù)在39℃以上，出現(xiàn)呼吸困難，可伴有咯血痰；可快速進展出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征、縱隔氣腫、膿毒癥、休克、意識障礙及急性腎損傷等。現(xiàn)在是19頁\一共有39頁\編輯于星期一潛伏期：從接觸活禽到發(fā)病的中位時間早期：從發(fā)病到氣急的中位時間進展期：從氣急到ARDS中位時間極期：從ARDS到死亡中位時間好轉(zhuǎn)期：從ARDS到好轉(zhuǎn)的中位時間H7N9病毒感染病例起病急，進展快

5天(IQR:1.0-15) 5天(IQR:3-6)1天(IQR:0.5-2)6天(IQR:4-22)28天（IQR:18-36.5)

NEJM,June,2013現(xiàn)在是20頁\一共有39頁\編輯于星期一肺炎ARDS休克急性腎損傷橫紋肌溶解97.3%71.2%26.1%16.2% 9.9%H7N9臨床表現(xiàn)以及并發(fā)癥

臨床癥狀：

發(fā)熱 咳嗽 咳痰 氣急并發(fā)癥：100%90.1%55.9%55.9%NEJM,June,2013現(xiàn)在是21頁\一共有39頁\編輯于星期一(二)實驗室檢查。1.血常規(guī)。白細(xì)胞總數(shù)一般不高或降低。重癥患者多有白細(xì)胞總數(shù)及淋巴細(xì)胞減少，并有血小板降低。2.血生化檢查。多有肌酸激酶、乳酸脫氫酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，C反應(yīng)蛋白升高，肌紅蛋白可升高。3.病原學(xué)檢測。(1)核酸檢測。對患者呼吸道標(biāo)本(如鼻咽分泌物、口腔含漱液、氣管吸出物或呼吸道上皮細(xì)胞)采用realtimePCR(或RT-PCR)檢測到H7N9禽流感病毒核酸。(2)病毒分離。從患者呼吸道標(biāo)本中分離H7N9禽流感病毒?，F(xiàn)在是22頁\一共有39頁\編輯于星期一H7N9病例實驗室檢查特點

實驗室檢查：淋巴細(xì)胞減少88.3%乳酸脫氫酶升高82%C反應(yīng)蛋白升高血小板減少

76.6%73%谷草轉(zhuǎn)氨酶升高65.8%肌紅蛋白升高55.2％磷酸肌酸激酶升高44.1％37.3％前降鈣素升高

NEJM,June,2013現(xiàn)在是23頁\一共有39頁\編輯于星期一典型H7N9病例影像學(xué)特征

A：起病第7天，左肺下葉呈片狀磨玻 璃樣改變，部分肺實變； B：起病第9天，左肺下葉病灶肺實變 快速進展，右肺下葉背段開始呈現(xiàn)淡薄 的密度增高影； C：起病第14天，病變加重，范圍擴 大，實變區(qū)可見支氣管充氣征象 D：起病第42天，實變，磨玻璃樣改 變，支氣管充氣征象，網(wǎng)格樣改變同時存在，以網(wǎng)格樣改變?yōu)橹髦夤芊植鎸用婵傮w特征：發(fā)生肺炎的患者肺內(nèi)出現(xiàn)片狀影像。重癥患者病變進展迅速，呈雙肺多發(fā)磨玻璃影及肺實變影像，可合并少量胸腔積液

NEJM,June,2013現(xiàn)在是24頁\一共有39頁\編輯于星期一三、診斷與鑒別診斷現(xiàn)在是25頁\一共有39頁\編輯于星期一根據(jù)對該類患者的監(jiān)測，同時具備以下4項條件可初步判斷為人感染H7N9禽流感：(1)發(fā)熱(腋下體溫／>38℃)；(2)具有肺炎的影像學(xué)特征；(3)發(fā)病早期白細(xì)胞總數(shù)降低或正常，或淋巴細(xì)胞分類計數(shù)減少；(4)不能從臨床或?qū)嶒炇以\斷為常見病原所致肺炎。

現(xiàn)在是26頁\一共有39頁\編輯于星期一(一)診斷。根據(jù)流行病學(xué)接觸史、臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結(jié)果，可作出人感染H7N9禽流感的診斷。在流行病學(xué)史不詳?shù)那闆r下，根據(jù)臨床表現(xiàn)、輔助檢查和實驗室檢測結(jié)果，特別是從患者呼吸道分泌物標(biāo)本中分離出H7N9禽流感病毒，或H7N9禽流感病毒核酸檢測陽性，可以診斷。1.流行病學(xué)史。發(fā)病前1周內(nèi)與禽類及其分泌物、排泄物等有接觸史。2.診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)疑似病例：符合上述臨床癥狀及血常規(guī)、生化及胸部影像學(xué)特征，甲型流感病毒通用引物陽性并排除了季節(jié)性流感，可以有流行病學(xué)接觸史。(2)確診病例：符合疑似病例診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且呼吸道分泌物標(biāo)本中分離出H7N9禽流感病毒或H7N9禽流感病毒核酸檢測陽性。（3）重癥病例：肺炎合并呼吸功能衰竭或其他器官功能衰竭者為重癥病例。現(xiàn)在是27頁\一共有39頁\編輯于星期一(二)鑒別診斷。應(yīng)注意與人感染高致病性H5N1禽流感、季節(jié)性流感(含甲型H1N1流感)、細(xì)菌性肺炎、傳染性非典型肺炎(SARS)、新型冠狀病毒肺炎、腺病毒肺炎、衣原體肺炎、支原體肺炎等疾病進行鑒別診斷。鑒別診斷主要依靠病原學(xué)檢查。現(xiàn)在是28頁\一共有39頁\編輯于星期一治療(一)對臨床診斷和確診患者應(yīng)進行隔離治療。(二)對癥治療?？晌酢?yīng)用解熱藥、止咳祛痰藥等。(三)抗病毒治療。應(yīng)盡早應(yīng)用抗流感病毒藥物。現(xiàn)在是29頁\一共有39頁\編輯于星期一實驗室H7N9病毒鑒定病變觀察臨床樣本 血凝檢測P3接種細(xì)胞及雞胚培養(yǎng) PCR鑒定測序及溯源分析

雞胚細(xì)胞病變

病毒培養(yǎng)雞胚接種血凝試驗

PCR鑒定現(xiàn)在是30頁\一共有39頁\編輯于星期一H7N9檢驗檢測現(xiàn)在是31頁\一共有39頁\編輯于星期一盡量采集患者發(fā)病早期的呼吸道樣本：上呼吸道樣本包括咽拭子、鼻拭子、鼻咽抽取物、咽漱液和鼻洗液；下呼吸道樣本包括痰液、氣管吸取物、肺洗液、肺組織等盡量在抗病毒藥物使用前采集可將鼻、咽拭子收集于同一采樣管中，以便提高檢出率患者有下呼吸道樣本時，應(yīng)優(yōu)先采集樣本種類現(xiàn)在是32頁\一共有39頁\編輯于星期一已發(fā)現(xiàn)H7N9病毒在痰和下呼吸道灌洗液陽性率高，持續(xù)時間長鼻咽拭子病毒檢測陽性率低，持續(xù)時間短痰液標(biāo)本中病毒能持續(xù) 到治療后第6天，而咽拭子標(biāo)本并不能檢測到樣本種類現(xiàn)在是33頁\一共有39頁\編輯于星期一常用的采樣液/病毒運輸液(VTM）1.pH7.4～7.6的Hanks液2.MEM/DMEM液若標(biāo)本需要病毒培養(yǎng)，需在采樣液中加入抗菌素，可用青霉素（終濃度100U/ml）、慶大霉素（終濃度1mg/ml）和抗真菌藥物（兩性霉素B，終濃度2μg/ml）。在無菌的帶螺旋塑料管分裝2-3ml采樣液。最好儲存在:–20℃；4℃可放48–96h，室溫1–2天。采樣拭子：使用