正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位

正性肌力藥品在心衰治療策略中臨床應用及地位解放軍總醫(yī)院老年心血管病研究所張玉霄-3-19正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第1頁1.急性心衰診療治療指南治療策略正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第2頁年美國HFSA對心力衰竭定義（強調(diào)病因和疾病發(fā)展）心力衰竭是一個心功效不全所致臨床綜合癥普通是因為心肌功效不全或心肌丟失結(jié)果其特點是左室擴張或肥厚造成神經(jīng)內(nèi)分泌失常、循環(huán)功效異常并出現(xiàn)經(jīng)典癥狀：體液潴留呼吸困難乏力（尤其是運動時）假如不治療，心功效水平和癥狀通常會不停加重在疾病發(fā)展過程中，臨床癥狀嚴重程度能夠有顯著改變，而且可能與心功效情況不相符正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第3頁心力衰竭定義改進：◆強調(diào)了心力衰竭三大癥狀并詳細列出心力衰竭體征◆客觀檢驗增加了腦鈉素◆刪除：“對心力衰竭治療有療效”年ESC心力衰竭定義（側(cè)重診療）心力衰竭是一個臨床綜合癥,包含以下特點：1.經(jīng)典癥狀：休息或運動時呼吸困難、乏力、踝部水腫2.經(jīng)典體征：心動過速、呼吸急促、肺部羅音、胸腔積液、頸靜脈壓力增高、外周水腫、肝臟腫大3.心臟結(jié)構(gòu)或功效異常客觀證據(jù)：心腔擴大、第三心音、心臟雜音、超聲心動圖異常、腦鈉素水平升高正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第4頁年ESC提議使用新心力衰竭分類：增加短暫心力衰竭概念，并指出：◆急性心力衰竭(AHF)概念太籠統(tǒng)◆AHF普通是指發(fā)作時間急而與病情嚴重程度無關◆AHF應該區(qū)分于嚴重心力衰竭以及失代償心力衰竭◆80%心力衰竭住院屬于慢性心力衰竭失代償狀態(tài)

最新心力衰竭分類新發(fā)心力衰竭：第一次發(fā)生起病可急可緩短暫心力衰竭：重復發(fā)作或間斷發(fā)作慢性心力衰竭：連續(xù)存在能夠穩(wěn)定、惡化或失代償正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第5頁心力衰竭預后不良原因伴隨疾?。豪夏辍⒐谛牟?、猝死復蘇后、依從性差、腎功效不全、糖尿病、貧血、COPD、抑郁體征：低血壓、NYHAIII-IV級、曾因心力衰竭住院、心動過速、肺部羅音、主動脈狹窄、體重指數(shù)過低、睡眠呼吸障礙電生理：心動過速、有Q波、寬QRS、左室肥厚、復雜室性心律失常、心率變異小、房顫、T波改變化驗：BNP/NT-proBNP升高、低鈉血癥、肌鈣蛋白升高、神經(jīng)內(nèi)分泌因子激活、肌酐/BUN升高、膽紅素升高、貧血、尿酸升高影像學檢驗：LVEF降低、左室容量增加、心排指數(shù)降低、左室灌注壓升高、肺動脈高壓、右室功效受損正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第6頁急性心力衰竭治療目標即刻處理（ED/ICU/CCU)改進癥狀恢復氧合改進器官灌注和血流動力學縮短監(jiān)護室時間短期處理（住院）穩(wěn)定病情，優(yōu)化治療方案開始改進預后藥品治療考慮器械治療縮短住院時間長久治療以及出院前治療制訂隨訪計劃患者教育并開始調(diào)整生活方式二級預防預防短期內(nèi)再次住院改進生活質(zhì)量并延長壽命正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第7頁急性心力衰竭治療流程即刻對癥治療患者焦慮或疼痛肺水腫動脈氧飽和度<95%正常心率和心律鎮(zhèn)靜、止痛利尿劑/血管擴張劑藥品增加FiO2考慮CPAP、NIPPV機械通氣起搏抗心律失常電復律是是是否正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第8頁正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第9頁反應良好病情穩(wěn)定，開始利尿劑、ACEi/ARB，B阻滯劑擴容改進前負荷正性肌力藥（多巴胺）血管擴張劑正性肌力藥品（多巴胺、米力農(nóng)、左西孟旦）血管擴張劑（硝酸酯、硝普鈉、腦鈉素）左西孟旦SBP<90mmHgSBP90-100mmHgSBP>100mmHg反應不好正性肌力藥品血管加壓素機械支持考慮肺動脈導管(PAC)吸氧／NIV呼吸機袢利尿劑/擴血管臨床評定依據(jù)收縮壓決定急性心力衰治療策略正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第10頁

心衰藥品及非藥品治療

藥品治療 非藥品治療轉(zhuǎn)換酶抑制劑 再血管化（介入或手術）利尿劑外科手術（二尖瓣修補等）

b受體阻滯劑 雙心室起搏(CRT)

醛固酮拮抗劑 ICD

強心甙類 心臟移植血管擴張劑 心室輔助裝置(ECMO)正性肌力藥 人工心臟抗凝藥超濾、血液透析抗心律失常藥品 氧療(無創(chuàng)或有創(chuàng)通氣) 正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第11頁心衰藥品治療

1.以改進血流動力學為主藥品洋地黃利尿劑血管擴張劑 受體激動劑磷酸二酯酶抑制劑2.以改進神經(jīng)體液調(diào)整為主藥品

ACEI（血管擔心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）ARB（血管擔心素2受體拮抗劑）B（受體阻滯劑）Aldo（醛固酮）拮抗劑腎素抑制劑Aliskiven促紅素darbepoetinalfa(達依泊定a)

rhBNP（重組人腦鈉肽-Nesiritide奈西立肽)新活素正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第12頁

正性肌力藥品種類一、洋地黃毒甙類ACC/AHA年指南提議級別

I類----IIA類二、非洋地黃毒甙類

腎上腺素.去甲腎上腺素.異丙腎上腺素.

多巴酚丁胺（多巴胺）磷酸二酯酶抑制劑米力農(nóng)氨力農(nóng)鈣增敏劑Levosimendan左西孟坦正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第13頁Copyright?AmericanHeartAssociationStevenson,L.W.Circulation;108:492-497Effectsofinotropictherapyonintracellularcalciumhandlingincardiacmyocytes正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第14頁2.正性肌力藥品治療指南治療策略正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第15頁ACC/AHA、ESC慢性心力衰竭診療治療指南

正性肌力藥品重復或長久口服治療心力衰竭可增加死亡率，不推薦在慢性心衰中應用

ClassⅢLevelA（PROMICETESTⅢ、Ⅳ級重度心衰）正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第16頁

ESC急性心力衰竭診療治療指南

急性失代償心衰，其癥狀、臨床過程、預后與血流動力學障礙親密相關，糾正血流動力學障礙是針對治療目標:正性肌力藥品是挽救生命有用藥品

ClassⅡaLevelC（流程圖）正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第17頁

年中國慢性心力衰竭診療治療指南1.能夠改進預后藥品:

ACEI受體阻滯劑ARBAldo2.能夠改進癥狀藥品:

利尿劑地高辛兒茶酚胺類磷酸二酯酶抑制劑硝酸酯類硝普鈉二氫吡啶類鈣拮抗劑正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第18頁治療急性心力衰竭正性肌力藥品劑量（年ESC心衰指南）多巴酚丁胺多巴胺米力農(nóng)靜脈滴注速度靜脈推注（推注易發(fā)生低血壓）正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第19頁正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第20頁正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第21頁正性肌力藥品

當患者主要表現(xiàn)為低心排綜合征或同時存在充血和低心排量時，可考慮使用靜脈正性肌力藥品（如多巴胺、多巴酚丁胺和米力農(nóng)）。這些藥品有利于緩解重度收縮性心功效不全和擴張型心肌病患者由灌注不良造成癥狀，并保護終末器官功效。正性肌力藥品對于血壓相對較低以及對血管擴張劑和利尿劑治療不耐受或無效患者最有價值。對伴低心輸出量或低灌注表現(xiàn)血壓下降考慮進行更主動靜脈治療。多巴酚丁胺需要β-受體以發(fā)揮其正性肌力作用，而米力農(nóng)不需要。所以，對業(yè)已接收β-受體阻滯劑維持治療患者應慎重考慮。而且，米力農(nóng)對體循環(huán)和肺循環(huán)血管都有擴張效應。正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第22頁3.磷酸二酯酶抑制劑(PDEI）同功酶研究正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第23頁

磷酸二酯酶抑制劑(PDEI）同功酶研究磷酸二酯酶抑制劑(PDEI)茶堿--治療哮喘和慢性阻塞性肺病(50年)其作用機制包含:PDE抑制,拮抗腺苷受體,刺激兒茶酚胺分泌,抑制炎性介質(zhì),誘導B淋巴細胞(BC)凋亡,增加抑制性T淋巴細胞(TC)數(shù)量和活性等,表現(xiàn)為舒張氣道平滑肌,強心,利尿,增強膈肌張力和增強免疫功效等，茶堿治療哮喘作用是確切,但因缺乏選擇性,對胃腸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管副作用較大.伴隨對PDE同功酶研究深入,同功酶選擇性抑制劑逐步被開發(fā)并用于臨床,產(chǎn)生了更加好治療效果,而且副作用顯著降低。正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第24頁

PDE同功酶及作用當前,了解PDE最多同功酶是PDEIA、PDEIB、PDEII、PDEIII、PDEIV和PDEV，它們作用是:1.PDEIA對環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)親和力遠高于環(huán)磷酸腺苷(cAMP),對cGMP水解作用強;2.PDEIB對cAMP和cGMP親和力相同;3.PDEII與cAMP和cGMP親和力均較低,此酶水解cAMP活性被高濃度cGMP激活;4.PDEIII與PDEII正相反;5.PDEIV因?qū)AMP親和力遠高于cGMP,而被稱為cAMP特異性PDE;6.PDEV因?qū)AMP親和力遠低于cGMP,而被稱為cGMP特異性PDE，

有些人預測,在未來可能分離出20-30種PDE同功酶,每一個同功酶抑制劑能夠經(jīng)過特異性抑制不一樣組織和細胞同功酶,以發(fā)揮特異性調(diào)整機制,到達不一樣治療作用,當前已經(jīng)證實選擇性PDE和PDE,PDE/抑制劑含有擴張支氣管、抗炎和抗過敏作用，其中PDEIII抑制劑強心作用最強,臨床研究及應用最廣泛。正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第25頁

PDE同功酶選擇性PDE種類

表、PDE同功酶及選擇性PDEI－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－PDE同功酶選擇性PDEI－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－IKS505a,VinpocelinIIEMP-1IIISK&F94120、SK&F94836、(siguazodan)、Org9935、CI-930.amrinone.mirinone.cliastamine.motapizone.enoxamineIVRP73401.RO20-1742.roplipram.denbufyllineVSK&F95654.zaprinast－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第26頁

PDE同功酶在不一樣種系氣道平滑肌分布

表、PDE同功酶在不一樣種系氣道平滑肌分布－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－種系組織平滑肌PDE同功酶－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－犬氣管I－V牛氣管I、III、IV豚鼠氣管III、IV人氣管I－V人支氣管III、IV、V－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第27頁4.第二代雙吡啶酮類正性肌力藥—米力農(nóng)正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第28頁米力農(nóng)研發(fā)歷史最早由美國Sterling企業(yè)研制開發(fā)1987年首次在美國上市年，法國賽諾非-圣德拉堡企業(yè)米力農(nóng)銷售額達1.8億歐元（約18億人民幣）當前在美國等發(fā)達國家，靜脈注射米力農(nóng)已被廣泛用于改進心力衰竭病人心臟功效正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第29頁

商品名：魯南力康通用名：米力農(nóng)注射液規(guī)格：5ml：5mgSFDA最早同意，國家二類新藥國內(nèi)獨家生產(chǎn)專利保護年國家科技進步二等獎正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第30頁

米力農(nóng)-Milrinone-甲晴吡啶酮,國產(chǎn)商品名魯南力康高效,低毒第二代雙吡啶酮類正性肌力藥新型非甙類,非兒茶酚胺類正性肌力藥含有選擇性抑制磷酸二酯酶作用在血流動力學方面,介于純粹血管擴張劑硝普鈉和正性肌力藥多巴酚丁胺之間藥品正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第31頁

米力農(nóng)藥理學（1）cAMP↑（心肌）：

cAMP經(jīng)過以下路徑調(diào)整蛋白激酶被激活:(1)肌膜慢鈣通道磷酸化,促進Ca2+跨膜內(nèi)流增加;使細胞膜電壓依賴性Ca2+通道呈暴發(fā)式激活中每個單個通道開放能力增加.(2)收縮蛋白磷酸化,尤其是肌鈣蛋白Ⅰ和肌球蛋白磷酸化,使肌纖維收縮加強,收縮功效改進(3)肌漿網(wǎng)相關蛋白質(zhì)磷酸化激活Ca2+-ATP酶,使肌漿網(wǎng)攝取和釋放Ca2+增加;dPdt負高峰增加,平均主動脈壓下降,左室高峰充盈率增加及左室舒張末期壓下降,心肌舒張速度提升,舒張間期縮短,舒張功效改進正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第32頁

米力農(nóng)藥理學（2）血管平滑肌,支氣管平滑肌：

1.cGMP↑:米力農(nóng)作為ＮＯ供體,使cGMP↑,

2.cAMP↑:1)激活cAMP依賴性蛋白激酶,使膜Ca離子泵激活,從而使細胞內(nèi)Ca離子降低;2)激活膜上Na-K-ATP酶,經(jīng)過Na-Ca交換使細胞內(nèi)Ca離子濃度降低.Ca離子通道關閉，促進肌漿蛋白磷酸激酶磷酸化，抑制肌動蛋白和肌漿蛋白偶聯(lián)，使平滑肌松弛，血管擴張↑支氣管擴張、阻力降低,氧和指數(shù)改進.1.外周小動脈擴張,使左心室后負荷降低;2.肺動脈擴張,降低了肺動脈壓和肺毛細血管楔壓。3.外周容量血管擴張,回心血量降低,心臟前負荷降低,對右心功效有益影響更大。正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第33頁

米力農(nóng)藥理學（3）3利尿作用PDEI利尿作用包含兩個方面：

1、直接作用,經(jīng)過擴張腎臟入球小動脈增加腎小球濾過率,增強利尿作用;

2、間接作用,經(jīng)過增強心功效,增加腎臟有效循環(huán)血量,增強利尿作用;另外

PDEI抑制了腎素-血管擔心素-醛固酮系統(tǒng)活性,到達利尿作用。4對神經(jīng)內(nèi)分泌影響有臨床文件證實，嚴重HF患者體內(nèi)腎素－血管擔心素－醛固酮均較正常人顯著增加,這種改變加重了心室重塑和HF惡化，經(jīng)過小劑量米力農(nóng)治療1周后,腎素活性下降,但無明顯差異;血管擔心素和醛固酮下降顯著,有統(tǒng)計學意義，認為PDE抑制劑經(jīng)過擴張血管、減輕心臟負荷、降低外周血管阻力,增加了腎臟血流而抑制了腎素-血管擔心素-醛固酮系統(tǒng)活性,使HF病理生理改變向良性循環(huán)轉(zhuǎn)化。中華心血管病雜志年3月第30卷第3期正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第34頁

米力農(nóng)藥代/藥動學１．在正常人靜脈注射，血漿平均消除半衰期為0.3小時.而心衰患者靜脈注射，血漿平均消除半衰期為2.3小時．２．靜脈注射后2分鐘開始出現(xiàn)血液動力學效應,5分鐘達峰值,2小時后逐步恢復靠近基礎水平,在一定范圍內(nèi),療效與給藥劑量呈依賴關系.小劑量主要為正性肌力作用，大劑量（>5ug/kg.min)擴張外周血管逐步增加。３．主要經(jīng)肝臟代謝，代謝產(chǎn)物70％經(jīng)腎臟排出。個體差異不大,腎功效不全者需降低用量，每日最大1.13mg/kg。正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第35頁

基礎和臨床試驗結(jié)果急性和慢性毒性試驗證實,血常規(guī)和肝腎功效,組織學檢驗均無顯著影響特殊毒理試驗結(jié)果:Ames試驗(-).微核試驗(-)致畸試驗顯示米力農(nóng)不具”母體毒性”和胚胎毒性.

米力農(nóng)對心肌電生理影響較小,僅輕微縮短房室結(jié)傳導時間,小劑量極少引發(fā)心律失常,研究發(fā)覺,米力農(nóng)引發(fā)心律失常包含室性期前收縮和非連續(xù)性室性心動過速,室上性心律失常發(fā)生率較低,且室性心律失常連續(xù)時間較短,無需抗心律失常藥品治療.I期,II期,III期臨床試驗研究表明,國人較適應劑量50ug/kg,對血尿常規(guī),腎功效,電解質(zhì)均無影響,個別患者出現(xiàn)一過性GPT升高,血小板下降,輕微致心律失常.正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第36頁

米力農(nóng)適應癥(一)心衰合并竇房結(jié)和房室結(jié)功效障礙,存在遲緩性心律失常者急性心肌梗塞并發(fā)泵衰竭者(24小時之后)心衰時洋地黃過量或中毒者晚期或難治性心衰，出現(xiàn)心影顯著增大老年高齡患者出現(xiàn)急性心功效障礙者常規(guī)強心,利尿,擴血管效果不佳中\(zhòng)重度心衰者

正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第37頁

米力農(nóng)適應癥(二)對慢性充血性心力衰竭患者有肺動脈高壓者慢性阻塞性肺病合并肺心病心衰加重者右心功效不全首選（強心＋舒張血管）當前沒有替換。合并肺動脈高壓：瓣膜病、先心病術后即可應用。CABG術中和術后，心臟抑制（術畢即心功效不全，絕大部分是心臟再血管化有問題），普通是在1～2天術后心功效不全時應用。正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第38頁治療心臟手術后心力衰竭移植心臟因為失去神經(jīng)支配,對低血壓及低血容量缺乏應激反應,所以,必須使用直接作用于心肌藥品才能產(chǎn)生效果,國外學者報道米力農(nóng)能增加冠狀動脈血流,降低冠狀動脈阻力,用藥后冠狀靜脈竇血氧含量有所提升,表明該藥能降低心肌耗氧量,并縮小冠狀血管床動靜脈含氧量差異,體外試驗證實,米力農(nóng)對移植動脈有強大抗痙攣作用,可防治冠狀動脈旁路移植術后移植血管痙攣,同時米力農(nóng)能降低心室充盈壓及體循環(huán)阻力,從而有效降低或抵消心肌收縮力加強所致耗氧量增加,這對手術創(chuàng)傷后心肌尤為有益.正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第39頁

氨茶堿與米力農(nóng)相比較

1、前者是最早應用臨床廣譜PDEI,后者是特異性強窄譜PDEIII。2、前者輔助治療心衰，后者是心衰治療有效藥品。3、前者（常規(guī)用4-5mg/kg靜注,時間應>20min）負荷量大于后者10倍，24h維持量（0.5-0.7mg/kg.h，血藥濃度維持在10-20mg/L）是后者10－15倍。4、前者(低濃度5-10mg/L)抗炎、調(diào)整免疫、抗哮喘作用,后者當前未證實。5、前者抑制PDE選擇性差,副作用大,血藥濃度及安全范圍窄，后者正相反。正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第40頁

多巴酚丁胺與米力農(nóng)相比較前者HR,后者此作用弱降低SVR（外周血管阻力）不如米力農(nóng)前者心肌氧耗量（HR×SP）后者無前者心律失常更多見,后者少見5.前者24-48h出現(xiàn)耐藥(B受體下調(diào)),后者無6.前者誘發(fā)心絞痛,后者無7.前者造成腎,肺,腸系膜血管痙攣,后者可使EF和MAP增加,可改進微灌注循環(huán),有利于維持微循環(huán)功效穩(wěn)定性8.前者無法改進心臟舒張功效,后者有此作用正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第41頁米力農(nóng)與氨力農(nóng)相比較二者血流動力學作用相同米力農(nóng)正性肌力,松弛性和擴張血管作用是其母體化合物氨力農(nóng)30倍米力農(nóng)不良反應極少氨力農(nóng)：15%血小板，肝功效損害癥狀正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第42頁米力農(nóng)治療后客觀指標改進情況1.臨床癥狀改進，運動耐量↑2.血液動力學指標改進（心臟B超或SWAN-GANz導管或PICO血流動力學監(jiān)測）

CO（心輸出量）↑

Cl（心臟指數(shù)）↑

SV（每搏量）↑

RAP（右房壓）PAP（肺動脈壓）PCWP（肺毛細血管楔壓）SVR(外周血管阻力)EF（射血分數(shù)）↑

正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第43頁米力農(nóng)有益治療作用－國外文件證實加強心肌收縮力，改進心室舒張功效．降低體循環(huán)和肺循環(huán)阻力，使心臟前，后負荷降低．抑制腎素－血管擔心素－醛固酮系統(tǒng)激活．加強呼吸肌力作用,改進呼吸順應性,使通氣量增加．增加冠狀動脈血流,降低冠狀動脈阻力,提升冠狀靜脈竇血氧含量．不增加心肌氧耗．抑制免疫細胞產(chǎn)生細胞因子,抑制白介素等炎性因子．含有抗炎癥反應作用．促進連續(xù)性心室顫動復蘇,并能夠減輕復蘇后左心室功效損傷．抑制鈣離子代謝,抑制黏附分子表示,含有較強抗血栓作用．正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第44頁可能出現(xiàn)不良反應極少數(shù)出現(xiàn)低血壓(大劑量后擴血管效應)心律失常（竇速，室早）發(fā)生率極低罕見血小板降低個別肝功輕度異常(長久使用?淤血肝相關?)少數(shù)出現(xiàn)頭痛，頭暈等(推注速度相關)監(jiān)測:血壓、心率、心律、血小板計數(shù)、肝功正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第45頁禁用或慎用疾病

嚴重阻塞性主動脈瓣、肺動脈瓣疾病肥厚性心肌病（可能加重流出道梗阻）室速（增加房室傳導）心室率過快房顫\房撲肝.腎功效嚴重損害者減量用孕婦，哺乳期婦女及兒童使用時需權(quán)衡利弊正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第46頁米力農(nóng)使用方法與用量(一)

1.靜脈負荷量：應先按37.5ug/kg-50ug/kg（1.875mg-2.5mg/50kg）計算，遲緩靜脈注射10分鐘。歐美指南是25ug/kg-75ug/kg(1.25mg-3.75mg/50kg)2.靜脈維持量：天天靜脈連續(xù)滴注或24小時靜脈泵入，以0.375ug-0.75ug/kg/min靜脈滴注，劑量為（27-54mg/50kg），7至14天關于米力農(nóng)穩(wěn)定性研究證實,米力農(nóng)治療心力衰竭有很好改進血流動力學效應,用藥3日病情即可顯著改進,5-7日達最大療效.正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第47頁最簡單靜脈使用方法:

體重在50千克以上患者：1.靜脈負荷量：溶于5%G.S至10ml中米力農(nóng)半支(2.5mg＝50ug/50kg),遲緩靜推,10分鐘以上；2.靜脈維持量：1）微量泵法：在5%葡萄糖液至50ml加入米力農(nóng)5支（0.347ug/kg/min）-10支(0.694ug/kg/min)連續(xù)24小時泵入(2.1毫升/小時)

2）普通輸液泵法：在5%葡萄糖液至100ml加入米力農(nóng)5支~10支連續(xù)24小時泵入(4.2毫升/小時)

3）輸液調(diào)整器法：在5%葡萄糖液至250ml加入米力農(nóng)5支~10支，以10毫升/小時連續(xù)24小時靜滴,.

每增加10Kg體重,增加2支米力農(nóng),最大量為11.0支/50kg-17.3支/80kg.米力農(nóng)使用方法與用量(二)正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第48頁

米力農(nóng)使用方法與用量(三)

超聲霧化吸入法:

Anesthesiology.雜志匯報德國柏林心臟中心麻醉學教授Ｔｈｏｍａｓ最新研究在充血性心衰用米力農(nóng)１ｍｇ／ｍｌ／次吸入３分鐘，每間隔１０分鐘重復一次，連續(xù)６０分鐘，可使患者肺動脈壓力顯著降低，氧合指數(shù)改進．（動物試驗已完成，已開始用于臨床，江蘇大學醫(yī)學院麻醉科也開始試用于人體）,同時對比了一次吸入及靜脈滴注效果.Anesthesiology;106:124–31正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第49頁

用藥時注意事項(一)用藥期間應監(jiān)測心電圖，心率及血壓，可隨時調(diào)整劑量因本藥有較強血管擴張作用，嚴重低血壓和血容量不足者減量使用合并用強利尿劑(托拉塞米)時，應注意糾正血容量不足與保持電解質(zhì)平衡因其腎臟排泄,與血液濾過和血液透析同時應用時要考慮適當增加劑量或調(diào)整時間.正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第50頁

用藥時注意事項(二)與慣用強心藥，利尿藥，血管擴張藥適用時，臨床未見藥品不良相互影響與洋地黃.多巴胺，多巴酚丁胺，氨茶堿,去甲腎上腺素,硝酸酯類等適用時有協(xié)同作用與b受體阻滯劑,可達龍等適用,血流動力學效應不減弱,同時可反抗其負性肌力作用正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第51頁5.心衰患者靜脈應用米力農(nóng)臨床研究正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第52頁RumpAF,JArzneimittelforschung,1993,43:1262-1266----連續(xù)靜脈注射米力農(nóng)可減小離體兔心肌損傷和梗死面積〔7〕。Feneck,JAmHeart,1991,121:1995-1999------單次靜脈注射可改進體外循環(huán)后頓抑心肌心室功效〔8〕。MonradES,etal.Circulation,1986,73(3Pt2):III168

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米力農(nóng)可經(jīng)過增強心肌收縮、舒張和擴張血管而增強心肌能量利用〔9〕,從而使低能量代謝狀態(tài)頓抑心肌得到保護,并可改進頓抑心肌血流動力學參數(shù)。

正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第53頁正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第54頁正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第55頁

心衰患者靜脈應用米力農(nóng)研究田劍,秦明照(首都醫(yī)科大學從屬北京同仁醫(yī)院心內(nèi)科)檢索1991年－年國外相關靜脈使用米力農(nóng),尤其是院外間斷使用文件,進行歸納、整理、分析，經(jīng)過對文件復習發(fā)覺,對晚期心衰患者院外間斷使用米力農(nóng)是安全可靠,即使不能根本改進患者預后,但能夠降低患者住院時間及醫(yī)療費用,并使患者有機會接收其它治療。中國藥學雜志年3月第36卷第3期

正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第56頁正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第57頁終末心衰患者住院小劑量長久應用Cesario等發(fā)覺10例終末心衰患者住院時顯示米力農(nóng)可使血液動力學改進，給患者置中心靜脈管，讓患者在家進行低劑量泵入米力農(nóng)治療。6h/d,3d/周連續(xù)3個月劑量為0.375-0.75ug/kg/min結(jié)果顯示：能有效降低肺毛壓，無顯著心率改變患者對藥品耐受性良好，觀察期間無死亡住院率降低4倍，身體情況和情緒評分表明癥狀好轉(zhuǎn)血液動力學監(jiān)測表明心功效有改進傾向。AmericanHeartJournal,1998,135(1):122-129正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第58頁

嚴重充血性心衰患者間歇米力農(nóng)治療長久血流動力學觀察

Hatz選擇擴張性心肌病心功效III－IV級患者36例，平均年紀65.5+8.2歲，每次72h，間隔20天，共4次，負荷量50ug/kg,10min,0.5ug/kg/min,72h靜脈連續(xù)輸入，結(jié)果顯示，嚴重充血性心衰患者米力農(nóng)間歇治療血流動力學有效改進最少可維持在停藥后4個月以上，這個令人鼓舞結(jié)果對于終末期心衰患者有著主要意義。------－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－-------

TIMEPAPPCWPSVRPVRCI--------------------------------------------------------------------------------------Before38+1228+61555+354222+1122.05+0.5After72h29+8*21+5*1333+132*142+47*2.50+0.6*After4months31.5+5*23+7*1351+146*148+65*2.40+0.5*－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－*p<0.01正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第59頁米力農(nóng)對心肌損傷病人血流動力學和氧動力學影響

單紅衛(wèi)等對12例胸部外傷致心肌損傷病人放置Swan-Ganz導管,按0.45ug/kg/min連續(xù)靜脈滴注米力農(nóng),分別在滴注前和滴注后6,12,24,48,72h測定血流動力學和氧動力學指標,結(jié)果發(fā)覺心臟指數(shù)(CI)自滴注6h后即有顯著升高(P<0101),平均動脈壓(MAP)從12h開始有顯著提升(P<0.05),全身血管阻力指數(shù)(SVRI)和肺血管阻力指數(shù)(PVRI)在6h后均呈顯著下降(P<0101),心率(HR)在測定過程中無顯著改變;全身氧供給(DO2)在滴注6h后有顯著升高(P<0.01),同時伴氧攝取率(ExtrO2)顯著降低,全身氧消耗(VO2)則在測定過程中保持相對穩(wěn)定,結(jié)論米力農(nóng)能顯著提升心肌損傷病人心肌收縮力,降低全身和肺血管阻力,增加全身組織氧供給,有利于維持微循環(huán)穩(wěn)定.中國搶救醫(yī)學年3月第22卷第3期正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第60頁霧化吸入米力農(nóng)對小兒先天性心臟病

合并肺動脈高壓血流動力學影響杜杰等用空氣壓縮泵霧化米力農(nóng)（３ｍｇ／次）。監(jiān)測患兒體動脈壓、心率，于首次吸入米力農(nóng)前、首次吸入后１０ｍｉｎ、首次吸入后３０ｍｉｎ及首次吸入２４ｈ應用多普勒超聲心動圖測量左室射血分數(shù)、右室射血前期、加速時間、右室射血時間、三尖瓣跨瓣壓差改變，并計算ＲＰＥＰ／ＡＴ、肺動脈收縮壓和肺動脈平均壓，比較霧化吸入米力農(nóng)前后患兒血流動力學改變。結(jié)果研究中患兒均無不良反應，霧化吸入米力農(nóng)對心率、血壓無顯著影響，ＬＶＥＦ有所提升，但差異無統(tǒng)計學意義（Ｐ＞０．０５）。

結(jié)論霧化吸入作為米力農(nóng)一個新給藥路徑是可行；霧化吸入米力農(nóng)能有效降低肺動脈壓，而對體動脈壓無顯著影響，含有選擇性擴張肺血管作用；它可能成為繼吸入ＮＯ之后治療ＰＨ又一選擇，尤其對小兒ＣＨＤ合并ＰＨ治療是一個主要、可選擇、安全有效方法。米力農(nóng)在小兒體內(nèi)有更大分布容積，而用霧化方法作為新給藥路徑經(jīng)過呼吸道局部彌散作用可使米力農(nóng)在局部肺組織濃度顯著提升，局部肺循環(huán)中高濃度米力農(nóng)選擇性作用于肺血管。中國醫(yī)師進修雜志２００７年１０月２５日第３０卷第１０期綜合版正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第61頁正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第62頁正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第63頁負荷量注射后對血流動力學影響正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第64頁負荷量注射后對血壓和心率影響正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第65頁負荷量注射后對血漿激素水平影響

表明米力農(nóng)含有強心和擴血管作用。同時可降低血管擔心素Ⅱ、內(nèi)皮素、心鈉素水平。其機理可能是伴隨心衰和血液動力學改進而改變。正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第66頁TheEffectofMilrinoneonPlateletActivationas

DeterminedbyTEG?PlateletMapping?

InternationalAnesthesiaResearchSocietyVol.108,No.5,MayCONCLUSIONS:TherapeuticbloodconcentrationsofmilrinoneexhibitasignificantinhibitoryeffectonADPandAA-inducedplateletactivationasdeterminedbyTEGPlateletMapping,withoutaffectingtheconventionalkaolin-activatedTEG.WesuggestthatTEGPlateletMappingresultsbeinterpretedwithcautioninpatientsbeingtreatedwithmilrinone,andotherdrugsthatmodifyplateletcyclicnucleotideconcentrations.正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第67頁MilrinonefortheTreatmentofCerebralVasospasmAfterAneurysmalSubarachnoidHemorrhageStroke.;39:893-898Methods—Twenty-twoconsecutivepatientswithangiographically-provenCVS(arterialdiameterreduction40%).Intraarterialmilrinonewasinfusedinthecerebralterritory(ies)involvedandfollowedbycontinuous

intravenousinfusionuntilDay14afterinitialbleeding.WeevaluatedangiographicreversalofCVS,hemodynamic

tolerance,andneurological

outcome1yearafteraSAH.Conclusion—ThisstudysuggeststhatmilrinoneiseffectiveandsafeforreversalofCVSafteraSAH正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第68頁正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第69頁ConstitutivePhosphodiesteraseActivityRestrictsSpontaneousBeatingRateofCardiacPacemakerCellsbySuppressingLocalCa2+ReleasesCircRes.Apr11;102(7):761-9.

Figure1.SuppressionofPDEactivityinSANCsdramaticallyincreasescAMPandspontaneousbeatingrate.

Figure2.AcomparisonofrelativechangesinthespontaneousSANCbeatingrateproducedbyspecificinhibitorsofdifferentPDEsubtypes.正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第70頁Figure3.EffectsofthespecificPDE3inhibitormilrinoneorabroad-spectrumPDEinhibitor,IBMX,onthefiringrateofSANCswithnormalandinhibitedRyRfunction.Figure4.PDEinhibition–inducedpotentiationofL-typeCa2+currentamplitudeisnotaffectedbyryanodine.正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第71頁Figure5.PDE3inhibitionincreasesthefrequencyandchangesspatiotemporalpropertiesofLCRsinintactSANCs.正性肌力藥物在心衰治療策略中的臨床應用及地位第72頁Milrinoneenhancesrelaxationt