腫瘤基因顯像專家講座

腫瘤基因顯像第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科腫瘤基因顯像第1頁解剖顯像P.Brueghel功效成像腫瘤基因顯像第2頁腫瘤基因顯像就是利用放射性核素標識探針，在DNA、mRNA或蛋白水平上，體內(nèi)無創(chuàng)傷顯示基因及基因表示產(chǎn)物(受體、酶和功效性蛋白)功效動力學(xué)改變，進行診療或療效評價。

腫瘤基因顯像第3頁一、腫瘤基因顯像原理和分類腫瘤基因顯像第4頁

基因(gene)是染色體DNA序列，用于產(chǎn)生功效產(chǎn)物，比如多肽(酶、受體)或功效性RNA分子?；蚝幸欢ńM織、細胞學(xué)特異性。腫瘤基因顯像第5頁基因表示(geneexpression)是指基因轉(zhuǎn)錄與翻譯以及它們控制，基因表示水平改變是細胞癌變一個主要原因。而且基因表示是動態(tài)，它伴隨不一樣生長、發(fā)育階段、疾病、藥品、或環(huán)境作用而在質(zhì)和量上開啟或關(guān)閉一些基因。腫瘤基因顯像第6頁細胞中癌基因(oncogene)過量表示和抑癌基因(tumorsuppressorgene，TSG))突變失活是腫瘤發(fā)生主要標志。腫瘤發(fā)生和發(fā)展是一個多原因、多步驟和多基因參加復(fù)雜過程。單個基因突變不足形成癌癥，對于實質(zhì)性癌來講可能需要5—6個癌基因突變。腫瘤基因顯像第7頁原癌基因(prot-oncogene)激活后稱為癌基因。依據(jù)癌基因最終蛋白質(zhì)產(chǎn)物功效和生物化學(xué)性質(zhì)不一樣將癌基因能夠分成為：生長因子、生長因子受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、轉(zhuǎn)錄因子、細胞凋亡基因和細胞周期素類。腫瘤基因顯像第8頁腫瘤基因顯像第9頁腫瘤抑制基因也被稱為抑癌基因。抑癌基因表示也即反義策略。常見抑癌基因有P53、RB、P16等。腫瘤基因顯像第10頁P53在正常細胞中一個是控制細胞生長周期抑制細胞分裂，讓細胞停頓在細胞周期G1期，尤其在細胞因外界原因受到損傷時；另一個是誘導(dǎo)細胞調(diào)亡(apoptosis)。P53是臨床發(fā)覺與腫瘤發(fā)生相關(guān)率最高抑癌基因。腫瘤基因顯像第11頁基因顯像和分子影像中其它顯像機理和方法有著顯著不一樣，當前將按照基因顯像分成三種：采取反義技術(shù)DNA或RNA對靶基因直接顯像，基因誘導(dǎo)受體、酶顯像和轉(zhuǎn)導(dǎo)基因表示顯像。腫瘤基因顯像第12頁反義技術(shù)(antisensetechnology)是一類能與特異性mRNA、DNA互補小分子量、可擴散DNA轉(zhuǎn)錄物，它能夠在翻譯水平、轉(zhuǎn)錄水平和核酸復(fù)制水平上高度特異地抑制靶基因表示。腫瘤基因顯像第13頁反義技術(shù)顯像是用放射性核素標識反義寡核苷酸(radiolabelledantisenseoligonucleotides，RASON)，經(jīng)體內(nèi)核酸雜交，顯示基因異常表示組織。腫瘤基因顯像第14頁反義技術(shù)機理主要分為兩部分，一是在轉(zhuǎn)錄水平與DNA結(jié)合，阻斷基因轉(zhuǎn)錄；二是在翻譯水平與mRNA結(jié)合，阻斷翻譯。腫瘤基因顯像第15頁采取18F及68Ga標識ras、myc、Neu、EGFR和bcl-2反義寡核苷酸已經(jīng)被用于腫瘤反義技術(shù)顯像，而且取得了滿意效果。反義技術(shù)顯像含有簡單、直接進行顯像優(yōu)點。不過因為每一個細胞靶mRNA和DNA分子數(shù)是有限，而且進入細胞內(nèi)標識寡核苷酸探針更是有限，高本底活性因而依然需要進行更多前期研究以提升圖象質(zhì)量。腫瘤基因顯像第16頁報道基因表示顯像是指報道基因表示蛋白質(zhì)與放射性核素標識報道探針發(fā)生反應(yīng)或特異性結(jié)合，形成放射性濃聚，經(jīng)過顯像方法對報道基因表示進行定量檢測。腫瘤基因顯像第17頁報道基因顯像按照基因起源分成外源基因表示和內(nèi)原基因表示顯像方式兩種。當前慣用外原基因表示顯像方法有：(1)酶／底物方法：報道基因表示蛋白是一個酶，放射性探針是這種酶底物，酶與底物作用代謝產(chǎn)物在報道基因表示細胞內(nèi)濃聚。腫瘤基因顯像第18頁腫瘤基因顯像第19頁(2)受體／配體：報道基因表示蛋白是一個受體，放射性探針是這種受體配體，受體和配體特異性結(jié)合和內(nèi)化作用形成報道基因表示細胞放射性濃聚。腫瘤基因顯像第20頁對于外源基因表示顯像來講最主要挑戰(zhàn)是怎樣提升在腫瘤細胞內(nèi)腫瘤基因轉(zhuǎn)染率，只有高轉(zhuǎn)染率才能取得滿意臨床圖像及治療效果。當前臨床最慣用有單純皰疹病毒1胸苷激酶(HSVl—TK)報道基因及18F—FHBG作為底物基因顯像。腫瘤基因顯像第21頁和外源基因表示方式顯像相比之下，內(nèi)源性基因表示顯像開展相對較少，這主要是內(nèi)源性基因表示較弱，只有依賴高靈敏度PET或PET-CT才能檢測到。在細胞內(nèi)一些增強子與特異性內(nèi)源性基因相關(guān)。假如經(jīng)過開啟特異性增強子來開啟基因表示，然后就能夠在體外檢測特異性基因表示。腫瘤基因顯像第22頁基因誘導(dǎo)受體、酶顯像：采取基因工程方法人工誘導(dǎo)產(chǎn)生新受體、酶進行受體顯像。腫瘤基因顯像第23頁二、腫瘤基因顯像慣用探針和對于設(shè)備要求腫瘤基因顯像第24頁當前用于PET和PET-CT基因顯像探針有各種。用于標識正電子放射性核素有[124I]、[11C]和[18F]，[11C]因為半衰期太短，用于基因工程顯像標識探針較少，當前主要使用正電子放射性核素有[124I]和[18F]，而[124I]因為含有單光子射線，所以在采集時需要采取2D采集模式。腫瘤基因顯像第25頁1.尿嘧啶核苷衍生物類[124I]FIAU圖象顯著優(yōu)于[18F]FHBG類顯像劑，不過[124I]取得較為困難，標識過程和[18F]FHBG相比當前還沒有到達全自動化程度，因而[124I]FIAU使用相對較少。腫瘤基因顯像第26頁2.無環(huán)鳥苷衍生物類(ACV)當前在臨床前期和臨床試驗中主要采取[18F]FHBG進行顯像。盡管在有些報道中，HSVI—tk基因表示PET顯像時，F(xiàn)IAU可能是一個比FHBG更有效探針，但124I不易取得，成為FIAU臨床應(yīng)用最大障礙。腫瘤基因顯像第27頁三、腫瘤基因存在問題腫瘤基因顯像第28頁腫瘤基因顯像最主要問題是提升標識探針在腫瘤組織含有高靶組織和周圍本底組織比值（T/NT）。腫瘤基因顯像第29頁1.篩選含有高特異性和高親協(xié)力探針；2.使用適當正電子放射性核素標識探針；3.PET-CT或PET圖像分辨率和靈敏度；4.對于基因誘導(dǎo)受體顯像和轉(zhuǎn)導(dǎo)基因表示顯像安全問題依然是臨床應(yīng)用中主要問題。腫瘤基因顯像第30頁四、腫瘤基因顯像展望腫瘤基因顯像第31頁基因顯像在臨床應(yīng)用依然處于早期階段，還需要大量基礎(chǔ)和臨床前期研究。不過基因顯像和傳統(tǒng)代謝顯像相比含有高度特異性，而且從疾病發(fā)生根源為臨床信息?；蝻@像也將成為在活體動物研究蛋白之間相互關(guān)