神經系統(tǒng)遺傳性疾病專家講座

神經病學神經系統(tǒng)遺傳性疾病第1頁第十八章

神經系統(tǒng)遺傳性疾病神經系統(tǒng)遺傳性疾病第2頁第一節(jié)遺傳性共濟失調

第二節(jié)遺傳性痙攣性截癱

第四節(jié)神經皮膚綜合征

第三節(jié)腓骨肌萎縮癥

第十八章神經系統(tǒng)遺傳性疾病

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第3頁因為遺傳物質異?；蛴蛇z傳原因決定單基因病、多基因病、染色體病及線粒體病可在任何年紀發(fā)病，多在小兒或青少年期起病含有家族性和終生性特點不少疾病病因和發(fā)病機制還未說明遺傳性疾病概述神經系統(tǒng)遺傳性疾病第4頁以神經功效缺損為主要臨床表現(xiàn)我國神經系統(tǒng)單基因遺傳病患病率約109.3/10萬神經系統(tǒng)遺傳代謝性疾病以種類多、發(fā)病率低致殘、致畸及致愚率很高治療困難神經系統(tǒng)遺傳性疾病概述神經系統(tǒng)遺傳性疾病第5頁臨床關鍵問題是否含有家族遺傳性再發(fā)風險率是多少發(fā)病受環(huán)境原因影響大小預防或延緩疾病發(fā)生可能性概述神經系統(tǒng)遺傳性疾病第6頁醫(yī)學倫理問題產前和癥狀前診療基因診療和治療貫通遺傳病診療和治療等過程概述神經系統(tǒng)遺傳性疾病第7頁在有血緣關系個體之間有一定發(fā)病百分比一個遺傳病普通不延伸到無親緣關系個體每一疾病有特定發(fā)病年紀和病程疾病發(fā)生在單卵雙生較異卵雙生者為高第十八章神經系統(tǒng)遺傳性疾病遺傳性疾病特點概述神經系統(tǒng)遺傳性疾病第8頁染色體畸變或基因突變環(huán)境原因先天性疾病遺傳病

出生后發(fā)病出生時發(fā)病遺傳病不一定都是先天性疾病與先天性疾病關系和區(qū)分概述神經系統(tǒng)遺傳性疾病第9頁家族性共同環(huán)境原因

遺傳病

家系

散發(fā)常染色體隱性遺傳純合子發(fā)病常染色體顯性遺傳首次突變發(fā)病遺傳病也不是一定都有家族性

與先天性疾病關系和區(qū)分概述神經系統(tǒng)遺傳性疾病第10頁

三核苷酸重復擴增

離子通道病

遺傳代謝病

異常蛋白產物沉積

金屬離子轉運障礙病因及發(fā)病機制概述神經系統(tǒng)遺傳性疾病第11頁Huntington蛋白基因編碼區(qū)(CAG)n，

n＞37

Huntington病Ataxin蛋白基因編碼區(qū)(CAG)n，

n＞40脊髓小腦共濟失調

三核苷酸重復擴增減數(shù)分裂復制不穩(wěn)定基因表示產物功效異常病因及發(fā)病機制概述神經系統(tǒng)遺傳性疾病第12頁低鉀性周期性麻痹CACNL1A3鈣通道遺傳性共濟失調CACNL1A4鈣通道原發(fā)性癲癇CHRNA4鉀通道

離子通道病鈣、鈉、鉀和氯通道功效改變編碼離子通道蛋白亞基基因突變病因及發(fā)病機制概述神經系統(tǒng)遺傳性疾病第13頁糖原病--GPUT基因突變糖原貯存異?；蚍肿咏Y構異常粘多糖病--IDUA基因突變酸性粘多糖分子不能降解基因突變酶活性降低或缺乏物質正常代謝障礙：額外產物毒性

遺傳代謝病病因及發(fā)病機制概述神經系統(tǒng)遺傳性疾病第14頁

異常蛋白產物沉積家族性老年性癡呆APP基因突變淀粉樣斑塊家族性帕金森病a-synuclein基因突變路易氏小體克雅病（Creutzfeldt-Jakobdisease）-PrPPrP病因及發(fā)病機制概述神經系統(tǒng)遺傳性疾病第15頁

金屬離子轉運障礙Menkes病肝豆狀核變性病銅離子在不一樣組織器官中沉積或缺乏神經功效缺點P類ATP酶金屬轉運蛋白基因突變病因及發(fā)病機制概述神經系統(tǒng)遺傳性疾病第16頁分類及遺傳方式單基因病多基因病染色體病線粒體基因病4123概述神經系統(tǒng)遺傳性疾病第17頁單個基因發(fā)生堿基替換、插入、缺失、重復或動態(tài)突變

常染色體顯性遺傳病(AD)常染色體隱性遺傳病(AR)X-連鎖顯性遺傳病(XD)X-連鎖隱性遺傳病(XR)Y連鎖遺傳病(Y-linked

inheritancedisease)分類及遺傳方式概述1單基因病1神經系統(tǒng)遺傳性疾病第18頁常見單基因病Huntington病脊髓小腦性共濟失調腓骨肌萎縮肝豆狀核變性脊肌萎縮癥假肥大型肌營養(yǎng)不良常染色體顯性遺傳常染色體隱性遺傳

X-連鎖隱性遺傳概述神經系統(tǒng)遺傳性疾病第19頁又稱多因子病一個主基因和其它基因加上環(huán)境因子共同作用多個微效基因共同參加加上環(huán)境因子引發(fā)分類及遺傳方式概述多基因病2神經系統(tǒng)遺傳性疾病第20頁常見多基因病癲癇偏頭痛帕金森病阿爾茨海默病腦動脈硬化癥概述神經系統(tǒng)遺傳性疾病第21頁染色體數(shù)目或結構異常所致常見染色體病先天愚型(Down綜合征)體細胞中多了一個21號染色體

21-三體性分類及遺傳方式概述染色體病3神經系統(tǒng)遺傳性疾病第22頁常見線粒體基因病線粒體肌病線粒體腦肌病

線粒體DNA發(fā)生變異所致呈母系遺傳分類及遺傳方式概述線粒體基因病4神經系統(tǒng)遺傳性疾病第23頁發(fā)病年紀早進行性加重家族聚集現(xiàn)象認知、行為和發(fā)育異常語言運動障礙多系統(tǒng)、多器官和多功效障礙

普遍性癥狀癥狀和體征概述神經系統(tǒng)遺傳性疾病第24頁眼底櫻桃紅斑提醒黑朦性癡呆皮膚牛奶咖啡斑提醒神經纖維瘤面部血管纖維瘤提醒結節(jié)性硬化癥角膜K-F環(huán)提醒肝豆狀核變性

特征性癥狀癥狀和體征概述神經系統(tǒng)遺傳性疾病第25頁角膜K-F環(huán)

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第26頁面部血管纖維瘤神經系統(tǒng)遺傳性疾病第27頁臨床資料搜集系譜分析常規(guī)輔助檢驗遺傳物質和基因產物檢測診療方法概述神經系統(tǒng)遺傳性疾病第28頁發(fā)病年紀和性別疾病進展多系統(tǒng)和多功效障礙獨特癥狀和體征初步提出神經遺傳病可能臨床資料搜集概述神經系統(tǒng)遺傳性疾病第29頁是否為遺傳病是單基因/多基因/線粒體遺傳是顯性/隱性遺傳有沒有遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象畫出系譜圖系譜分析概述神經系統(tǒng)遺傳性疾病第30頁假肥大型肌營養(yǎng)不良血清肌酸激酶

生化檢驗肝豆狀核變性血清銅和銅藍蛋(CP)、尿銅常規(guī)輔助檢驗概述神經系統(tǒng)遺傳性疾病第31頁強直性肌營養(yǎng)不良EMG脊髓小腦性共濟失調頭顱/脊髓MRI影像學檢驗AddTitle

腓骨肌萎縮癥、線粒體腦肌病肌活檢病理學檢驗神經電生理常規(guī)輔助檢驗概述神經系統(tǒng)遺傳性疾病第32頁遺傳物質和基因產物檢測染色體檢驗DNA診療基因產物檢測概述神經系統(tǒng)遺傳性疾病第33頁遺傳物質和基因產物檢測染色體數(shù)目異常和結構畸變21-三體性--先天愚型大Y--癥狀性癲癇患者及家庭組員屢次流產婦女及其丈夫精神發(fā)育不全伴體態(tài)異常者疑似患兒及其雙親適用人群染色體檢驗概述神經系統(tǒng)遺傳性疾病第34頁主要針對單基因遺傳病單個基因發(fā)生堿基替換/插入/缺失/重復/動態(tài)突變例Xp21Dys基因缺失假肥大型肌營養(yǎng)不良14q32.1MJD-1基因動態(tài)突變遺傳性共濟失調遺傳物質和基因產物檢測DNA診療概述神經系統(tǒng)遺傳性疾病第35頁遺傳物質和基因產物檢測有癥狀患者癥狀前患者基因攜帶者高危胎兒(產前診療)DNA診療適用人群DNA診療概述神經系統(tǒng)遺傳性疾病第36頁

針對已知基因產物遺傳病分析特定蛋白例假肥大型肌營養(yǎng)不良癥例免疫法測定肌細胞膜抗肌萎縮蛋白(Dys)含量肌活檢檢測Dys缺失或異常遺傳物質和基因產物檢測基因產物檢測概述神經系統(tǒng)遺傳性疾病第37頁治療缺乏有效治療方法針對遺傳缺點采取替換療法對癥治療、康復、手術矯正神經營養(yǎng)基因治療(genetherapy)替換、增補或校正缺點基因肝豆狀核變性青霉胺排銅苯丙酮尿癥低苯丙氨酸奶粉苯丙氨酸降氨酶概述神經系統(tǒng)遺傳性疾病第38頁預防經過防止近親結婚推行遺傳咨詢攜帶者基因檢測產前診療、選擇性流產概述神經系統(tǒng)遺傳性疾病第39頁

第一節(jié)遺傳性共濟失調HereditaryAtaxia神經系統(tǒng)遺傳性疾病第40頁慢性進行性共濟失調家族遺傳背景小腦損害為主病理改變伴有復雜多變多系統(tǒng)損害所造成癥狀和體征高度臨床異質性遺傳性共濟失調

特征神經系統(tǒng)遺傳性疾病第41頁臨床表現(xiàn)遺傳方式和致病基因及位點復雜性小腦共濟失調小腦皮質性共濟失調脊髓小腦性共濟失調性連鎖遺傳性共濟失調常染色體隱性遺傳性共濟失調常染色體顯性遺傳性小腦性共濟失調伴有線粒體疾病共濟失調分類遺傳性共濟失調

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第42頁Friedreich(1863)首先報道人群患病率是2/10萬歐美地域多見最常見常染色體隱性遺傳性共濟失調概述一、Friedreich型共濟失調

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第43頁第一個突變部位9q13-21.1frataxin蛋白編碼基因內含子區(qū)內GAA三核苷酸擴增突變病人重復擴增>66個拷貝，正常人<42個第二個突變部位9p23-11錯義突變重復擴增次數(shù)越多，癥狀越重，發(fā)病年紀越早一、Friedreich型共濟失調

病因/發(fā)病機制神經系統(tǒng)遺傳性疾病第44頁基因突變后果形成異常螺旋結構抑制基因轉錄frataxin蛋白表示水平降低和功效喪失一、Friedreich型共濟失調

病因/發(fā)病機制神經系統(tǒng)遺傳性疾病第45頁frataxin缺乏frataxin鐵在線粒體中集聚增加線粒體對氧化應激敏感性一個線粒體基質蛋白調整線粒體內鐵內環(huán)境自由基釋放介導細胞死亡一、Friedreich型共濟失調

病因/發(fā)病機制神經系統(tǒng)遺傳性疾病第46頁脊髓變細，尤其是胸段后索、脊髓小腦束和皮質脊髓束變性背根神經節(jié)和Clarke柱神經元丟失有髓纖維脫失，纖維性膠質細胞增生心肌纖維肥厚變性大腦、腦干、小腦相對不受累或受累較輕一、Friedreich型共濟失調

病理神經系統(tǒng)遺傳性疾病第47頁足距增寬站立不穩(wěn)行走困難左右搖擺首發(fā)癥狀步態(tài)共濟失調雙下肢受累數(shù)月或多年后雙上肢受累動作性震顫意向性震顫發(fā)病年紀4歲~15歲，偶見嬰兒和50歲以后起病男女均可受累一、Friedreich型共濟失調

臨床表現(xiàn)神經系統(tǒng)遺傳性疾病第48頁位置覺和振動覺減退觸覺、痛溫覺輕度減退腱反射早期消失巴氏征陽性和屈肌痙攣最終--構音障礙、暴發(fā)性、難以了解言語一、Friedreich型共濟失調

臨床表現(xiàn)神經系統(tǒng)遺傳性疾病第49頁弓形足--皮質脊髓束受累脊柱后側凸畸形--椎旁肌肉平衡障礙限制性呼吸功效障礙--脊柱后側凸畸形呼吸和吞咽動作受影響--共濟失調心肌病--心律失?；虺溲孕牧λソ咭弧riedreich型共濟失調

臨床表現(xiàn)神經系統(tǒng)遺傳性疾病第50頁可有水平性眼球震顫可有耳聾、眩暈、視神經萎縮、面肌輕度無力后期可見輕度肌萎縮可伴有糖尿病一、Friedreich型共濟失調

臨床表現(xiàn)神經系統(tǒng)遺傳性疾病第51頁神經系統(tǒng)體征跟膝脛試驗和閉目難立征(+)動作性和意向性震顫腱反射消失雙下肢關節(jié)位置覺和振動覺減退視神經萎縮相關系統(tǒng)體征弓形足上胸段脊柱畸形心律失常和心臟雜音糖尿病相關體征一、Friedreich型共濟失調

臨床表現(xiàn)神經系統(tǒng)遺傳性疾病第52頁FriedreichataxiawithretainedreflexesFARR腱反射保留甚至亢進伴有肢體痙攣無脊柱后側凸和心臟病變異型Late-onsetFriedreichataxiaLOFA25歲后起病Very-Late-onsetFriedreichataxiaVLOFA40歲后起病骨骼畸形發(fā)生率低視覺誘發(fā)電位正常病程進展較慢一、Friedreich型共濟失調

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第53頁心電圖超聲心動圖神經傳導速度視覺誘發(fā)電位X-rayCTMRI分生學影像學基因檢測電生理影像學分子生物學一、Friedreich型共濟失調

輔助檢驗神經系統(tǒng)遺傳性疾病第54頁兒童或少年期起病呈常染色體隱性遺傳進行性共濟失調深感覺障礙腱反射消失一、Friedreich型共濟失調

臨床診療神經系統(tǒng)遺傳性疾病第55頁伴有上述表現(xiàn)確診構音障礙伸性跖反射脊柱側凸/后凸畸形弓形足心肌病MRI示脊髓萎縮FRDA基因GAA異常擴增一、Friedreich型共濟失調

臨床診療神經系統(tǒng)遺傳性疾病第56頁家族性小腦皮質萎縮發(fā)病年紀較晚，進展遲緩進行性小腦性共濟失調腱反射活躍或亢進一、Friedreich型共濟失調

判別診療神經系統(tǒng)遺傳性疾病第57頁腓骨肌萎縮癥遺傳性周圍神經病可出現(xiàn)弓形足肢體遠端無力萎縮為主要特征一、Friedreich型共濟失調

判別診療神經系統(tǒng)遺傳性疾病第58頁Roussy-Lévy綜合征通常在嬰兒期發(fā)病弓形足反射缺失感覺性共濟失調無小腦受累表現(xiàn)一、Friedreich型共濟失調

判別診療神經系統(tǒng)遺傳性疾病第59頁維生素E缺乏癥引發(fā)共濟失調無構音障礙無骨骼及心臟異常檢測血清中維生素E水平

一、Friedreich型共濟失調

判別診療神經系統(tǒng)遺傳性疾病第60頁慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性周圍神經病兒童期發(fā)病伴有反射缺失共濟失調無構音障礙和Babinski征一、Friedreich型共濟失調

判別診療神經系統(tǒng)遺傳性疾病第61頁抗氧化劑改進心肌和骨骼肌生物能量代謝支持療法和功效訓練外科手術矯正脊柱和足部畸形治療心力衰竭、心律失常和糖尿病防治長久殘疾所致并發(fā)癥

無特效治療方法一、Friedreich型共濟失調

治療神經系統(tǒng)遺傳性疾病第62頁癥狀出現(xiàn)后5年內不能獨立行走10年~20年內臥床不起平均死亡年紀約35歲死亡原因心臟病(主要死亡原因)糖尿病限制性呼吸功效障礙一、Friedreich型共濟失調

預后神經系統(tǒng)遺傳性疾病第63頁包含SCA1~SCA29SCA9是當前知之未詳類型SCA24是常染色體隱性遺傳高度遺傳異質性疾病大多為常染色體顯性遺傳(表18-1)遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象二、脊髓小腦性共濟失調

概述神經系統(tǒng)遺傳性疾病第64頁SCA多在成年期發(fā)病各亞型癥狀相同，交替重合SCA發(fā)病與人種相關SCA1和SCA2在意大利和英國多見SCA3常見于中國、德國和葡萄牙概述二、脊髓小腦性共濟失調

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第65頁表18-1常染色體顯性遺傳性脊髓小腦性共濟失調分類及遺傳疾病基因染色體位點基因產物SCA1ATXN16p23（CAG，n：6～36，p：39～83）Ataxin-1SCA2ATXN212q24.1（CAG，n：15～33，p：34～400）Ataxin-2SCA3ATXN314q24.3-q32.2（CAG，n≤47，p：53～86）Ataxin-3SCA4SCA416q22.1Puratrophin-1SCA5SPTBN211q13β-ⅢspectrinSCA6CACNA1A19p13.2-p13.1（CAG，n≤18，p：20～33）電壓依賴性鈣通道α-1A亞單位SCA7ATXN73p21.1-p12（CAG，n:4～35，p：37～300）Ataxin-7SCA8ATXN813q21（CTG，n：15～52，p：80～800）Kelch-like1SCA10ATXN1022q13（ATTCT，n：10～22，p：280～4500）Ataxin-10SCA11SCA1115q14-q21.3不明SCA12PPP2R2B5q31-q33（CAG，n：7～31，p：55～78）絲-蘇氨酸蛋白磷酸酶SCA13KCNC319q13.3-q13.4電壓門控性鉀通道SCA14PRKCG19q13.4-qter蛋白激酶Cγ型神經系統(tǒng)遺傳性疾病第66頁表18-1常染色體顯性遺傳性脊髓小腦性共濟失調分類及遺傳疾病基因染色體位點基因產物SCA15SCA153p24.2-3pter不明SCA16SCA168q22.1-q24.1接觸蛋白4SCA17TBP6q27（CAG，n：25～44，p：45～63）TATA盒子結合蛋白SCA18SCA187q22-q32不明SCA19SCA191p21-q21不明SCA20SCA2011p11.2-q13.3不明SCA21SCA217p21.3-p15.1不明SCA22不明1p21-q23不明SCA23不明20p13-p12.3不明SCA24不明1p36不明SCA25SCA252p21-p15不明SCA26不明19p13.3不明SCA27FGF1413q34纖維母細胞生長因子14SCA28不明18p11.22-q11.2不明SCA29不明3p26不明神經系統(tǒng)遺傳性疾病第67頁病因/發(fā)病機制CAG擴增釋放多聚谷氨酰胺尾毒性片斷多聚谷氨酰胺多聚谷氨酰胺蛋白核內發(fā)揮作用

蛋白質水解二、脊髓小腦性共濟失調

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第68頁病因/發(fā)病機制轉錄異常(SCA7和SCA17)鈣信號缺點(SCA6)磷酸化缺點(SCA12和SCA14)泛素化和蛋白酶體功效缺點(SCA3)蛋白質錯誤折疊和伴侶蛋白缺點(SCA1)二、脊髓小腦性共濟失調

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第69頁病因/發(fā)病機制ataxin蛋白是一個轉錄調整因子轉錄異常（SCA7和SCA17）與多聚谷氨酰胺相互作用能夠造成轉錄過程受抑制ataxin蛋白能夠被隔離至多聚谷氨酰胺聚集物中，造成轉錄終止二、脊髓小腦性共濟失調

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第70頁病因/發(fā)病機制鈣信號缺點（SCA6）SCA6CAG重復擴增是在一個電壓依賴性鈣離子通道α亞單位上多聚谷氨酰胺在胞漿內聚集可能是經過改變鈣通道功效而致病二、脊髓小腦性共濟失調

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第71頁病因/發(fā)病機制磷酸化缺點（SCA12和SCA14）SCA12影響是絲-蘇氨酸磷酸酶家族SCA14影響是絲-蘇氨酸激酶家族調控蛋白磷酸化過程受累下游信號傳導異常二、脊髓小腦性共濟失調

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第72頁病因/發(fā)病機制磷酸化缺點（SCA12和SCA14）細胞內蛋白質處理和去除能夠經過泛素-蛋白酶體通路來實現(xiàn)造成細胞內蛋白質內環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡這個通路一些成份能夠被隔離到多聚谷氨酰胺聚集物中二、脊髓小腦性共濟失調

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第73頁病因/發(fā)病機制蛋白質錯誤折疊和伴侶蛋白缺點(SCA1)伴侶蛋白功效障礙造成蛋白質錯誤折疊伴侶蛋白有利于蛋白質正確折疊蛋白質折疊和結構對功效發(fā)揮是主要二、脊髓小腦性共濟失調

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第74頁小腦、腦干和脊髓變性、萎縮SCA1主要是脊髓小腦束和后索受損SCA3主要損害腦橋、脊髓小腦束、黑質和脊髓前角細胞SCA2下橄欖核、腦橋和小腦損害為重SCA7特征是視網膜神經細胞變性二、脊髓小腦性共濟失調

病理神經系統(tǒng)遺傳性疾病第75頁肌張力障礙、錐體束征和深感覺障礙首發(fā)癥狀下肢共濟失調30歲~40歲隱襲起病，也有兒童期及70歲起病者走路搖擺步基寬突然跌倒雙手拙笨意向性震顫辨距不良構音障礙眼球震顫通常在起病

10年~20年后不能行走二、脊髓小腦性共濟失調

臨床表現(xiàn)神經系統(tǒng)遺傳性疾病第76頁SCA1周圍神經病、錐體束征眼肌麻痹和吞咽障礙

SCA1SCA2面肌束顫、眼瞼退縮、眼球慢掃視運動、反射低、動作性或姿勢性震顫、

周圍神經病和癡呆SCA3錐體束和錐體外系受累體征面肌和舌肌束顫、眼肌麻痹和突眼感覺性周圍神經病、肌肉萎縮二、脊髓小腦性共濟失調

臨床表現(xiàn)亞型特點神經系統(tǒng)遺傳性疾病第77頁SCA1振動覺和關節(jié)位置覺減退，沒有錐體束、錐體外系癥狀和認知功效障礙病情進展遲緩SCA6SCA7眼肌麻痹、錐體束和錐體外系體征、振動覺減弱、視力下降、視網膜變性SCA8振動覺減退、反射亢進

病情進展遲緩SCA10純小腦性共濟失調可有癲癇發(fā)作二、脊髓小腦性共濟失調

亞型特點臨床表現(xiàn)神經系統(tǒng)遺傳性疾病第78頁CT或MRI示小腦及腦干萎縮

腦干誘發(fā)電位異常肌電圖示周圍神經損害腦脊液檢驗正常分子遺傳學檢驗二、脊髓小腦性共濟失調

輔助檢驗神經系統(tǒng)遺傳性疾病第79頁共濟失調病史家族史構音障礙、錐體束征及其它相關伴隨癥狀和體征神經影像學分子遺傳學檢驗臨床診療確診及分型二、脊髓小腦性共濟失調

診斷神經系統(tǒng)遺傳性疾病第80頁與非遺傳性、取得性共濟失調判別酒精中毒多發(fā)性硬化原發(fā)性或轉移性腫瘤副腫瘤綜合征血管性疾病二、脊髓小腦性共濟失調

判別診療神經系統(tǒng)遺傳性疾病第81頁無特異性治療方法對癥治療金剛烷胺改進共濟失調癥狀左旋多巴緩解錐體外系癥狀康復訓練、物理治療及輔助行走進行遺傳咨詢二、脊髓小腦性共濟失調

治療神經系統(tǒng)遺傳性疾病第82頁

第二節(jié)遺傳性痙攣性截癱hereditaryspasticparaplegiaStrümpell-Lorrain神經系統(tǒng)遺傳性疾病第83頁雙下肢進行性肌張力增高肌無力剪刀步態(tài)Seeligmuller（1874）首先報道特征遺傳性痙攣性截癱

概述神經系統(tǒng)遺傳性疾病第84頁HSP患病率是3/10萬含有高度遺傳異質性分為單純型和復雜型兩類約10％是復雜型HSP遺傳性痙攣性截癱

概述神經系統(tǒng)遺傳性疾病第85頁主要遺傳方式是常染色體顯性遺傳常染色體隱性遺傳和X連鎖隱性遺傳少見已發(fā)覺48個基因位點依次命名為SPG1~SPG48

遺傳性痙攣性截癱

概述神經系統(tǒng)遺傳性疾病第86頁病因/發(fā)病機制常染色體顯性遺傳性單純型HSPSPG4、SPG3A、SPG6占了大多數(shù)SPG4致病基因位于染色體2p22，編碼spastin蛋白基因缺點結果使細胞骨骼不穩(wěn)定線粒體分布異常軸漿轉運障礙遺傳性痙攣性截癱

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第87頁病因/發(fā)病機制常染色體顯性遺傳性單純型HSPSPG3A致病基因位于染色體14q11-q21，編碼atlastinSPG6致病基因位于染色體15q11，編碼NIPA1

遺傳性痙攣性截癱

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第88頁病因/發(fā)病機制常染色體隱性遺傳性HSPSPG5、SPG7、FALDHSPG5定位于8q◎編碼paraplegin蛋白SPG7致病基因位于染色體16q◎基因缺點能夠造成氧化磷酸化障礙FALDH編碼脂肪醛脫氫酶◎遺傳性痙攣性截癱

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第89頁病因/發(fā)病機制X連鎖隱性遺傳性HSP少見SPG1致病基因定位于Xq28

◎編碼神經細胞粘附分子L1(L1-CAM)編碼髓鞘蛋白脂質蛋白(PLP)SPG2致病基因定位于Xq21◎遺傳性痙攣性截癱

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第90頁病理脊髓前角細胞丟失，背根神經節(jié)、后根和周圍神經是正常軸突變性皮質脊髓束和薄束終末部分改變最明顯，脊髓小腦束纖維受累較輕變性纖維神經元胞體保留，沒有原發(fā)脫髓鞘改變常染色體顯性遺傳性單純型HSP遺傳性痙攣性截癱

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第91頁遲緩進行性痙攣性雙下肢無力，嚴重程度不一抬足困難，拖曳而行大腿屈曲困難，不能抬小腿走路多在兒童期或青春期發(fā)病，男性略多經典癥狀首發(fā)癥狀后期臨床表現(xiàn)遺傳性痙攣性截癱

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第92頁臨床表現(xiàn)可見到弓形足短足畸形腓腸肌繃緊(假性攣縮)雙腿發(fā)育落后變細兒童期起病遺傳性痙攣性截癱

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第93頁臨床表現(xiàn)肌張力高剪刀步態(tài)腱反射亢進病理征陽性肌力檢驗可正常體征遺傳性痙攣性截癱

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第94頁單純型僅表現(xiàn)為痙攣性截癱雙下肢僵硬，易跌倒，剪刀步態(tài)可有尿失禁、尿急，足部振動覺減退可出現(xiàn)雙手僵硬動作拙笨輕度構音障礙雙上肢受累程度不一臨床表現(xiàn)遺傳性痙攣性截癱

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第95頁復雜型痙攣性截癱合并其它表現(xiàn)組成各種綜合征

臨床表現(xiàn)遺傳性痙攣性截癱

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第96頁臨床表現(xiàn)-復雜型

30歲~40歲出現(xiàn)脊髓小腦性共濟失調，雙腿痙攣性無力、感覺異常，構音障礙、眼球注視障礙、復視，情感障礙、病態(tài)哭笑，視神經萎縮，膀胱功效障礙腱反射增強，雙側Babinski征陽性，肢體遠端感覺減退HSP伴脊髓小腦和眼部癥狀(Ferguson-Critchley綜合征)遺傳性痙攣性截癱

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第97頁臨床表現(xiàn)-復雜型

HSP伴有錐體外系體征痙攣性截癱帕金森綜合征樣強直動作性和靜止性震顫舌肌張力障礙樣運動肢體手足徐動癥遺傳性痙攣性截癱

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第98頁臨床表現(xiàn)-復雜型

HSP伴有視神經萎縮(Behr綜合征)痙攣性截癱合并小腦體征也稱為視神經萎縮-共濟失調綜合征遺傳性痙攣性截癱

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第99頁臨床表現(xiàn)-復雜型

HSP伴有黃斑變性(Kjellin綜合征)痙攣性截癱肌萎縮精神發(fā)育遲滯中心性視網膜變性合并眼肌麻痹稱為Barnard-Scholz綜合征遺傳性痙攣性截癱

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第100頁臨床表現(xiàn)-復雜型

HSP伴有精神發(fā)育遲滯或癡呆HSP兒童能夠在早期或其它神經癥狀進展后出現(xiàn)精神發(fā)育遲滯Sj?gren-Larsson綜合征痙攣性截癱魚鱗病嬰兒期出現(xiàn)精神發(fā)育遲滯遺傳性痙攣性截癱

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第101頁臨床表現(xiàn)-復雜型

HSP伴有多發(fā)性神經病癥狀類似腎上腺腦白質營養(yǎng)不良脊髓神經病HSP伴有遠端肌肉萎縮(Troyer綜合征)以手部肌肉萎縮起病而后出現(xiàn)下肢肌肉痙攣或攣縮能夠合并有輕度小腦體征、手足徐動癥和耳聾遺傳性痙攣性截癱

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第102頁輔助檢驗MRI顯示脊髓萎縮，偶然可見大腦皮質萎縮電生理檢驗周圍神經傳導速度多正常下肢感覺誘發(fā)電位可見后索纖維傳導延遲皮質誘發(fā)電位皮質脊髓束傳導速度減慢誘發(fā)電位波幅降低遺傳性痙攣性截癱

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第103頁臨床診療家族史兒童期發(fā)病遲緩進行性雙下肢無力肌張力增高、腱反射亢進、病理征陽性、剪刀樣步態(tài)下肢遠端輕度振動覺減退依據(jù)是否伴有其它癥狀分為單純型和復雜型依據(jù)基因診療分型遺傳性痙攣性截癱

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第104頁判別診療脊髓和枕骨大孔附近遲緩生長腫瘤頸椎病脊髓型多發(fā)性硬化Arnold-Chiari畸形維生素B12和維生素E缺乏癥腦白質營養(yǎng)不良精氨酸酶缺乏癥多巴反應性肌張力障礙僵人綜合征慢性脊髓炎原發(fā)性側索硬化脊髓空洞癥與以下疾病判別遺傳性痙攣性截癱

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第105頁治療本病無針對病因治療方法主要是對癥治療--誘導肌肉松弛物理療法能夠改進肌力，降低肌肉萎縮程度，預防肌肉痙攣遺傳性痙攣性截癱

氯苯氨丁酸（又稱巴氯芬）苯二氮卓類藥品神經系統(tǒng)遺傳性疾病第106頁

第三節(jié)腓骨肌萎縮癥Charcot-Marie-Tooth病CMT神經系統(tǒng)遺傳性疾病第107頁概述Charcot、Marie和Tooth(1886)首先報道發(fā)病率為1/2500遺傳性周圍神經病最常見類型特點對稱性、遲緩進行性、髓鞘脫失和軸索變性不成百分比腓骨肌萎縮癥

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第108頁概述也可為常染色體隱性或X連鎖遺傳

遺傳方式主要是常染色體顯性遺傳

腓骨肌萎縮癥

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第109頁病因/發(fā)病機制60%～70%由17p11.2PMP22重復突變所致（CMT1A）10%～20%由Xq13.1

GJB1突變所致（CMTX）

當前已發(fā)覺CMT致病基因或位點有40余個其中超出30個基因及其產物在維持有髓神經纖維、正常功效上起主要作用

腓骨肌萎縮癥

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第110頁病因/發(fā)病機制PMP22、MPZ等是周圍神經髓鞘成份EGR2是生成髓鞘施萬細胞分化過程中主要轉錄因子NEFL基因編碼神經絲三聯(lián)子L蛋白，是有髓鞘軸、突細胞骨骼成份等

基因突變造成髓鞘脫失和軸索變性而致病腓骨肌萎縮癥

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第111頁分型脫髓鞘型，CMT1型，NCV<38m/s軸索型，CMT2型，NCV正常或靠近正常嬰兒期起病嚴重脫髓鞘性CMT稱為CMT3

大部分隱性遺傳性CMT歸為CMT4

X連鎖遺傳CMT稱為CMTX

腓骨肌萎縮癥

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第112頁腓骨肌萎縮癥分子遺傳學分型

基因染色體位點遺傳方式占本型百分比CMT1APMP2217p11.2-p12AD70-80%CMT1BMPZ1q22-q23AD5-10%CMT1CSIMPLE16p12-p13AD﹤1%CMT1DEGR210q21-q22AD﹤1%CMT1FNEFL8p21AD﹤1%CMTXCx32Xq13.1X連鎖CMT4AGDAP18q13-q21ARCMT4B1MTMR211q22ARCMT4B2SBF211p15ARCMT4CSH3TC25q32ARCMT4DNDRG18q24ARCMT4FPRX19q13ARCMT2AKIF1B1p35-p36AD15%CMT2BRAB73q13-q22AD不詳CMT2C不詳12q23-q24AD不詳CMT2DGARS7p15AD不詳CMT2ENEFL8p21AD不詳CMT2FHSPB1/HSP277q11-q21AD不詳CMT2GGDAP18q13-21.1AD不詳CMT2IMPZ1q22-23AD不詳CMT2LHSPB8/HSP2212q24.3AD不詳神經系統(tǒng)遺傳性疾病第113頁病理大感覺和運動纖維丟失軸突和髓鞘均受累遠端重于近端CMT1型神經纖維對稱性節(jié)段性脫髓鞘部分髓鞘再生Schwann細胞和成纖維母細胞增生形成“洋蔥頭”樣結構，神經粗大腓骨肌萎縮癥

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第114頁病理

軸索變性，前角細胞及背根神經節(jié)細胞數(shù)量輕度降低，一些細胞有染色質溶解累及后根纖維時薄束變性比楔束嚴重自主神經系統(tǒng)相對保持完整肌肉展現(xiàn)失神經支配改變有簇狀萎縮和靶型肌纖維CMT2型腓骨肌萎縮癥

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第115頁臨床表現(xiàn)慢性進行性、對稱性肢體遠端肌肉無力和萎縮感覺障礙腱反射減低或消失

通常是兒童或青春期起病也能夠中年起病

腓骨肌萎縮癥

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第116頁肌肉萎縮和無力

-下肢受累足下垂行走呈跨閾步態(tài)跑步和行走困難易被絆倒

弓形足和錘狀趾畸形

累及小腿全部肌群和大腿下1/3時，整個下肢呈倒立香檳酒瓶狀，稱“鶴腿”

腓骨肌萎縮癥

臨床表現(xiàn)神經系統(tǒng)遺傳性疾病第117頁肌肉萎縮和無力

-上肢受累多年后，涉及手肌和前臂肌，可出現(xiàn)系紐扣、開鎖等動作困難CMT肌肉萎縮極少超出肘部和大腿中1/3

腓骨肌萎縮癥

臨床表現(xiàn)神經系統(tǒng)遺傳性疾病第118頁可累及感覺神經，但肢體疼痛和感覺障礙癥狀往往不突出深、淺感覺減退多呈手套-襪套樣改變普通自主神經和腦神經不受累CMT1型能夠觸及粗大周圍神經，尤其是耳大神經和尺神經更易觸及

腓骨肌萎縮癥

臨床表現(xiàn)神經系統(tǒng)遺傳性疾病第119頁臨床表現(xiàn)差異較大有些患者可能僅有弓形足，甚至無任何臨床癥狀，僅在偶然神經電生理檢驗中發(fā)覺異常而有些患者則出現(xiàn)嚴重肌肉無力和萎縮

腓骨肌萎縮癥

臨床表現(xiàn)神經系統(tǒng)遺傳性疾病第120頁弓形足腓骨肌萎縮癥

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第121頁輔助檢驗神經電生理

CMT1型有廣泛神經傳導速度顯著下降，不伴傳導阻滯，復合肌肉動作電位和感覺神經動作電位波幅正?；蚪档虲MT2型神經傳導速度大致正常或輕度下降，復合肌肉動作電位和感覺神經動作電位波幅顯著降低腓骨肌萎縮癥

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第122頁周圍神經活檢脫髓鞘和軸索變性基因檢測遺傳學檢驗有利于疾病分型腓骨肌萎縮癥

輔助檢驗神經系統(tǒng)遺傳性疾病第123頁診斷兒童或青春期起病家族史遲緩進展對稱性雙下肢無力“鶴腿”、足下垂、弓形足感覺障礙腱反射減弱或消失運動神經傳導速度減慢神經活檢有脫髓鞘和/或軸索變性基因檢測異常確診腓骨肌萎縮癥

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第124頁判別診療遠端型肌營養(yǎng)不良

四肢遠端逐步向上發(fā)展肌無力、肌萎縮成年期發(fā)病肌電圖呈肌源性改變運動神經傳導速度正常腓骨肌萎縮癥

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第125頁遠端型脊肌萎縮癥肌萎縮分布和病程與CMT2型相同肌電圖示廣泛纖顫、束顫和巨大動作電位脊旁肌肉和頦舌肌或面肌廣泛失神經支配提醒脊肌萎縮癥腓骨肌萎縮癥

判別診療神經系統(tǒng)遺傳性疾病第126頁遺傳性共濟失調伴肌萎縮癥

(Roussy-Lévy綜合征)遲緩進展病程有腓骨肌萎縮、弓形足、反射消失神經傳導速度減慢神經活檢有脫髓鞘和洋蔥頭結構，類似CMT1型不過有振動覺和位置覺缺失感覺性共濟失調和姿勢性震顫腓骨肌萎縮癥

判別診療神經系統(tǒng)遺傳性疾病第127頁慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經病進展相對較快腦脊液中蛋白含量增加激素治療有效肌電圖復合肌肉動作電位時限增寬或有傳導阻滯腓骨肌萎縮癥

判別診療神經系統(tǒng)遺傳性疾病第128頁治療當前尚無特殊治療主要是對癥和支持療法足下垂或足畸形能夠穿矯形鞋為了減輕行走困難，應防止肥胖防止應用可能造成神經損害藥品腓骨肌萎縮癥

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第129頁預防基因診療來確定先證者基因型用胎兒絨毛、羊水或臍帶血分析胎兒基因型產前診療并終止妊娠腓骨肌萎縮癥

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第130頁

第四節(jié) 神經皮膚綜合征Neurocutaneoussyndromes神經系統(tǒng)遺傳性疾病第131頁常見神經皮膚綜合征：包含神經纖維瘤病、結節(jié)性硬化癥和腦面血管瘤以神經系統(tǒng)、皮膚和眼部等多器官或多系統(tǒng)病變?yōu)橹饕卣髟从谕馀邔悠鞴侔l(fā)育異常可累及中胚層、內胚層器官神經皮膚綜合征

概述神經系統(tǒng)遺傳性疾病第132頁常見常染色體顯性遺傳病皮膚牛奶咖啡斑和多發(fā)神經纖維瘤可伴有骨和內分泌腺或伴有其它臟器先天性異?；蛉秉c使神經嵴細胞發(fā)育異常造成多系統(tǒng)損害依據(jù)臨床表現(xiàn)和基因定位分為神經纖維瘤病I型(NFI)和II型(NFII)一、神經纖維瘤病

概述神經系統(tǒng)遺傳性疾病第133頁概述又稱為中樞神經纖維瘤或雙側聽神經瘤病皮膚改變輕基因定位于染色體22q12vonRecklinghausen(1882)首次描述主要特征為皮膚牛奶咖啡斑周圍神經多發(fā)性神經纖維瘤外顯率高，基因定位于染色體

17q11.2患病率為30~40/10萬NFINFII一、神經纖維瘤病

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第134頁病因/發(fā)病機制NFINFII

基因組跨度350Kb，cDNA長11Kb，含56個外顯子，編碼2818個氨基酸組成327kD神經纖維素蛋白(neurofibromin)分布在神經元致病基因為merlin(或稱schawannomin)一、神經纖維瘤病

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第135頁病因/發(fā)病機制

基因產物是腫瘤抑制因子

黑色素細胞功效異常而致病起源于神經嵴細胞成份施萬細胞、黑色素細胞、神經內膜成纖維細胞以及皮膚和神經細胞在多個部位過分增殖NFⅠ基因出現(xiàn)易位、缺失、重排或點突變或NFⅡ基因缺失突變一、神經纖維瘤病

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第136頁病理外胚層神經組織發(fā)育不良過分增生腫瘤形成

主要特點

一、神經纖維瘤病

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第137頁病理

好發(fā)于周圍神經遠端、脊神經根、尤其是馬尾腦神經多見于聽神經、視神經和三叉神經脊髓內腫瘤包含室管膜瘤和星型膠質細胞瘤顱內腫瘤最常見為腦膠質細胞瘤細胞有時呈梭狀排列，細胞核呈柵欄狀NFI一、神經纖維瘤病

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第138頁病理

表皮很薄，基底層能夠色素化或非色素化真皮層膠原和彈力蛋白被結締組織細胞取代皮膚色素斑內黑色素細胞數(shù)量正常，黑色素體增多NFI皮膚腫瘤特點2％~5%腫瘤有惡變可能，在外周形成肉瘤中樞形成星型細胞瘤和膠質母細胞瘤一、神經纖維瘤病

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第139頁病理

NFII雙側聽神經瘤多發(fā)性腦膜瘤瘤細胞排列渙散，巨核細胞常見一、神經纖維瘤病

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第140頁臨床表現(xiàn)NFI皮膚癥狀神經癥狀眼部癥狀其它系統(tǒng)損害一、神經纖維瘤病

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第141頁臨床表現(xiàn)特征性NFI★皮膚癥狀

皮膚牛奶咖啡斑往往出生時已經有，形狀大小不一，邊緣不整，不凸于皮面，好發(fā)于軀干非暴露部位數(shù)量在6個以上，青春期前直徑>5mm，青春期后直徑>15mm，對NFI含有診療價值一、神經纖維瘤病

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第142頁臨床表現(xiàn)NFI★皮膚癥狀

色素從容

腋窩、腹股溝和乳房下雀斑樣或彌漫性色素從容，以及小圓形白點也是特征之一面積大而色黑提醒簇狀神經纖維瘤位于中線提醒脊髓腫瘤一、神經纖維瘤病

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第143頁臨床表現(xiàn)NFI

皮膚腫瘤

位于皮內形成軟或硬丘疹大小從數(shù)毫米到數(shù)厘米不等，形狀各異，無蒂或有蒂顏色呈肉色或紫羅蘭色丘疹頂端有黑頭粉刺，按壓時候，軟瘤能夠陷進皮內

一、神經纖維瘤病

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第144頁臨床表現(xiàn)NFI

皮下腫瘤

一個是分散附著于一條神經上硬結節(jié)，能夠移動，也能夠引發(fā)疼痛、壓痛、放射痛或感覺異常一個是神經干及其分支彌漫性神經纖維瘤，常伴有皮下組織過分生長，稱為叢狀神經纖維瘤或稱神經纖維瘤性象皮病一、神經纖維瘤病

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第145頁臨床表現(xiàn)NFI

皮下腫瘤

多分布于面部、頭皮、頸部和胸部含有局部侵襲特點，能夠出現(xiàn)骨侵蝕和疼痛也可伴有顯著色素從容或多毛癥

一、神經纖維瘤病

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第146頁臨床表現(xiàn)NFI周圍神經或神經根腫瘤周圍神經均可累及，馬尾好發(fā)腫瘤呈串珠狀沿神經干分布普通無顯著癥狀，但大腫瘤可產生壓迫癥狀腫瘤突然長大或伴猛烈疼痛可能為惡變支配內臟和血管自主神經也可出現(xiàn)腫瘤

一、神經纖維瘤病

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第147頁臨床表現(xiàn)NFI

顱內腫瘤

可合并腦膜脊膜瘤、多發(fā)性腦膜瘤、膠質瘤、腦室管膜瘤等視神經、三叉神經及后組腦神經均可發(fā)生少數(shù)病例可有智能減退、學習困難、發(fā)育障礙和癲癇發(fā)作

一、神經纖維瘤病

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第148頁臨床表現(xiàn)NFI

椎管內腫瘤

任何平面均可發(fā)生單個或多個神經纖維瘤、脊膜瘤可合并脊柱畸形和脊髓空洞癥

一、神經纖維瘤病

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第149頁臨床表現(xiàn)NFI★神經癥狀主要由中樞或周圍神經腫瘤壓迫引發(fā)為膠質增生、血管增生和骨骼畸形所致，約50％患者出現(xiàn)一、神經纖維瘤病

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第150頁臨床表現(xiàn)特征性NFI★眼部癥狀Lisch結節(jié)裂隙燈下可見到虹膜上粟粒狀橙黃色圓形小結節(jié)為錯構瘤，稱Lisch結節(jié)

紅外線單色光檢眼鏡檢驗可見到脈絡膜補丁樣改變一、神經纖維瘤病

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第151頁臨床表現(xiàn)NFI★眼部癥狀上瞼可見纖維軟瘤或叢狀神經纖維瘤眼眶可捫及腫塊和搏動視神經腫瘤最常見癥狀是單側、難以糾正視力喪失，不過也能夠僅僅出現(xiàn)外周視野缺損、顏色分辨困難、視神經乳頭蒼白或突眼

一、神經纖維瘤病

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第152頁臨床表現(xiàn)NFI★其它系統(tǒng)損害腫瘤直接壓迫可造成骨骼改變，如聽神經瘤可引起內聽道擴大脊神經瘤可引發(fā)椎間孔擴大、骨質破壞長骨、面骨和胸骨、長骨骨質過分生長增生、骨干彎曲和假關節(jié)也較常見脊柱側凸伴或不伴有后凸顱骨不對稱、缺損和凹陷先天性骨發(fā)育異常較常見一、神經纖維瘤病

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第153頁臨床表現(xiàn)NFI★其它系統(tǒng)損害可出現(xiàn)高血壓，此時應注意是否合并有腎上腺嗜鉻細胞瘤或腎動脈狹窄也可合并腦血管損害如腦血管擴張、狹窄、

Moyamoya病或動脈瘤等偶然有腹肌萎縮和部分性白化病一、神經纖維瘤病

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第154頁臨床表現(xiàn)NFII特征性雙側聽神經瘤聽力喪失和耳鳴皮膚癥狀沒有或極少有些患者可合并腦脊膜瘤、神經鞘瘤或青少年后囊下晶狀體混濁一、神經纖維瘤病

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第155頁輔助檢驗X線平片可見各種骨骼畸形CT、MR、椎管造影有利于發(fā)覺中樞神經系統(tǒng)腫瘤MRI有時見到腦實質內不明原因T2加權高信號病灶，普通不增強，沒有占位效應，伴隨年紀增大而漸消散，有些人認為是良性錯構瘤

影像學

一、神經纖維瘤病

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第156頁輔助檢驗誘發(fā)電位腦干聽覺誘發(fā)電位對聽神經瘤有較大診療價值基因分析基因分析能夠確定NFI和NFII突變類型一、神經纖維瘤病

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第157頁診斷NFI診療標準

符合2條或2條以上可確診①6個或以上牛奶咖啡斑或色素從容斑，青春期前直徑＞

5mm，青春期后直徑＞15mm②腋窩或腹股溝區(qū)雀斑③2個或以上任一類型神經纖維瘤或1個叢狀神經纖維瘤④視神經膠質瘤⑤2個或以上虹膜錯構瘤（Lisch結節(jié)）⑥骨損害⑦一級親屬有確診NFⅠ患者一、神經纖維瘤病

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第158頁診斷

NFII診療標準滿足下面其中一條就能夠確診①影像學檢驗確診雙側聽神經瘤②一級親屬有NFⅡ并有單側聽神經瘤③一級親屬有NFⅡ和有以下中兩項：神經細胞瘤、腦膜瘤、膠質瘤、青少年后囊下晶狀體混濁一、神經纖維瘤病

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第159頁判別診療腦干膠質瘤腦膜瘤脊髓硬膜外膿腫馬尾和脊髓圓錐綜合征脊髓空洞癥骨纖維結構不良綜合征局部軟組織蔓狀血管瘤脊髓出血脊髓梗死一、神經纖維瘤病

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第160頁治療當前無特殊治療聽神經瘤、視神經瘤等顱內及椎管內腫瘤可手術治療部分患者可用放療癲癇發(fā)作者可用抗癇藥品治療

一、神經纖維瘤病

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第161頁預后大部分NFI病人能夠存活相當長時間不過當合并有高血壓、脊髓損害或腫瘤惡變時，總體預期壽命將降低15年左右

一、神經纖維瘤病

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第162頁概述皮膚損害癲癇發(fā)作智能減退發(fā)病率為1/10萬可見皮膚、神經系統(tǒng)、心臟、腎臟和其它器官多系統(tǒng)損害臨床特征二、結節(jié)性硬化癥

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第163頁病因/發(fā)病機制一個是9q34基因TSC1，編碼hamartin蛋白一個是16p13.3基因TSC2，編碼tuberin蛋白常染色體顯性遺傳為主可見散發(fā)病例致病基因位于兩個染色體位點75%到85%患者存在TSC1或TSC2基因突變大約15%患者無基因突變

二、結節(jié)性硬化癥

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第164頁病因/發(fā)病機制hamartintuberinRheb（＋）（－）mTOR

細胞異常增殖和錯構瘤形成正常調整細胞生長、細胞容積和蛋白質合成二、結節(jié)性硬化癥

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第165頁病理神經膠質增生性硬化結節(jié)廣泛出現(xiàn)于大腦皮質、白質和室管膜下結節(jié)可使腦回增寬、變白、變硬斷面上灰、白質分界不清，常伴有鈣質從容可出現(xiàn)異位癥及血管增生硬化結節(jié)凸入腦室內可形成燭淚樣腫塊阻塞腦脊液通路引發(fā)腦積水也可見于基底節(jié)、丘腦和小腦腦干和脊髓受累罕見

二、結節(jié)性硬化癥

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第166頁病理顯微鏡下：結節(jié)由胖大纖維性星型細胞交織排列組成在大腦皮質和基底節(jié)處，可見到巨大或成氣球樣細胞，難以分清是神經元或膠質細胞二、結節(jié)性硬化癥

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第167頁病理皮脂腺瘤視網膜上晶狀體瘤其它臟器病理改變

皮膚神經末梢、增生結締組織和血管組成神經元和膠質細胞所組成

心肝腎肺等也可發(fā)生錯構瘤、骨質硬化、囊性變二、結節(jié)性硬化癥

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第168頁臨床表現(xiàn)皮膚癥狀神經癥狀其它系統(tǒng)損害患者通常是在2歲~3歲內出現(xiàn)顯著智能減退和癲癇發(fā)作面部損害通常是在4歲~10歲出現(xiàn)，以后逐步加重智能減退、癲癇發(fā)作和面部損害程度能夠是不平行★★★二、結節(jié)性硬化癥

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第169頁臨床表現(xiàn)★神經癥狀癲癇發(fā)作是主要癥狀嬰兒期可表現(xiàn)為特征性肌陣攣性痙攣發(fā)作，伴或不伴有腦電圖高度節(jié)律異常兒童和成人主要是全方面性強直陣攣發(fā)作或復雜部分性發(fā)作癲癇發(fā)作出現(xiàn)年紀越小越易出現(xiàn)精神發(fā)育遲滯沒有癲癇發(fā)作則幾乎不會出現(xiàn)精神發(fā)育遲滯

二、結節(jié)性硬化癥

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第170頁臨床表現(xiàn)★神經癥狀智能減退多呈進行性加重常伴有情緒不穩(wěn)、行為幼稚、易沖動和思維紊亂也有一直不出現(xiàn)智能減退

結節(jié)發(fā)生部位，能夠有對應腦區(qū)癥狀和體征二、結節(jié)性硬化癥

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第171頁臨床表現(xiàn)★皮膚癥狀色素減退斑是最早皮膚改變出生時即存在通常是線狀分布于軀干和肢體，呈橢圓形，從數(shù)毫米到數(shù)厘米不等三個以上長度超出1cm色素減退斑提醒診療

二、結節(jié)性硬化癥

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第172頁臨床表現(xiàn)★皮膚癥狀面部皮脂腺瘤，實際上是血管纖維瘤主要分布在鼻唇溝、頦部和頰部，偶然出現(xiàn)于前額和頭皮處展現(xiàn)粉紅色或淡棕色表面光滑蠟樣丘疹10歲以后患兒可出現(xiàn)顯著鯊革斑，常見于腰骶部，它是一個結締組織錯構瘤，呈肉樣顏色，直徑1～10cm，平坦，略隆起

二、結節(jié)性硬化癥

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第173頁皮脂腺瘤二、結節(jié)性硬化癥

神經系統(tǒng)遺傳性疾病第174頁臨床表現(xiàn)★其它臟器損害視網膜處灰色或黃色晶狀體瘤牙釉質上多發(fā)性小凹，牙齦纖維瘤心臟橫紋肌瘤肺囊腫和淋巴管平滑肌瘤肝、腎囊腫和血管肌脂瘤胃、小腸和結、直腸錯構瘤樣息肉骨囊腫甲床下或甲周纖維瘤顱內、主動脈和腋動脈處動脈瘤二、結節(jié)性硬化癥