糖尿病強化治療的理念與臨床實踐

糖尿病強化治療的理念與臨床實踐第1頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日降糖治療中的共識與困惑共識：長期高血糖、血糖波動是糖尿病并發(fā)癥的主要原因保持血糖正常與穩(wěn)定是防止糖尿病并發(fā)癥的主要目標高血糖、低血糖與心血管事件密切相關困惑降糖的個體化降糖的手段和時機(糖尿病分期治療與不同靶目標）降糖的目標值降糖的性價比第2頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日糖尿病的治療目標安全有效持久合理第3頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日糖尿病的治療策略穩(wěn)定聯合治療綜合治療個體化第4頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日2型糖尿病病理生理治療治療核心-保護B細胞功能基本原則：早期平穩(wěn)控糖避免低血糖減少體重增加防治心血管并發(fā)癥第5頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日2型糖尿病的核心病理生理及結局大微血管并發(fā)癥肝糖生成增加肌肉葡萄糖攝取減少脂解增加細胞功能障礙高血糖/IGTHDL,小而致密LDL高血壓內皮功能障礙/微蛋白尿低纖維蛋白溶解狀態(tài)炎癥McFarlaneS,etal.JClinEndocrinolMetab2001;86:713–718.LeiterLADiabetMed2005;22:9632008ADABantingLectureDeFronzo細胞質量減少胰島素分泌減少胰島素原處理減退胰島素抵抗第6頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日糖尿病強化治療的概念強化認識：預防與治療強化控糖：藥物劑量與種類強化治療：早期、中期、晚期、末期胰島素強化：個人、醫(yī)院，門診、病房

第7頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日為什么強化\何時強化Why:結果與結局蚊子與老虎個體化差異短痛與長痛利益與效益When:

胰島素分泌異常胰島素功能衰竭第8頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日常見的胰島素合成分泌特性胰島素合成缺陷胰島素存儲、釋放缺陷胰島素分泌缺陷胰島素分泌延遲胰島素作用缺陷：受體前、受體后、傳導胰島素分泌影響因素：拮抗激素、炎癥、應激、神經、免疫第9頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日第10頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日2型DM的早期胰島素治療第11頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日血糖代謝異常—風險呈連續(xù)性到DM診斷的時間-10-5051015眼、腎、神經系統(tǒng)并發(fā)癥？？NASH,ED,認知功能下降等冠心病、腦血管病、下肢血管病變血糖高IFG&/IGT2型DM血糖代謝異常第12頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日空腹血糖和冠心病Lancet2010;2215年齡，吸煙狀態(tài)，BMI，收縮壓調整后的HR4.03.02.01.000345678910基線調查無已知糖尿病史基線調查有已知糖尿病史HR(95%CI)平均空腹血糖濃度(mmol/L)第13頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日50g血糖后2小時vs.冠心病死亡BrunnerEJ,etal.DiabetesCare.2006;29:26-31.新糖尿病除外；閾值=4.6mM年齡調整后的HR：1.22(1.14-1.30)/1mM2小時血糖升高>4.6多項因素調整后的HR：1.12(1.04-1.19)/1mM2小時血糖升高>4.61.61.20.80.40-0.43.04.05.06.07.08.09.010.0血糖(mmol/L)LogHR*第14頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日住院早期血糖的良好控制能夠改善患者的早期及遠期預后第15頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日胰島素治療的利與弊胰島素治療的必需性：控糖與能量的合成代謝胰島素作用的多重性：脂肪、蛋白與碳水化合物胰島素治療的危險性：低血糖、血管增殖、細胞增殖、體重增加有理有節(jié)，胸有成竹第16頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日Whydobetacellsfail?GlucotoxicityLipotoxicity(e.g.FFA)AdipokinesandCytokines(IL6,TNFalpha)Geneticvariantsand/orepigeneticsERstressHIAPPoligomertoxicityReducedgenetranscriptionOxidativestressChronicHyperinsulinemiaApoptosisChronicHyperamylinemiaBodenG.ShulmanGI.EurJClinInvest.2002;32:14-23FinegoodDT.ToppB.DiabetesObesMetab.2001ButierPCetal.EndocrineReview.2008第17頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日持續(xù)性的血糖和FFA升高可導致胰島素抵抗和損傷

β-cell功能這種損傷作用是由于氧化應激和內質網應激及炎癥與淀粉樣變所致.胰島素的應用可降低血糖和游離脂肪酸而起到保護作用

第18頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日LongtermCSII(30months)

reducesinflammatorymarkersNohYHetaiDMRR2008第19頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日亞洲糖尿病患者人群中表型和基因型的異質性ChanJC和KongAPS，TextbookofDiabetes2010NgMCY等人，JCEM2010ImplicationofGeneticVariantsNearTCF7L2,SLC30A8,HHEX,CDKAL1,CDKN2A/B,IGF2BP2,andFTOinType2DiabetesandObesityin6,719AsiansNgMCY等人，JCEM2010ImplicationofGeneticVariantsNearNEGR1,SEC168,TMEM18,ETVSIDGKG,GNPDA2,LIN7CIBDNF,MTCH2,BCDIN3DIFAIM2,SH2B1,FTO,MC4R,andKCTD15withObesityandType2Diabetesin7705ChineseBMI增加時各等位基因的加權病例數I型糖尿病II型糖尿病MODYLADA?其它胰淀素基因突變線粒體基因突變第20頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日日本110例瘦體形II型糖尿病患者中應用強化胰島素治療方案使微血管病變并發(fā)癥減少70%OhkuboY等人，DRCP1995視網膜病變腎臟病變(月)第21頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日糖尿病&癌癥風險薈萃研究，2005~20070.60.91.01.31.61.92.13.03.5OR：風險降低值風險增加值1.821.301.240.841.202.10胰腺癌(Huxley,BrJCancer,2005)N=36大腸癌(Larsson,JNatlCanInst2005);N=15膀胱癌(Larsson,Diabetologia2006);N=16前列腺癌(Kasper,CancerEpi2006);N=19乳腺癌(Larsson,IntJcan,2007);N=20子宮內膜癌(Friberg,Diabetologia2007);N=16第22頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日控制血糖，腫瘤和胰島素抵抗腫瘤21%心血管疾病20%呼吸疾病11%腎病和泌尿生殖器疾病11%其它37%香港糖尿病注冊登記研究胰島素應用否是未檢查已檢查C.新使用者隊列在數年內的隨訪時間SoWY等人，DMRR2008YangXL等人，Diabetes2010第23頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日肥胖糖尿病腫瘤肥胖和糖尿病對乳腺癌發(fā)生的影響高胰島素血癥高糖血癥高脂血癥營養(yǎng)IGF-1瘦素脂聯素細胞因子炎癥趨化因子糖尿病？第24頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日PhysicalinactivityDietaryRiskFactorsInsulinresistanceHyperinsulinemiaDiabetesCancerObesityIGFsIGFBPs???HyperglycemiaDeathCo-morbidityInfectionCKD/ESRDCHD/CHFDelayedScreeningCancerTreatmentF.Brancati.JohnsHopkinsUniversity.withpermissionConceptualFrameworkForObesity,Diabetes,Cancer,andMortality第25頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日糖尿病的治療選擇-糖尿病的綜合治療一般治療強化治療單一口服藥口服藥聯合口服藥-胰島素聯合胰島素(MDI;CSII)超強化治療除嚴格控制血糖外還要嚴格控制血壓、血脂、血黏度、高血凝狀態(tài)等第26頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日Foxo1在糖代謝異常與肝脂肪沉積共同發(fā)病機制中的基礎與臨床研究第27頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日人體選擇性肝臟胰島素抵抗胰島素抵抗/代謝綜合癥肥胖（中心性）胰島素抵抗/II型糖尿病血脂異常脂肪肝高血壓多囊卵巢綜合征（PCOS）黑棘皮病低脂聯素低水平性激素結合球蛋白（SHBG）InstituteofMetabolicScience第28頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日胰島素抵抗糖代謝異常脂代謝紊亂NAFLDFox

O1研究背景（一）現狀！多因素多系統(tǒng)

何時啟動中間環(huán)節(jié)因果關系轉歸結局困惑？第29頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日研究背景（二）FoxO1主要功能是作為PI3K/Akt，在胰島素信號傳導中起著負調節(jié)作用。此外，Foxo1蛋白在胚胎發(fā)育、細胞周期調控、糖脂代謝和免疫調節(jié)等多種生物學過程中起調節(jié)作用近年研究證實Foxo1在糖脂代謝紊亂中起重要作用,尤其對于肝臟代謝的調節(jié)起關鍵作用。第30頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日ForkheadboxO1(Foxo1)胰島素分泌糖代謝脂代謝PEPCKG6PaseIRSApoC3MTPSREBPFoxo1對代謝的影響及其作用機制InsulinIREPhosp代謝綜合征慢性炎性第31頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日研究內容1FoxO1與糖代謝2FoxO1與肝脂肪沉積FoxO1與炎癥3貝特類干預FoxO1作用45FoxO1與NAFLD第32頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日FoxO1上調對糖代謝的影響第33頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日生理狀態(tài)下：禁食(C–E)和進食(F–H)條件下肝細胞FoxO1表達

ShenQuandDongHH.Am.J.Physiol.Endocrin.Metabolism.2007,292:E421-E434第34頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日

A,Fastingbloodglucoselevels.

B,Fastingplasmainsulinlevels.

C,BloodglucoseprofilesduringGTT.

D,AUCofbloodglucoseprofilesduringGTT.

FoxO1過表達對小鼠糖代謝的損傷QuShen,HenryDongetal.Endocrinology2006,147(12):5641–5652第35頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日FoxO1過表達對肝臟糖異生的促進作用肝臟糖異生相關激酶mRNAA:G6PaseB:PEPCKC:Foxo1D.HepaticnuclearproteinsofFoxO1,anti-GKShenQuandDongHH.AberrantForkheadBoxO1FunctionIsAssociatedwithImpairedHepaticInsulinAction.Endocrinology.2006;147(12):5641-5652.第36頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日FoxO1下調對糖代謝的影響第37頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日Fox

O1基因沉默對糖代謝的影響ShenQuandDongHH.AberrantForkheadBoxO1FunctionIsAssociatedwithImpairedHepaticInsulinAction.Endocrinology.2006;147(12):5641-5652.第38頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日Foxo1-?256對db/db小鼠糖代謝的改善作用ShenQuandDongHH.AberrantForkheadBoxO1FunctionIsAssociatedwithImpairedHepaticInsulinAction.Endocrinology.2006;147(12):5641-5652.第39頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日Foxo1-?256對db/db小鼠糖異生相關激酶的影響ShenQuandDongHH.AberrantForkheadBoxO1FunctionIsAssociatedwithImpairedHepaticInsulinAction.Endocrinology.2006;147(12):5641-5652.第40頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日研究內容1FoxO1與糖代謝2FoxO1與肝脂肪沉積FoxO1與炎癥3貝特類干預FoxO1作用45FoxO1與NAFLD2第41頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日FoxO1過表達對小鼠肝臟脂代謝的影響Endocrinology2006,147(12):5641–5652Quetal.?FoxO1inHepaticMetabolism第42頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日Endocrinology2006,147(12):5641–5652Quetal.?FoxO1inHepaticMetabolismFoxO1過表達對肝臟脂代謝相關基因mRNA表達的影響第43頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日FoxO1轉基因小鼠肝內脂肪沉積效應ShenQuandDongHH.AberrantForkheadBoxO1FunctionIsAssociatedwithImpairedHepaticInsulinAction.Endocrinology.2006;147(12):5641-5652.第44頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日小結FoxO1過度表達導致肝臟糖異生增加，肝糖元合成減少和肝臟脂肪沉積的加重。相反，FoxO1基因沉默，導致肝臟糖異生減少，胰島素敏感性提高，糖代謝能力增強。肝臟FoxO1的過度表達上調了PGC-1β、脂肪酸合酶、乙酰輔酶A羧化酶，增加了肝細胞內甘油三酯的合成，抑制了肝臟脂肪的分解。第45頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日研究內容12FoxO1與肝脂肪沉積FoxO1與炎癥3貝特類干預FoxO1作用45FoxO1與NAFLD1Fox

O1與糖代謝第46頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日不同處理組小鼠FoxO1、IL-1β表達SuDM,QuShen,HenryDH,etal.Diabetes

2009;58(11):2624-33.LPS處理軟脂酸鹽處理db/db小鼠第47頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日SuDM,QuShen,HenryDH,etal.Fox

O1

linksinsulinresistancetoproinflamatorycytokineIL-1βproductioninMachrophagesDiabetes

2009;58(11):2624-33.LPS/軟脂酸鹽對胰島素/FoxO1磷酸化的影響第48頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日SuDM,QuShen,HenryDH,etal.Fox

O1

linksinsulinresistancetoproinflamatorycytokineIL-1βproductioninMachrophagesDiabetes

2009;58(11):2624-33.FoxO1結合IL-1β啟動子中的IRE第49頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日FoxO1協(xié)同NF-ΚBp50亞單位刺激誘導Il-1β生成SuDM,QuShen,HenryDH,etal.Fox

O1

linksinsulinresistancetoproinflamatorycytokineIL-1βproductioninMachrophagesDiabetes

2009;58(11):2624-33.第50頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日小結SuDM,QuShen,HenryDH,etal.Fox

O1

linksinsulinresistancetoproinflamatorycytokineIL-1βproductioninMachrophagesDiabetes

2009;58(11):2624-33.第51頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日研究內容1FoxO1與糖代謝2FoxO1與肝脂肪沉積FoxO1與炎癥3貝特類干預FoxO1作用45FoxO1與NAFLD4貝特類干預Fox

O1作用第52頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日非諾貝特對高果糖飲食大鼠脂代謝的調節(jié)作用ShenQuandDongHH.PPAR-MediatestheHypolipidemicActionofFibratesbyAntagonizingFoxo1.Am.J.Physiol.Endocrin.Metabolism.2007,292:E421-E434第53頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日ShenQuandDongHH.PPAR-MediatestheHypolipidemicActionofFibratesbyAntagonizingFoxo1.Am.J.Physiol.Endocrin.Metabolism.2007,292:E421-E434非諾貝特對高果糖飲食大鼠肝臟脂肪含量的影響第54頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日ShenQuandDongHH.PPAR-MediatestheHypolipidemicActionofFibratesbyAntagonizingFoxo1.Am.J.Physiol.Endocrin.Metabolism.2007,292:E421-E434非諾貝特拮抗FoxO1的促Apoc3表達作用第55頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日ShenQuandDongHH.PPAR-MediatestheHypolipidemicActionofFibratesbyAntagonizingFoxo1.Am.J.Physiol.Endocrin.Metabolism.2007,292:E421-E434非諾貝特拮抗FoxO1與ApoC3啟動子結合第56頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日小結高果糖飲食誘導肝臟FoxO1高表達并促進了FoxO1與ApoC3啟動子的特異性結合，誘導載脂蛋白ApoC3合成增加，促進甘油三酯的合成，最終導致肝臟脂肪沉積。傳統(tǒng)降脂藥非諾貝特能夠通過結合并激活PPAR-α，進而拮抗FoxO1誘導載脂蛋白ApoC3合成的作用，抑制肝臟中甘油三酯的生成。FoxO1是非諾貝特調節(jié)肝臟脂代謝的重要作用靶點。第57頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日研究內容1FoxO1與糖代謝2FoxO1與肝脂肪沉積FoxO1與炎癥3貝特類干預FoxO1作用45FoxO1與NAFLD第58頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日

Foxo1與非酒精脂肪肝的臨床研究Luca研究證實在NAFLD患者存在肝臟胰島素抵抗，且Foxo1的表達明顯增多、蛋白活性增強，不易被磷酸化失活。Foxo1mRNA水平隨肝臟病理改變嚴重程度而有顯著差異，脂肪性肝炎患者的表達較之肝脂肪沉積患者高3.7倍，比正常患者高6.3倍。Foxo1蛋白水平表達在NAFLD和NASH患者較之正常人高，而在正常肝臟可以被磷酸化失活，在NASH患者卻無法磷酸化且一直保持活性狀態(tài)。LucaValenti,RaffaelaRametta,PaolaDongiovanni,etal.IncreasedExpressionandActivityoftheTranscriptionFactorFOXO1inNonalcoholicSteatohepatitis.Diabetes,2008,57:1355–1362.第59頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日QingLiu,WenjunLi,ShengguangChen,ShenQu

(Correspondant).DiabetesResearchandClinicalPractice.（Accepted）NAFLDNAFLD+T2DM+HLNAFLD+T2DMNAFLD+HLNAFLDHepaticcharacterizesofselectivehepaticinsulinresistance:Aclinicalsub-entity?Probablyontherapyapproachaswell第60頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日QingLiu,WenjunLi,ShengguangChen,ShenQu(Correspondant).Hepaticcharacterizesofselectivehepaticinsulinresistance:Aclinicalsub-entity?Probablyontherapyapproachaswell.DiabetesResearchandClinicalPractice.（Accepted）第61頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日QingLiu,StigBengmard,ShenQu(Correspondant).Theroleofhepaticfataccumulationinpathogenesisofnon-alcoholicfattyliverdisese(NAFLD).LipidsinHealthandDisease2010,9:42合并T2DM和/或高脂血癥的NAFLD患者較單純的NAFLD患者，有更為嚴重的脂代謝紊亂、肝臟損害、胰島素分泌能力下降和胰島素抵抗的發(fā)生。據此提出了肝臟選擇性胰島素抵抗的概念：肝臟脂肪沉積是高胰島素血癥在肝臟的表現形式；胰島素抵抗是肝脂肪沉積和糖代謝異常的失代償階段。第62頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日QingLiu,StigBengmard,ShenQu(Correspondant).Theroleofhepaticfataccum