期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座

II期臨床試驗(yàn)

目標(biāo)：確定藥品療效適應(yīng)癥和副作用，對(duì)該藥安全有效性作出初步評(píng)價(jià)。期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第1頁1.II期臨床試驗(yàn)應(yīng)符合‘四性’標(biāo)準(zhǔn)：

代表性

試驗(yàn)抽樣應(yīng)符合總體規(guī)律。

重復(fù)性研究結(jié)果經(jīng)得起重復(fù)檢驗(yàn)。

隨機(jī)性分組應(yīng)符合隨機(jī)分配標(biāo)準(zhǔn)。

合理性試驗(yàn)設(shè)計(jì)要合理。期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第2頁2.藥效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

普通采取四級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)。無效。以痊愈＋顯效＋好轉(zhuǎn)，累計(jì)計(jì)算有效率。期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第3頁3.不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

A型：由藥效引發(fā)，或與其它藥品相互作用引發(fā)得。

B型：特異性反應(yīng)。

期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第4頁III期臨床試驗(yàn)

II期延續(xù)，擴(kuò)大臨床試驗(yàn)，完成300病例臨床試驗(yàn)。目標(biāo)：在較大范圍內(nèi)評(píng)價(jià)新藥有效性和安全性。

期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第5頁IV期臨床試驗(yàn)

即上市后臨床試驗(yàn)，又稱上市后監(jiān)測。目標(biāo)：深入考查新藥安全有效性。包含一下內(nèi)容：1．

擴(kuò)大臨床試驗(yàn)2．

特殊對(duì)象臨床試驗(yàn)3．

補(bǔ)充臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第6頁對(duì)新藥認(rèn)識(shí)階段性

普通經(jīng)過4個(gè)階段：懷疑－推崇－低谷－合理應(yīng)用。

期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第7頁血漿藥品濃度與藥效

第2章血漿藥品濃度及監(jiān)測臨床意義

期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第8頁一、血藥濃度與藥效相關(guān)性

藥品劑量與藥效之間關(guān)系在個(gè)體之間差異較大。一些原因影響血藥濃度和藥效：劑量----------血藥濃度----------藥效個(gè)體差異個(gè)體內(nèi)差異劑型及給藥路徑疾病情況疾病情況藥品相互作用藥品相互作用期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第9頁1地高辛血藥濃度與藥效、中毒及心室率

地高辛地中毒和治療作用與血藥濃度相關(guān)。地高辛血藥濃度與充血性心力衰竭地療效相關(guān)性較差；而與控制心房顫動(dòng)地相關(guān)性很好。地高辛血藥濃度與病人心室率之間成顯著地依從性。

期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第10頁2異煙肼血藥濃度與藥效、外周神經(jīng)病變

異煙肼治療結(jié)核時(shí)，血藥濃度與療效之間成相關(guān)性。外周神經(jīng)病變發(fā)生率不取決于劑量，而依賴于體內(nèi)血藥濃度連續(xù)時(shí)間。所以，慢乙?；甙l(fā)病率高。異煙肼肝炎在快乙?；甙l(fā)病率較高。乙?；癄顟B(tài)與有效血藥濃度連續(xù)時(shí)間，與肝毒性有相關(guān)性。期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第11頁3苯妥英有效血濃度與癲癇發(fā)作

4氯霉素血藥濃度與毒性

期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第12頁二、血藥濃度與藥效無相關(guān)性

擊中就發(fā)動(dòng)藥品有些藥品藥效一旦產(chǎn)生后，藥效連續(xù)與受體周圍藥品濃度無關(guān)。甚至血漿和組織中藥品早已消除，而藥效仍連續(xù)一段時(shí)間。如：單胺氧化酶抑制劑；利血平；抗腫瘤藥等期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第13頁血藥濃度監(jiān)測

期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第14頁一、靶效應(yīng)、靶濃度

靶效應(yīng)――臨床藥品治療終點(diǎn)藥品作用與靶器官后產(chǎn)生效應(yīng)。此效應(yīng)可為治療目標(biāo)或終點(diǎn)，也能夠是一個(gè)代用或中間治療指標(biāo)。靶濃度――藥品治療中間性終點(diǎn)靶濃度：與用藥目標(biāo)（治療終點(diǎn)）有規(guī)律性及半定量關(guān)系血藥濃度，在無適當(dāng)治療終點(diǎn)或靶效應(yīng)時(shí)可作為藥效指標(biāo)。期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第15頁二、靶濃度測定

適合用于以下情況：1.找不到一個(gè)靶效應(yīng)作為治療指標(biāo)；2.個(gè)體之間藥動(dòng)學(xué)變異大，而個(gè)體內(nèi)變異??；3.藥品治療指數(shù)很??；4.新藥臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第16頁三、血藥濃度監(jiān)測不足

1．

血藥濃度監(jiān)測不足原因：⑴血藥濃度監(jiān)測是原形物，未包含活性代謝產(chǎn)物；⑵血液中藥品數(shù)量改變，與受體－藥品復(fù)合物數(shù)量改變及藥品在受體附近和組織中濃度不一致；⑶所測血漿藥品是總濃度，而發(fā)揮藥效是游離藥物；⑷受體密度，其周圍pH值及電解質(zhì)濃度，可顯著影響藥效；⑸同一劑量服用后，藥效卻不一樣。

期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第17頁1．

游離血藥濃度測定測定血漿游離藥品，可用以下方法：平衡滲透法超離心法超濾法凝膠濾過法

期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第18頁藥品與蛋白結(jié)合取決于：⑴藥品與蛋白質(zhì)親和力⑵藥品濃度⑶蛋白質(zhì)濃度⑷結(jié)合部位上是否有其它物質(zhì)存在。

期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第19頁1．

唾液中藥品濃度測定與血漿血藥濃度監(jiān)測相比，其特點(diǎn)：⑴取樣方便⑵血漿藥品濃度為總濃度，而唾液濃度為游離藥品濃度

⑶血漿蛋白結(jié)合高藥品，唾液濃度較低。期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第20頁四、血藥濃度測定適應(yīng)范圍

1．

為新藥建立合理治療方案2．

預(yù)防性治療藥品血藥濃度監(jiān)測3．

治療指數(shù)小藥品血藥濃度監(jiān)測4．

治療藥品中毒癥狀與疾病本身所引發(fā)癥狀極易混同5．

藥品口服吸收不規(guī)則6．

疑有耐藥性發(fā)生期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第21頁治療藥品監(jiān)測（TDM）

一、TDM目標(biāo)和意義給藥方案個(gè)體化二、在什么情況下，那些藥品需要TDM1.

寫血藥濃度與藥效或毒性反應(yīng)關(guān)系親密藥品2.

藥品代謝個(gè)體差異大，或程非線性去除藥品3.

在一些病理狀態(tài)下4.

合并用藥時(shí)，藥品之間相互作用5.

需要長久服用藥品6.

中毒癥狀與疾病本身癥狀不易區(qū)分藥品期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第22頁三、TDM方法HPLC熒光法放射免疫法熒光偏振免疫法期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第23頁四、TDM注意事項(xiàng)1．

測試技術(shù)和方法必須含有高靈敏性2．

血藥濃度測定，必須正確認(rèn)識(shí)其臨床意義和價(jià)值3．

必須掌握好采藥時(shí)間4．

當(dāng)前測定多是藥品總濃度，測定游離藥品濃度意義更大5．

有些藥品代謝產(chǎn)物含有活性6．

藥品旋光性7．

樣本必須及時(shí)測定。期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第24頁第3章

臨床藥品動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)

藥品動(dòng)力學(xué)（又稱藥品代謝動(dòng)力學(xué)，pharmacokinetics,PK）是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理研究藥品及其代謝產(chǎn)物體內(nèi)過程，即機(jī)體對(duì)藥品吸收、分布、代謝和排泄過程與時(shí)間之間關(guān)系。臨床藥品動(dòng)力學(xué)（clinicalpharmacokinetics,）將藥品代謝動(dòng)力學(xué)基本原理和方法應(yīng)用于人體對(duì)藥品吸收和處置動(dòng)力學(xué)過程。

期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第25頁一、藥品體內(nèi)過程

1.藥品吸收

(absorptionofdrug)藥品吸收方式：簡單被動(dòng)擴(kuò)散易化擴(kuò)散主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)胞飲等

影響藥品吸收原因：藥品轉(zhuǎn)運(yùn)方式藥品理化性質(zhì)給藥路徑劑型吸收部位血流情況藥品濃度期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第26頁

1.1消化道吸收

(gastrointestinalabsorption)

口腔吸收胃腸道吸收從胃吸收從小腸吸收從直腸吸收影響消化道吸收主要原因：藥品理化性質(zhì)劑型食物胃腸道功效狀態(tài)首過效應(yīng)藥品相互作用

期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第27頁1.2

非消化道吸收(Non-GIabsorption)靜脈給藥肌肉注射皮下給藥肺吸入皮膚給藥期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第28頁2.藥品分布

(distribution)a組織血流量b蛋白結(jié)合率：c體內(nèi)特殊屏障:血腦屏障胎盤屏障期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第29頁3.藥品生物轉(zhuǎn)化

(biotransformation)主要在肝臟，藥品經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化可產(chǎn)生一下結(jié)果：轉(zhuǎn)化成無活性代謝物無活性藥品轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚源x物將活性藥品轉(zhuǎn)化為其它活性物產(chǎn)生有毒物質(zhì)期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第30頁4.藥品排泄

(excretion)腎排泄：藥品腎排泄率＝濾過率＋分泌率－重吸收率膽汁排泄期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第31頁二、藥品動(dòng)力學(xué)基本概念

1.房室模型(compartmentmodel)1.1一室模型(one-compartmentmodel)X0給藥量K消除速率常數(shù)機(jī)體期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第32頁1.2二室模型(two-compartmentmodel)X0K10K12K21V1V2期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第33頁2.動(dòng)力學(xué)過程（速率過程,rateprocess)2.1一級(jí)速率(first-orderrate)藥品在單位時(shí)間內(nèi)以恒定百分率轉(zhuǎn)運(yùn)或轉(zhuǎn)化。dc/dt=-Kc積分后得：c=c0e-Ktc0為初始血漿藥品濃度，K為一級(jí)消除速率常數(shù)

期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第34頁2.2零級(jí)速率（zero-orderrate)藥品得消除速率在任何時(shí)間都是恒定，二與體內(nèi)藥品濃度無關(guān)。公式：dc/dt=-K0積分后得：c=c0-K0tK0為零級(jí)消除速率常數(shù)

期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第35頁2.3飽和動(dòng)力學(xué)過程(Michaelis-Mentenkinetics：dc/dt=-Vmc/(Km+c)Km為米氏常數(shù)，Vm為最大速率當(dāng)Km>>c時(shí)，即在低濃度時(shí)，M-M式可簡化為：dc/dt=-Vmc/Km這時(shí)藥品濃度下降速率與藥品濃度呈正比，相近于一級(jí)動(dòng)力學(xué)。當(dāng)當(dāng)c>>Km時(shí)，即在高濃度時(shí)，M-M式可簡化為：dc/dt=-Vm表示藥品濃度下降速率已處于最大速率，為零級(jí)過程。)期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第36頁一房室模型1.單次靜脈注射c=c0e-kt

lgc=lgc0

–t1/2=0.693/kV=X0/C0CL=KVKt2.303期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第37頁二房室模型單次靜脈給藥c=Ae-αt+Be-βtlgc=lgB–βt/2.303Lgcr=lgA–αt/2.303t1/2α＝0.693/αt1/2β＝0.693/β期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第38頁三、藥品動(dòng)力學(xué)基本參數(shù)及意義

1.表觀分布容積（Apparentvolumeofdistribution,Vd)Vd=X/C0

Vd計(jì)算：Vd＝X0/c0(V外推)Vβ＝FX0/β.AUC(V面積)Vss=V1+V2+…(V穩(wěn)態(tài))在一室模型中，V外推＝V面積＝V穩(wěn)態(tài)在二室模型中，V外推>V面積>>V穩(wěn)態(tài)期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第39頁意義：在于利用Vd可對(duì)藥品在體內(nèi)分布情況作出推斷，反應(yīng)藥品分布廣泛程度或藥品與組織成份結(jié)合程度。期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第40頁體重70kg人，血漿容積約3L，細(xì)胞間液約9L，細(xì)胞內(nèi)液約28L，血液以外水分達(dá)37L。Vd分布情況3~5L藥品主要分布在循環(huán)系統(tǒng)中肝素0.06(0.05-0.07L/kg)10~20L分布在細(xì)胞外卡那霉素0.2(0.14-0.3L/kg)

~40L分布細(xì)胞外液異煙肼0.6(0.4-0.7L/kg)

100~200L分布‘深部’組織氯丙嗪20(2-20L/kg)期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第41頁2.去除率（Clearance,CL）指單位時(shí)間內(nèi)有多少體液或血漿中地藥品被完全去除。表示式：CL=(dx/dt)/c=KX/c=KV總?cè)コ蔆Ls=CLr+CLh+CLother

CLr腎去除率；CLh肝去除率。

期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第42頁3.消除速率常數(shù)（K）半衰期（t1/2）K表示單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥品消除速率。K值含有可加性。Ks=Kr+Kh+Kothert1/2表示體內(nèi)血藥濃度下降二分之一所需時(shí)間。二室模型中，t1/2分為分布相t1/2（t1/2α）和消除相t1/2(t1/2β)一級(jí)消除：t1/2=0.693/K零級(jí)消除：t1/2=c0/2K0

K,V和CL關(guān)系：Cl=KV,將K換成t1/2,則：t1/2=0.693V/CL.期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第43頁4.吸收速率常數(shù)（Ka）和吸收分?jǐn)?shù)(F)Ka是反應(yīng)藥品吸收快慢地一個(gè)指標(biāo)。F反應(yīng)藥品吸收程度，即吸收入體藥品占所給藥品百分比。期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第44頁四、生物利用度與生物等效性

(Bioavaliabilityandbioeqivalence)1．

生物利用度：指藥品被機(jī)體吸收程度和速度。絕對(duì)生物利用度以iv給藥作對(duì)照相對(duì)生物利用度以標(biāo)準(zhǔn)制劑作對(duì)照2．

生物等效性評(píng)價(jià)不一樣廠家，或同一廠家不一樣批次同一藥品能否產(chǎn)生相同生物效應(yīng)指標(biāo)?？山?jīng)過生物利用來評(píng)價(jià)生物等效性。

期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第45頁其它藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算

一房室模型

1.iv連續(xù)給藥c=(1–e-kt)css=

K0=cssKV=cssCL負(fù)荷劑量：L=cssV=

K0KVK0KK0KV期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第46頁2.口服給藥c=(e-Kt–e-Kat)tmax=lgCmax=e-KtmaxFX0KaV(Ka–K)2.303Ka–KKaKFK0V期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第47頁多劑量給藥1.iv多劑量給藥cn=X0Ve-Kτ（1–e-nKτ1–e-Kτ)達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)css=X0e-KtV(1–e-Kτ）css(max)=X0V(1–e-Kτ）css(min)=X0e-KτV(1–e-Kτ）0≤t≤τ期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第48頁平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度css=X0VKτ負(fù)荷劑量L=X01–e-Kτ累積因子R=cssc1=11–e-Kτ期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第49頁2.口服屢次給藥cn=FKaX0V(Ka–K)[(1–enKτ1–e-Kτ)e-Kt–1–enKατ1–e-Kατ)e-Kαt(]穩(wěn)態(tài)時(shí)css=FKaX0V(Ka–K)(e-Kt1–e-Kτ–e-Kαt1–e-Kατ)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度css=FX0VKτ期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第50頁第4章藥品處置及轉(zhuǎn)化(Dispositionandbiotransforationofdrugs)一、體內(nèi)藥品二相代謝(twophasesmetabolism)

藥品生物轉(zhuǎn)化分兩個(gè)時(shí)期：第一相第二相

藥品氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、水解結(jié)合代謝產(chǎn)物酶酶

（脂溶性）（水溶性）

期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第51頁普通情況下生物轉(zhuǎn)化使藥品降低生物活性有些生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物仍含有活性，或增加：如去氧苯比妥―――――苯巴比妥可待因―――――嗎啡心得安―――――4－羥心得安無活性藥品，生物轉(zhuǎn)化后，生成有活性產(chǎn)物CTX―――――－醛磷酰胺期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第52頁1.藥品代謝第一相（氧化反應(yīng)）phaseImetabolism

1.1微粒體中藥品代謝(CYPmediatedbiotransformation)氧化反應(yīng)：細(xì)胞色素p-450氧化作用。在肝細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，是一組混合功效氧化酶。包含p-448期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第53頁芳香族羥化經(jīng)過形成1－2環(huán)氧化合物中間體，它與組織蛋白形成共價(jià)鍵化合物，此共價(jià)鍵化合物含有以下作用：⑴起到抗原作用，使機(jī)體產(chǎn)生反抗藥品抗體，這使得機(jī)體對(duì)藥品產(chǎn)生高度敏感反應(yīng)。⑵與肝細(xì)胞組分相結(jié)合，造成干細(xì)胞損害，甚至死亡。⑶與核酸發(fā)生反應(yīng)，改變DNA核苷酸，形成之突變性。

期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第54頁還原反應(yīng)：氯霉素在肝內(nèi)由硝基還原酶還原。水解反應(yīng)：哌替啶被酯酶所酯解。

期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第55頁1.2非微粒體藥品代謝(Non-CYPbiotransformation)在胞漿或線粒體中氧化反應(yīng)：乙醇脫氫酶單胺氧化酶還原反應(yīng)和酯解作用

期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第56頁2.藥品代謝第二相（結(jié)合反應(yīng)）(PhaseIImetabolism:conjugation)

2.1葡萄糖醛酸化反應(yīng)2.2甘氨酸、谷氨酸與藥品結(jié)合反應(yīng)甘氨酸與煙酸、水楊酸、苯甲酸谷氨酸與對(duì)氨基水楊酸2.3乙酰化反應(yīng)

2.4甲基化反應(yīng)去甲腎上腺素在兒茶酚胺甲基轉(zhuǎn)移酶作用下，甲基化為甲腎上腺素。2.5硫酸鹽形成反應(yīng)雙氫雌酮、雌酮

期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第57頁二、肝臟對(duì)藥品去除

(drugclearancefromtheliver)

肝臟對(duì)藥品萃取率（E）:E=

流入肝臟血液中藥品濃度（門脈，Ca）;流出藥品濃度（肝靜脈，Cv）

CLH=QL.ECLH=QL.()CLint:肝內(nèi)在去除率；Fu是血中游離藥品百分比。

Ca－CvCaFu.ClintQ+Fu,Clint期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第58頁1.高萃取率藥品（肝血流量限制性藥品）

(ahigh-extraction-ratiodrug)

這類藥品萃取率E>0.7。

CLint>>QL上面公式可簡化為：CLH=QL期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第59頁萃取藥品主要是：非結(jié)合型紅細(xì)胞中藥品結(jié)合型藥品這類藥品，肝去除藥品能力取決于經(jīng)如肝臟藥品總量。

藥品：心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林等

期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第60頁對(duì)高萃取率藥品影響：血漿蛋白結(jié)合率增加，t1/2縮短；血漿蛋白結(jié)合率降低，t1/2延長。當(dāng)血漿蛋白結(jié)合率非結(jié)合型藥品Vd因?yàn)閠1/2=0.7Vd/CLVd上升使t1/2延長。期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第61頁2.低萃取率藥品（肝酶限制性藥品）

(apoor-extraction-ratiodrug)

肝臟對(duì)藥品萃取率相當(dāng)?shù)?，E<<0.3QL>>CLint上面公式簡化為：CLH=fu.CLint血漿中被萃取藥品僅限于非結(jié)合型。華法領(lǐng)、保泰松、苯妥英等藥品代謝取決于肝酶附近藥品濃度，即游離藥品濃度。

期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第62頁依據(jù)血漿蛋白結(jié)合率對(duì)藥品影響，低萃取率藥品可分為兩類：1.肝酶限制性，血漿蛋白結(jié)合敏感藥品這類藥品血漿蛋白結(jié)合率高，改變血漿蛋白結(jié)合率后，可顯著影響藥品消除。CLH=fu.CLint適合這類藥品。苯妥英、甲磺丁尿2.肝酶限制性，血漿蛋白結(jié)合不敏感藥品藥品與血漿蛋白結(jié)合率低，血漿蛋白結(jié)合率改變，并不顯著影響藥品消除。茶堿、氯霉素

期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第63頁肝血流量與藥品實(shí)際去除率之間理論關(guān)系

0.51實(shí)際肝去除率CLQL/CLintI:QL<CLint

高萃取率藥品

II:QL>CLint

低萃取率藥品

期臨床試驗(yàn)醫(yī)學(xué)宣教專家講座第64頁三、首過效應(yīng)

(First-passmetabolism)

1．

肝首過效應(yīng)藥品－腸道吸收－肝門靜脈－肝血竇－肝靜脈－體循環(huán)首過效應(yīng)取決于肝對(duì)藥品去除率。取決于QL/CLint比值。當(dāng)QL>CLint，在曲線II部分末端，肝實(shí)際去除率CLH=CLint當(dāng)QL<CLint，在曲線I部分，肝血流量顯著改變實(shí)際