仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路

（1）仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思緒（2）仿制藥制備工藝研究與工藝驗(yàn)證技術(shù)要求及評(píng)價(jià)關(guān)鍵點(diǎn)（3）仿制藥質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立技術(shù)要求與評(píng)價(jià)關(guān)鍵點(diǎn)。（4）仿制藥雜質(zhì)方法學(xué)研究與評(píng)價(jià)仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第1頁(yè)請(qǐng)大家將手機(jī)調(diào)至“振動(dòng)”檔！謝謝您配合！仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第2頁(yè)簡(jiǎn)短自我介紹畢業(yè)后~至今在上海市藥品檢驗(yàn)所化學(xué)室工作經(jīng)歷了“1998年~年強(qiáng)仿期”和

“~仿制藥瘋狂期”年8月~年2月赴日本國(guó)立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（相當(dāng)于我國(guó)中檢所化藥室）進(jìn)修年11月~年1月借調(diào)至中檢所起草年版藥典《溶出度試驗(yàn)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)（新增）》仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第3頁(yè)日常致力于事業(yè)發(fā)表了30多篇方法類、思緒類文章。(1)怎樣建立HPLC(TLC)法建立相關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法；(2)溶出度研究系列文章

今年伊始、在國(guó)內(nèi)最為著名藥學(xué)網(wǎng)站——丁香園“藥品分析版”上創(chuàng)建“溶出度研究”子版，由本人主持。每日回復(fù)來(lái)自全國(guó)業(yè)內(nèi)人士來(lái)電來(lái)信皆在半小時(shí)以上。仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第4頁(yè)本人工作感悟●本人搜集國(guó)家新藥審評(píng)中心發(fā)補(bǔ)資料給予研讀。●一定要詳盡、重復(fù)地閱讀國(guó)家新藥審評(píng)中心頒布各類指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)。●每日必瀏覽國(guó)家藥監(jiān)局、國(guó)家新藥審評(píng)中心、中檢所、藥典會(huì)網(wǎng)站?！褡⒁馕募樵?。藥典、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、PDR書(shū)?！裨S多原研藥專利過(guò)期后，均可在日文網(wǎng)站上查詢到相當(dāng)深入內(nèi)容，值得借鑒、能夠一試！仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第5頁(yè)本人工作感悟●工作中一定要重視思索，帶著問(wèn)題去學(xué)習(xí)、有放矢地去攻讀，多觀察、多領(lǐng)會(huì)，日積月累、潛移默化之中就會(huì)水到渠成、瓜熟蒂落！●思維要開(kāi)放、活躍，不要固步自封、按部就班，因循守舊。講述碩士期間，聆聽(tīng)學(xué)校大師級(jí)老師諄諄教誨感悟！●一定要不停思索，注意查詢文件，搜集各方面信息，培養(yǎng)本身專業(yè)素養(yǎng)與專業(yè)敏感度，不要怕碰到問(wèn)題，越是遇到問(wèn)題、將其處理，就越能不停提升與進(jìn)步。仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第6頁(yè)藥品作為高科技產(chǎn)品表達(dá)“藥品作為高科技產(chǎn)品”表達(dá)主要是在固體制劑上，其它主流劑型研制、開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)均較固體制劑簡(jiǎn)單；且因?yàn)橐后w制劑不足，造成目前國(guó)際上藥品發(fā)展趨勢(shì)愈發(fā)集中于固體制劑。評(píng)價(jià)仿制藥與原研藥質(zhì)量一致并生物等效是提高仿制藥質(zhì)量關(guān)鍵！仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第7頁(yè)我國(guó)是原料藥“生產(chǎn)大國(guó)”、原料藥生產(chǎn)給自然生態(tài)環(huán)境帶來(lái)影響以及其本身不足，表達(dá)了我國(guó)制藥工業(yè)“悲傷”……

只有制劑才能被稱作為“藥”，原料藥是不被列入“藥品”、它甚至能夠與化工原料“合并同類”！ 將原料藥制成（固體）制劑、并工業(yè)化大生產(chǎn)過(guò)程則是一個(gè)極為復(fù)雜、系統(tǒng)、高科技過(guò)程；制劑優(yōu)劣是用人體生物利用度(BA)高低來(lái)評(píng)價(jià)。卻是制劑上“蕞爾小國(guó)”仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第8頁(yè)成為原料藥出口大國(guó)是十分悲傷事情！一個(gè)“小小藥片（制劑）”讓眾多國(guó)外企業(yè)贏利頗豐、“白花花銀子”流出國(guó)門?。◥?ài)國(guó)情懷、進(jìn)口藥增幅迅猛?。┓轮扑幯芯颗c評(píng)價(jià)的總體思路第9頁(yè)當(dāng)前國(guó)內(nèi)制劑現(xiàn)實(shí)狀況我國(guó)國(guó)產(chǎn)固體制劑有高達(dá)十幾萬(wàn)個(gè)同意文號(hào)；其中絕大部分產(chǎn)品均是仿制品，同類產(chǎn)品有幾十家、上百家生產(chǎn)已不足為奇、比比皆是。生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中二～四類產(chǎn)品，有相當(dāng)一部分藥品臨床效果與進(jìn)口原研品均存在一定或較大差距，即生物利用度較低。

所以、該學(xué)習(xí)班十分含有意義！仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第10頁(yè)本人赴東瀛國(guó)家藥檢所求學(xué)歸來(lái)后感悟☆深入學(xué)習(xí)了該國(guó)開(kāi)展《薬品品質(zhì)再評(píng)価工程》和“為新藥/仿制藥研發(fā)設(shè)置高技術(shù)門檻”之理念，頗值得我國(guó)借鑒與效仿?！畛浞忠庾R(shí)到溶出度檢測(cè)技術(shù)主要性，深諳了溶出度作為固體制劑“靈魂”，從藥品最初研發(fā)到最終臨床使用整條脈絡(luò)中所起到“龍脈”作用！仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第11頁(yè)對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)指標(biāo)深入剖析☆含量（均勻度）沒(méi)有任何技術(shù)含量。深入講述制劑生產(chǎn)過(guò)程——僅是將一物件使成均勻狀后按照一定規(guī)格制作而已。闡述含量與生物利用度幾近無(wú)關(guān)依據(jù)所在。一定牢靠樹(shù)立“吃藥不是吃含量、而是吃生物利用度”科學(xué)理念！仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第12頁(yè)對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)指標(biāo)深入剖析☆相關(guān)物質(zhì)與毒副作用關(guān)系能夠建立起準(zhǔn)確測(cè)定雜質(zhì)檢驗(yàn)方法當(dāng)然主要，但與主藥在體內(nèi)吸收主要性相比就顯得無(wú)足輕重了。因?yàn)榧偃缰魉幧袩o(wú)有效吸收、主體吸收，即便有1~2%雜質(zhì)存在也無(wú)關(guān)痛癢了！除非一些明確、毒性較強(qiáng)雜質(zhì)。毒副作用引發(fā)往往由低劣輔料所致！仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第13頁(yè)溶出度技術(shù)才是☆伴隨人們對(duì)溶出度不停研究與深入，對(duì)其認(rèn)識(shí)與了解亦在不停發(fā)展與改變著。現(xiàn)今，該試驗(yàn)不僅含有為建立體內(nèi)外相關(guān)性而設(shè)置理念，且還已成為證實(shí)藥品體內(nèi)釋放特征一個(gè)簡(jiǎn)單、廉價(jià)而不失嚴(yán)謹(jǐn)試驗(yàn)室檢測(cè)方法?！肮腆w制劑內(nèi)在品質(zhì)靈魂與關(guān)鍵所在”！仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第14頁(yè)“在各種pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線測(cè)定”☆該伎倆更是成為“剖析”和“肢解”原研固體制劑內(nèi)在品質(zhì)一個(gè)擘肌分理、抽絲剝繭主要伎倆；成為固體制劑內(nèi)在品質(zhì)展現(xiàn)于外在表象一個(gè)“映射”與“載體”。☆同時(shí)，對(duì)于關(guān)系到有可能影響到藥品生物特征各類變更評(píng)價(jià)也至關(guān)主要。亦可在評(píng)定不一樣起源同一制劑內(nèi)在品質(zhì)差異性方面發(fā)揮主要作用。

該項(xiàng)技術(shù)愈來(lái)愈受到各方面矚目與期待！——絕非一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)程度測(cè)定！仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第15頁(yè)體內(nèi)生物利用度差異 體外溶出曲線不一樣療效優(yōu)劣

制 劑

優(yōu) 劣關(guān)鍵、關(guān)鍵仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第16頁(yè)經(jīng)過(guò)講述廚房、碗筷和饅頭關(guān)系來(lái)闡述——(1)“GMP”很大程度上講，是對(duì)硬件要求，與“溶出度試驗(yàn)關(guān)系不大！(2)“溶出”是專業(yè)知識(shí)、專業(yè)技術(shù)比拼，是屬于純“軟件”范圍。“GMP”是屬于純“硬件”范圍！(3)“后GMP時(shí)代”我們做些什么？(4)“認(rèn)證”——就是發(fā)達(dá)國(guó)家套在非發(fā)達(dá)國(guó)家身上枷鎖?。?！仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第17頁(yè)仿制藥研發(fā)思緒與理念1、查詢文件，原研產(chǎn)品全部相關(guān)信息。選擇品種要慎重：列舉鹽酸米諾環(huán)素和硫普羅寧注射液。2、獲取不一樣時(shí)間段市場(chǎng)上流通多批號(hào)原研制劑3、測(cè)定多批號(hào)原研制劑多條溶出曲線、相關(guān)物質(zhì)及含量，確定波動(dòng)范圍；

同時(shí)，取原研制劑，自行進(jìn)行“影響原因試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)久穩(wěn)定性試驗(yàn)”，以觀察原研制劑內(nèi)在品質(zhì)改變，達(dá)到進(jìn)一步剖析與肢解原研制劑目標(biāo)，即換一角度對(duì)原研制劑進(jìn)行深刻了解！仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第18頁(yè)仿制藥研發(fā)思緒與理念4、設(shè)計(jì)多處方、優(yōu)化處方，盡可能地使體外多條溶出曲線與原研制劑產(chǎn)品一致，并注意生產(chǎn)規(guī)模。5、隨即抽取工藝放大后樣品與原研制劑產(chǎn)品一并進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。6、如失敗，尋找體外溶出度差異，是必定能夠找到（如找不到，講述美國(guó)藥典之所以羅列七個(gè)方法原因所在與河南天方藥業(yè)實(shí)例）。7、在該含有差異體外溶出度條件下，再次給予深入研發(fā)，直至該差異消除，同時(shí)驗(yàn)證其它條件下溶出曲線一致性，皆為良好時(shí)、再次進(jìn)行BE試驗(yàn)。仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第19頁(yè)

因?yàn)橹苿┘夹g(shù)為藥品關(guān)鍵技術(shù)，在原研藥廠高度保密情況下，仿制藥廠在仿制時(shí)在技術(shù)上深入與突破便顯得尤為主要。要想了解原研制劑內(nèi)在品質(zhì)詳細(xì)情況以及其中所蘊(yùn)涵高科技，就需要采用一個(gè)可測(cè)定、客觀、科學(xué)、易于重現(xiàn)評(píng)價(jià)手段來(lái)給予表示與詮釋，從而指導(dǎo)研發(fā)人員朝著一個(gè)正確方向去研制、去攻關(guān)；溶出度試驗(yàn)便是當(dāng)前到達(dá)該目標(biāo)一個(gè)最為有效、最為主要“武器”！溶出度檢測(cè)技術(shù)在仿制藥研發(fā)中主要意義仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第20頁(yè)溶出度檢測(cè)技術(shù)在仿制藥研發(fā)中主要意義？怎樣提升BE試驗(yàn)成功率？(1)體外（多條溶出曲線）一致、體內(nèi)多數(shù)情況一致。(2)體外不一致、體內(nèi)多數(shù)情況下不一致。(3)BE試驗(yàn)成功、體內(nèi)一致，并不意味著仿制制劑臨床療效就一定與原研制劑相當(dāng)。(4)BE試驗(yàn)失敗、體內(nèi)不一致，必定會(huì)在體外某個(gè)溶出度試驗(yàn)條件下找到二者間顯著性差異情況。仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第21頁(yè)

使用該藥品患者是特定人群?jiǎn)?溶出度試驗(yàn)

是普通受 試者是體內(nèi)研究是在低轉(zhuǎn)度和全部介質(zhì)中， 溶出曲線均一致嗎?

否

針對(duì)性受試者否在中性介質(zhì)條件下溶出曲線一致嗎？

否 胃酸缺乏受試者仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第22頁(yè)怎樣科學(xué)有效地建立起二者相關(guān)性？怎樣確定溶出度試驗(yàn)條件、參數(shù)？怎樣提升生物等效性試驗(yàn)成功率？對(duì)溶出度研究，又再一次表達(dá)了日本人“師夷長(zhǎng)技以

制夷”特點(diǎn)！關(guān)鍵是仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第23頁(yè)介紹發(fā)達(dá)國(guó)家先進(jìn)作法——日本日本橙皮書(shū)：參比制劑生產(chǎn)廠家、溶出度試驗(yàn)參數(shù)、四條標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線、該制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出度試驗(yàn)與測(cè)定方法、該原料藥物理化學(xué)性質(zhì)（主要有解離常數(shù)、在四種溶出介質(zhì)中溶解度以及在水中、不一樣pH值液體中和光照條件下溶液穩(wěn)定性等）。仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第24頁(yè)卡馬西平片四條溶出曲線槳板法、75轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中，5分鐘和30分鐘時(shí)分別取樣測(cè)定，程度分別為不得過(guò)60%和不得少于70%。我國(guó)藥典——槳板法、150轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸1000ml、60min、65％仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第25頁(yè)尼群地平片四條溶出曲線槳板法、100轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中（其中均含0.15％吐溫-80），45分鐘，程度均為70%中國(guó)藥典：槳板法、100轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸溶液－乙醇(70:30)900ml，60分鐘，60%。仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第26頁(yè)奧美拉唑腸溶片四條溶出曲線pH＝4.0～6.0間研究國(guó)內(nèi)幾乎無(wú)人去做！國(guó)產(chǎn)腸溶衣缺點(diǎn)所在。仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第27頁(yè)茶堿緩釋片槳板法、50轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第28頁(yè)硝苯地平緩釋片仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第29頁(yè)仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第30頁(yè) 介紹發(fā)達(dá)國(guó)家先進(jìn)作法——美國(guó) 美國(guó)FDA藥品審評(píng)中心仿制藥辦公室屬下生物等效部為愈加好地促進(jìn)制藥企業(yè)研發(fā)和科學(xué)客觀地評(píng)價(jià)仿制藥品內(nèi)在質(zhì)量，于1月起，亦推出了“固體制劑溶出曲線數(shù)據(jù)庫(kù)”，登載在該部門官方網(wǎng)站上，其網(wǎng)址為 /scripts/cder/dissolution/DrugNameDosage Form

USPApparatus

Speed(RPMs)MediumVolume (mL)

RecommendedSamplingTimes (minutes)DateUpdatedAcarboseTabletII(Paddle)75Water(deaerated)90010,20,30and4501/12/仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第31頁(yè)

因?yàn)槎鄍H值溶出曲線繪制已成為剖析和表示固體制劑內(nèi)在品質(zhì)主要伎倆，故對(duì)溶出曲線比較科學(xué)評(píng)價(jià)愈發(fā)主要。當(dāng)前，因?yàn)槊绹?guó)和日本等國(guó)官方機(jī)構(gòu)均已認(rèn)定采取模型非依賴方法之一“相同因子比較法(?2)”比較溶出行為相同性。亦可依據(jù)實(shí)際情況增加其它方法（如研發(fā)時(shí)）。溶出曲線描繪詳細(xì)實(shí)施步驟仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第32頁(yè)(1)酸性藥品制劑pH值分別為1.0或1.2、5.5~6.5、

6.8~7.5和水；

(2)中性或堿性藥品/包衣制劑pH值分別為1.0或1.2、

3.0~5.0、6.8和水；

(3)難溶性藥品制劑pH值分別為1.0或1.2、4.0~4.5、

6.8和水；

(4)腸溶制劑pH值分別為1.0或1.2、6.0、6.8和水；【緩控釋制劑】

pH值分別為1.0或1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。

溶出曲線描繪詳細(xì)實(shí)施步驟——溶出介質(zhì)選擇【普通制劑】仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第33頁(yè)裝置選擇槳板法/50轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)籃法100轉(zhuǎn)起板，酌情增加轉(zhuǎn)速。表面活性劑加入濃度濃度研究應(yīng)從0.01％(w/v)起點(diǎn)、按照1、2、5級(jí)別逐步增加，不提議采取3.0%以上濃度；溶出曲線描繪詳細(xì)實(shí)施步驟仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第34頁(yè)溶出曲線測(cè)定（用于剖析原研制劑時(shí)）☆測(cè)定時(shí)間點(diǎn)設(shè)定——普通制劑為5、10、15、20、30、45、60、90、120分鐘，今后每隔1小時(shí)直至6小時(shí)止。緩釋制劑為15、30、45、60、90、120分鐘，3、4、5、6、8、10、12、24小時(shí)☆結(jié)束時(shí)間點(diǎn)設(shè)定——

在酸性介質(zhì)中最長(zhǎng)測(cè)定時(shí)間為2小時(shí)，在其它各pH值介質(zhì)中普通制劑為6小時(shí)，緩控釋制劑為24小時(shí)。 連續(xù)兩點(diǎn)溶出率達(dá)90%(緩釋制劑或85%)以上、且相差在5%以內(nèi)則可提前結(jié)束。仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第35頁(yè)?1+∑i=1(Rt?Tt)2?計(jì)算公式Rt和Tt分別表示兩制劑在第n個(gè)取樣點(diǎn)平均累積溶出率。n對(duì)于計(jì)算結(jié)果貢獻(xiàn)尤甚！?

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n?f2仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第36頁(yè)溶出曲線比較☆計(jì)算時(shí)間點(diǎn)確實(shí)定

計(jì)算時(shí)所選取時(shí)間點(diǎn)間隔無(wú)需相等，但兩制劑所取時(shí)間點(diǎn)必須一致；且計(jì)算時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不少于3個(gè)；因?yàn)樵撚?jì)算結(jié)果有依賴于比較時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)特征，故在溶出率85%（調(diào)釋制劑80%以上）以上時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不多于一個(gè)。

提議研究者可依據(jù)參比制劑溶出率詳細(xì)情況，選取溶出率間隔相近4~5個(gè)（如為緩控釋制劑可為4~6個(gè)）時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行計(jì)算。仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第37頁(yè)溶出曲線比較☆對(duì)于所選時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)要求第一選取時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)應(yīng)不得過(guò)20%，自第二時(shí)間點(diǎn)至最終時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)應(yīng)不得過(guò)10%。如超出，應(yīng)從儀器適用性、樣品均一性、方法可行性角度考慮給予處理。分別列舉實(shí)例——仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第38頁(yè)比較時(shí)間點(diǎn)溶出量平均差異2%5%10%15%20%?因子臨界值

28365504136判斷結(jié)果依據(jù)通常，當(dāng)?2數(shù)值介于50~100時(shí)被認(rèn)為兩條曲線相似。該數(shù)值限定是基于兩條比較曲線上任一比較時(shí)間點(diǎn)溶出量平均差異程度小于10%考慮。溶出量平均差異與對(duì)應(yīng)?2因子臨界值表仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第39頁(yè)對(duì)于要求時(shí)間內(nèi)未到達(dá)溶出量在85%以上溶出度試驗(yàn)條件怎樣放寬？

轉(zhuǎn)速增加至75轉(zhuǎn)、不提議采取100轉(zhuǎn)（講述原因），或添加表面活性劑，直至要求時(shí)間內(nèi)最終溶出量達(dá)85%以上、即可結(jié)束。當(dāng)前傾向采取增加表面活性劑作法。以上手段仍未果、才增加轉(zhuǎn)速至100轉(zhuǎn)。絕不允許添加有機(jī)溶劑！經(jīng)過(guò)以上伎倆、對(duì)原研制劑給予了抽絲剝繭般逐層剖析！??！溶出曲線描繪詳細(xì)實(shí)施步驟仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第40頁(yè)應(yīng)以盡可能地在多pH值溶出介質(zhì)中含有較高溶出量或盡可能地在多pH值溶出介質(zhì)中含有緩釋釋放特征為出發(fā)點(diǎn)，來(lái)篩選制劑處方、工藝或輔料等影響生物特征制劑原因，并尋找到能夠區(qū)分出這些原因優(yōu)劣溶出度試驗(yàn)條件。然后再逐步經(jīng)過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)來(lái)給予佐證這種體外區(qū)分在動(dòng)物體內(nèi)生物利用度差異，從而建立起體內(nèi)外相關(guān)性；并最終依據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)科學(xué)、合理、系統(tǒng)化地確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。溶出度技術(shù)應(yīng)用于“創(chuàng)新藥”和“更改劑型”時(shí)貢獻(xiàn)仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第41頁(yè)“工藝放大”才是關(guān)鍵、才是關(guān)鍵！對(duì)原料藥、液體制劑和固體制劑分別闡述。尤對(duì)于固體制劑而言、放大才最能表達(dá)工業(yè)藥劑學(xué)水平，這一點(diǎn)是我國(guó)最為微弱關(guān)鍵。列舉浙江華海、海正、北京賽科實(shí)例！上海愛(ài)發(fā)制藥緩釋微丸技術(shù)亦如此！制備工藝研究與工藝驗(yàn)證技術(shù)要求及評(píng)價(jià)關(guān)鍵點(diǎn)仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第42頁(yè)1、反應(yīng)設(shè)備改變對(duì)反應(yīng)條件影響：2、反應(yīng)溶劑選擇、改變和革除：3、攪拌與傳質(zhì)：4、熱量傳導(dǎo)：5、所用原材料、試劑、溶劑級(jí)別改變對(duì)反應(yīng)影響原料藥工藝研究與放大應(yīng)注意關(guān)鍵點(diǎn)仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第43頁(yè)6、新生成雜質(zhì)研究與控制尤其在新化合物研制過(guò)程中更需注意、完善過(guò)程。7、有機(jī)溶劑殘留量控制講述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中殘留溶劑應(yīng)怎樣確定、切勿自縛手腳！8、晶型控制講述西咪替丁原料與制劑晶型問(wèn)題。9、三廢處理原料藥工藝研究與放大應(yīng)注意關(guān)鍵點(diǎn)仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第44頁(yè)經(jīng)過(guò)——●相關(guān)物質(zhì)、●色澤、●滲透壓●pH值、等參數(shù)檢測(cè)給予制御。液體制劑工藝研究與放大應(yīng)注意關(guān)鍵點(diǎn)仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第45頁(yè)●用于生物等效性試驗(yàn)（BE試驗(yàn)）或臨床試驗(yàn)用樣品生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)最少為10萬(wàn)片或今后最大生產(chǎn)規(guī)模1/10（二者可選擇小規(guī)模）！●此處重點(diǎn)講述日本仿制藥申報(bào)技術(shù)要求細(xì)節(jié)：關(guān)鍵三點(diǎn)制御辦法，從而“四兩撥千斤般”撬動(dòng)固體制劑內(nèi)在品質(zhì)提升！引申至東瀛“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程”，簡(jiǎn)單講述該工程意義與技術(shù)背景。固體制劑工藝研究與放大應(yīng)注意關(guān)鍵點(diǎn)仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第46頁(yè)●生產(chǎn)規(guī)?！袢艹銮€一致性與其后BE試驗(yàn)關(guān)聯(lián)性如不一致、怎樣酌情給予評(píng)判？橙皮書(shū)中怎樣收載？怎樣了解？（著重講述）●市場(chǎng)監(jiān)督采取溶出度曲線來(lái)評(píng)定日本仿制藥關(guān)鍵三點(diǎn)制御辦法仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第47頁(yè)

藥品在一個(gè)長(zhǎng)時(shí)間生產(chǎn)過(guò)程中，出于各種各樣目標(biāo)可能會(huì)發(fā)生眾多變更，如處方變更、工藝變更、生產(chǎn)規(guī)模變更（放大或縮?。?、原輔料起源變更、生產(chǎn)場(chǎng)地變更等情況。以上這些變更在一定范圍內(nèi)改變是否會(huì)影響到該藥品生物特征，亦可經(jīng)過(guò)比較變更前后產(chǎn)品體外溶出曲線方法來(lái)給予科學(xué)評(píng)定與預(yù)測(cè)，從而佐證變更前后是否需要再進(jìn)行BA或BE研究。相關(guān)物質(zhì)檢測(cè)亦應(yīng)不容忽略——比較變更前后是否有改變？對(duì)于各類變更評(píng)價(jià)仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第48頁(yè)

依然是經(jīng)過(guò)對(duì)產(chǎn)品溶出曲線測(cè)定，來(lái)給予評(píng)評(píng)出生產(chǎn)工藝過(guò)程是否給予了嚴(yán)格控制；還可經(jīng)過(guò)批間/批內(nèi)樣品溶出曲線比較，考查和辨明這些樣品內(nèi)在質(zhì)量是否有所改變。

值得一提是：在質(zhì)量研究穩(wěn)定性考評(píng)中，對(duì)于考評(píng)各時(shí)間點(diǎn)樣品內(nèi)在品質(zhì)是否有所改變亦可通過(guò)溶出曲線測(cè)定和比較給予知曉和確證。

對(duì)于生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性、批間/批內(nèi)以及穩(wěn)定性考評(píng)樣品內(nèi)在質(zhì)量均一性評(píng)價(jià)仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第49頁(yè)一定要摒棄掉“仿制藥就是仿標(biāo)準(zhǔn)”錯(cuò)誤理念，要充分領(lǐng)會(huì)國(guó)家藥監(jiān)局新藥審評(píng)中心提倡“仿產(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn)”精神與內(nèi)涵！原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一定要參考，但絕非機(jī)械地生搬硬套，不假思索地拿來(lái)，一定要給予科學(xué)、辯證分析。質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立技術(shù)要求與評(píng)價(jià)關(guān)鍵點(diǎn)仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第50頁(yè)劑給予解析（溶出曲線、相關(guān)物質(zhì)、水分）！列舉尼莫地平片英國(guó)藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)溶出度試驗(yàn)條件、辛伐他汀片有一10分鐘溶出延遲滯后期、非那雄胺片原研制劑研制時(shí)發(fā)生爆炸事例！二甲雙胍原料藥與輔料保密性問(wèn)題、

羅氏芬——注射用頭孢曲松鈉，不存在生物利用度問(wèn)題、竟然也會(huì)出現(xiàn)臨床療效較為顯著差異？為何？質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立技術(shù)要求與評(píng)價(jià)關(guān)鍵點(diǎn)

剖析路徑列舉：從多角度、多層次，多路徑對(duì)原研制仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第51頁(yè)

中國(guó)藥典“鹽酸布比卡因含量測(cè)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”——取本品適量（約相當(dāng)于鹽酸布比卡因25mg），加色譜用硅藻土約15g與10％氫氧化鈉溶液0.5ml，攪拌均勻使呈疏松顆粒狀，填裝于垂熔玻璃漏斗（或色譜柱）中，用溫?zé)崧确乱撼闉V提取7次，每次20ml，使抽提完全；提取液置250ml錐形瓶中，將氯仿蒸至近干，加冰醋酸40ml與萘酚苯甲醇指示液5滴，用高氯酸滴定液(0.02mol/L)滴定至溶液顯綠色，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml高氯酸滴定液(0.02mol/L)相當(dāng)于6.498mgC18H28N2O?HCl。方法費(fèi)時(shí)費(fèi)勁，且易造成提取不完全，同時(shí)色譜用硅藻土價(jià)格液也較為昂貴?！胺庐a(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn)”實(shí)例仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第52頁(yè)

美國(guó)藥典和英國(guó)藥典“鹽酸布比卡因含量測(cè)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”——采取高效液相色譜法測(cè)定：精密量取本品適量，加水稀釋制成每1ml中含0.5mg溶液，精密量取20μl注入液相色譜儀，統(tǒng)計(jì)色譜圖；另取鹽酸布比卡因?qū)φ掌愤m量，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。C18柱、乙腈-磷酸鹽緩沖液(65:35)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為263nm。方法簡(jiǎn)便易行，測(cè)定準(zhǔn)確?！胺庐a(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn)”實(shí)例仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第53頁(yè)

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)絕非一成不變、完全可依據(jù)該產(chǎn)品在不同時(shí)間段所展現(xiàn)出特征，給予科學(xué)、客觀修改與完善！

在“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）”理念得到普遍重視今天，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作用非但沒(méi)有受到減弱，反而益顯其主要性，質(zhì)量作為產(chǎn)品內(nèi)在品質(zhì)是抽象，只有經(jīng)過(guò)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)才能將產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量展示出來(lái)、表達(dá)出來(lái)、映射出來(lái)！質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)漸進(jìn)性與完善性仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第54頁(yè)原料藥必須確定、即便沒(méi)有降解產(chǎn)物，亦需要經(jīng)過(guò)控制合成中間體程度來(lái)控制合成工藝。

制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定依據(jù)要依據(jù)由原料藥制成制劑后和制劑穩(wěn)定性放置時(shí)間段是否有改變來(lái)確定（著重講述、并講述14號(hào)資料穩(wěn)定性考評(píng)必須給出測(cè)定數(shù)據(jù)主要性，方便觀察“改變”）。如無(wú)改變、則制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中則可不確定相關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)項(xiàng)注射劑一定要確定！即便沒(méi)有改變、為確保使用安全亦要確定！）。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中相關(guān)物質(zhì)確定標(biāo)準(zhǔn)仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第55頁(yè)引申講述崩解時(shí)限與溶出度關(guān)系、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)怎樣確定？

對(duì)于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中第一類藥品、高溶解性、高滲透性藥品（如磷酸氯喹、鹽酸氯喹、硫酸氯喹），假如該藥品普通制劑在進(jìn)行溶出度研究時(shí)，在轉(zhuǎn)籃法/100轉(zhuǎn)或槳板法/50轉(zhuǎn)條件下，可在多pH值溶出介質(zhì)中（最少四種以上）含有15分鐘溶出量均不低于85%特征，則可考慮向國(guó)家相關(guān)部門申請(qǐng)豁免生物等效性試驗(yàn)；且在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中僅考慮進(jìn)行崩解時(shí)限控制。仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第56頁(yè)申請(qǐng)豁免生物等效性試驗(yàn)條件除滿足以上條件外，還應(yīng)滿足：(1)該制劑中輔料量與主藥量相比，不能過(guò)大；(2)且輔料中不能加入表面活性劑；(3)活性成份應(yīng)為寬治療指數(shù)藥品；(4)同一制劑不一樣規(guī)格速釋制劑。洛索洛芬鈉片就是一個(gè)很好例證！仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第57頁(yè)第一、對(duì)比分析法

仿制藥中雜質(zhì)能夠采取相同分析方法（如HPLC研究方法），與參比制劑進(jìn)行對(duì)比研究。如雜質(zhì)水平相當(dāng)，那么可以認(rèn)為該雜質(zhì)得到合理控制。第二、科學(xué)文件和主要代謝物法

假如已定性雜質(zhì)水平得到科學(xué)文件充分論證，那么該雜質(zhì)程度就無(wú)需深入論證。另外，假如某雜質(zhì)本身也是原料藥在體內(nèi)主要代謝物，通常也認(rèn)為該雜質(zhì)已得到合理控制。仿制藥相關(guān)物質(zhì)研究思緒仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第58頁(yè)第三、遺傳毒性研究法考慮到遺傳毒性試驗(yàn)既費(fèi)時(shí)間又代價(jià)不菲，此法普通是在前兩種方法都無(wú)法對(duì)雜質(zhì)合理研究論證才采取方法。這項(xiàng)研究能夠采取含擬控制雜質(zhì)制劑或原料藥，也能夠使用分離得到雜質(zhì)直接進(jìn)行研究。仿制藥相關(guān)物質(zhì)研究思緒仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第59頁(yè)a.分別檢測(cè)原研制劑與仿制制劑，將得到相關(guān)物質(zhì)測(cè)定圖譜給予比對(duì)研究。同時(shí)，采取DAD檢測(cè)器對(duì)各檢出峰給予紫外圖譜掃描，確證一致性，如能用導(dǎo)數(shù)光譜確證更佳，比液質(zhì)聯(lián)用方便、快捷、廉價(jià)！b.如仿制制劑中每一個(gè)雜質(zhì)均為超出原研制劑，則可結(jié)束研究。c.如仿制制劑中有超出原研制劑含量雜質(zhì)，但仍小于原研制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所要求程度值，則可結(jié)束研究。仿制藥相關(guān)物質(zhì)研究思緒仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第60頁(yè)d.如仿制制劑中有超出原研制劑已知雜質(zhì)，并超出原研制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所要求程度值，則需對(duì)制劑工藝重新給予研究。這便是“將原研制劑影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)用于仿制制劑處方工藝研究一個(gè)主要表達(dá)”！但如該雜質(zhì)本身就是原料藥主要代謝物，則可依據(jù)實(shí)際情況給予酌情放寬程度（列舉英國(guó)藥典技術(shù)壁壘實(shí)例）。仿制藥相關(guān)物質(zhì)研究思緒仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第61頁(yè)e.如仿制制劑中出現(xiàn)原研制劑中從未有雜質(zhì)（此處強(qiáng)調(diào)為0.1%以上未知雜質(zhì)），首先應(yīng)確證來(lái)源，是降解產(chǎn)物、還是原料藥帶過(guò)來(lái)合成中間體。如為后者、權(quán)衡該原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未知雜質(zhì)限度值和原研制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未知雜質(zhì)程度值后酌情擬定、即可。仿制藥相關(guān)物質(zhì)研究思緒仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第62頁(yè)f.如為新降解產(chǎn)物、則需進(jìn)行深入研究。首先給予定性，知曉結(jié)構(gòu)式，并應(yīng)推測(cè)出主成份在何條件下較易降解出該雜質(zhì)，然后經(jīng)過(guò)查閱相關(guān)文件，對(duì)該雜質(zhì)程度值給予充分論證。如查詢不到、則只好進(jìn)行體內(nèi)遺傳毒性研究了。依據(jù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)、科學(xué)合理地確定程度值。仿制藥相關(guān)物質(zhì)研究思緒仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第63頁(yè)從檢測(cè)方法來(lái)講、主要有HPLC法與TLC法，還有少部分GC法。講述兩法優(yōu)缺點(diǎn)，絕不要有“HPLC法一定優(yōu)于TLC”錯(cuò)誤理念！一味地將TLC法改為HPLC法！英國(guó)藥典中就有數(shù)個(gè)品種采取兩法檢測(cè)相關(guān)物質(zhì)做法。講述TLC法檢測(cè)時(shí)，應(yīng)建立“梯度對(duì)照”理念！經(jīng)過(guò)“半定量”概念對(duì)穩(wěn)定性考評(píng)樣品給予科學(xué)評(píng)定！絕不要有“小于自身稀釋對(duì)照溶液主成份斑點(diǎn)即可”簡(jiǎn)單懶散理念！相關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第64頁(yè)★此處著重講述歸一化法與本身對(duì)照法優(yōu)缺點(diǎn)、如何靈活利用該兩方法，取得事半功倍工作效果。★穿插線性試驗(yàn)原理、線性試驗(yàn)意義，并列舉實(shí)例。對(duì)于未知雜質(zhì)、不降解雜質(zhì)，采取主成份本身稀釋法仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第65頁(yè)P(yáng)PHO(1)怪異結(jié)構(gòu)式唑來(lái)膦酸結(jié)構(gòu)式：(2)梯度洗脫時(shí)，柱效亦不是正常表達(dá)，高達(dá)2萬(wàn)，故無(wú)需確定。(3)該組分幾乎位于死體積出峰、在色譜柱上幾乎無(wú)保留出峰時(shí)，亦不成線性。

OO

OHOHOHOHNN仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第66頁(yè)1、雜質(zhì)對(duì)照品、定量法。簡(jiǎn)便易行、不受耐受性原因影響。

純度無(wú)需尤其高、只要能夠得到準(zhǔn)確純度值即可。 資料中一定要提供該雜質(zhì)對(duì)照品精制方法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。容量分析法消耗樣品量較大、高效液相法存在“同一波長(zhǎng)下、各物質(zhì)校正因子不一樣”之缺點(diǎn)（此處著重講述兩法優(yōu)缺點(diǎn)）。最正確境界為“殊途同歸”！對(duì)于降解雜質(zhì)，應(yīng)給予著重關(guān)注仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第67頁(yè)1、雜質(zhì)對(duì)照品、定量法。

推薦采取HPLC、歸一化法，波長(zhǎng)確實(shí)定可經(jīng)過(guò)“分別對(duì)所檢測(cè)出各物質(zhì)經(jīng)過(guò)二極管陣列檢測(cè)器進(jìn)行波長(zhǎng)掃描，確定各物質(zhì)吸收基本相同波長(zhǎng)予以測(cè)定。經(jīng)過(guò)最好能找到找到亦專屬性強(qiáng)容量分析法，然后采取電位滴定給予佐證HPLC法結(jié)果。 引申至主成份對(duì)照品純度驗(yàn)證，一樣能夠如此！著重闡述！對(duì)于降解雜質(zhì)，應(yīng)給予著重關(guān)注仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路第68頁(yè)2、雜質(zhì)對(duì)照品定位、主成份本身稀釋法。

該法是在無(wú)法長(zhǎng)久提供純度較高、滿足定量檢測(cè)雜質(zhì)對(duì)照品情況下采取。但仍能提供純度不高、可供于定位雜質(zhì)對(duì)照品。

此時(shí)、一定要知曉該雜質(zhì)對(duì)于主成份“校正因子”！在進(jìn)行質(zhì)量研究時(shí)，得到少部分已知準(zhǔn)確純度該雜質(zhì)對(duì)照品，配制與主成份相同濃度混合溶液，連續(xù)進(jìn)樣數(shù)次得到平均峰面積，然后計(jì)算出各雜質(zhì)對(duì)于主成份校正因子。校正因子在0.9~1.1間時(shí)便可忽略