藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定第1頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日§1概述制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的和意義藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的基礎(chǔ)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的原則藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明2第2頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日一.制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的和意義制定藥品標(biāo)準(zhǔn)控制監(jiān)督管理藥品質(zhì)量質(zhì)量穩(wěn)定均一達(dá)到用藥要求用藥安全有效合理第3頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日藥品標(biāo)準(zhǔn)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)藥品標(biāo)準(zhǔn)中華人民共和國藥典2010版藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)用藥標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)測期藥品標(biāo)準(zhǔn)使用非成熟、非法定方法標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格高于國家法定標(biāo)準(zhǔn)二.藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類4第4頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日《藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)》SFDA批準(zhǔn)給申請人特定的藥品標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)該藥品生產(chǎn)企業(yè)須執(zhí)行該注冊標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)不得低于《中國藥典》規(guī)定。ChinaFoodandDrugAdministration,CFDA5第5頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日《臨床試驗(yàn)用藥品標(biāo)準(zhǔn)》

研制新藥須按規(guī)定報(bào)送研制方法、質(zhì)量指標(biāo)、藥理及毒理試驗(yàn)結(jié)果等資料和樣品經(jīng)批準(zhǔn)后可進(jìn)行臨床試驗(yàn)；臨床試驗(yàn)期間有效；供研制單位與臨床試驗(yàn)單位使用6第6頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日《監(jiān)測期藥品標(biāo)準(zhǔn)》

新藥自批準(zhǔn)生產(chǎn)日起不過5年間遵循的標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)測期內(nèi)SFDA不批準(zhǔn)其他企業(yè)生產(chǎn)、改變劑型和進(jìn)口。7第7頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日《企業(yè)藥品標(biāo)準(zhǔn)》

藥品生產(chǎn)企業(yè)研究制定并用于其藥品質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)。企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)，非法定標(biāo)準(zhǔn)，高于法定標(biāo)準(zhǔn)8第8頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日三.

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定基礎(chǔ)文獻(xiàn)資料的查閱及整理全新創(chuàng)新藥物：結(jié)構(gòu)相似化合物的資料作參考仿制藥物：系統(tǒng)查閱有關(guān)文獻(xiàn)資料全面分析藥物的研制、開發(fā)和生產(chǎn)結(jié)果藥物結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、雜質(zhì)與純度及內(nèi)在穩(wěn)定性影響藥品質(zhì)量生產(chǎn)工藝過程、貯藏運(yùn)輸條件藥物生物學(xué)特性(藥理、毒理和藥代動力學(xué))9第9頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日四.藥品標(biāo)準(zhǔn)制定的原則科學(xué)性先進(jìn)性規(guī)范性權(quán)威性10第10頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的原則1、安全有效性:毒副作用小、療效肯定2、先進(jìn)性3、針對性:

注射用藥、麻醉用藥>內(nèi)服藥>外用藥4、規(guī)范性

堅(jiān)持質(zhì)量第一，充分體現(xiàn)“安全有效、技術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)合理、不斷完善”的原則第11頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日科學(xué)性

考慮來源、生產(chǎn)、流通及使用等環(huán)節(jié)影響藥品質(zhì)量的因素;設(shè)置科學(xué)檢測項(xiàng)目；建立可靠檢測方法；規(guī)定合理判斷標(biāo)準(zhǔn)、限度12第12頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日先進(jìn)性

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)反映現(xiàn)階段國內(nèi)外藥品質(zhì)量控制的先進(jìn)水平；注重新技術(shù)和新方法應(yīng)用；采用國際藥品標(biāo)準(zhǔn)的先進(jìn)方法；促進(jìn)我國藥品標(biāo)準(zhǔn)的國際化13第13頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日規(guī)范性按藥監(jiān)部門法律、規(guī)范和指導(dǎo)原則要求；藥品標(biāo)準(zhǔn)的體例格式、文字術(shù)語、計(jì)量單位、數(shù)字符號及通用檢測方法等統(tǒng)一規(guī)范權(quán)威性國家藥品標(biāo)準(zhǔn)具有法律效力體現(xiàn)科學(xué)監(jiān)管理念14第14頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日五.藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明內(nèi)容新增制劑標(biāo)準(zhǔn)起草說明內(nèi)容質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂的說明15第15頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日起草說明的原則質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明

1、起草說明是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的注釋；

2、密切結(jié)合質(zhì)量研究的結(jié)果；

3、結(jié)合生產(chǎn)樣品的實(shí)測情況；

4、穩(wěn)定性考察結(jié)果。第16頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日1、原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明應(yīng)包括下列內(nèi)容：有關(guān)概況生成工藝標(biāo)準(zhǔn)制定的意見和理由與國外藥典或原標(biāo)準(zhǔn)對比，并對本標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價起草單位和復(fù)核單位意見主要參考文獻(xiàn)起草說明的原則第17頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日2、新增制劑標(biāo)準(zhǔn)的起草說明還應(yīng)包括：3、上版藥典已收載品種的修訂說明

對修訂部分，根據(jù)具體情況予以說明；對不修訂部分，要寫出綜合材料說明理由4、其他

要闡明曾經(jīng)做過的有關(guān)實(shí)驗(yàn)，提供實(shí)驗(yàn)資料

處方制法標(biāo)準(zhǔn)制定的意見和理由第18頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日§2藥品質(zhì)量研究主要內(nèi)容藥品名稱性狀鑒別檢查含量測定儲藏19第19頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日一.藥品名稱1.藥品的名稱應(yīng)明確、簡短、科學(xué)。同類藥物盡量用已確定的詞干以體現(xiàn)其系統(tǒng)性。2.藥品的名稱包括中文名、漢語拼音名和英文名三種。20第20頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日通用名稱：列入國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的藥品名稱中文名稱：按《中國藥品通用名稱》（CADN）原則命名。英文名稱：采用國際非專利藥名(InternationalNonproprietaryNames,INN)命名。21第21頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日

避免采用可能給患者以暗示的有關(guān)藥理學(xué)、治療學(xué)或病理學(xué)的藥名。4.仿制藥物的中文名稱，盡量與外文名相對應(yīng)，一般以音譯為主

如：Morphine嗎啡5.化學(xué)名應(yīng)根據(jù)中國化學(xué)會《化學(xué)命名原則》并結(jié)合IUPAC《NamenclatureofChemistry》命名6.對沿用已久的藥名，一般不輕易變動，如必須變動，應(yīng)將原有名作為副名過渡，以免造成混亂22第22頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日性狀：外觀、臭、味溶解度物理常數(shù)：相對密度、餾程、熔點(diǎn)、凝點(diǎn)、比旋度、折光率、黏度、吸收系數(shù)等。評價藥品質(zhì)量指標(biāo)鑒別純雜程度二.性狀23第23頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日（一）外觀與臭味外觀：外觀性狀大多僅作一般性描述臭：藥品本身所固有的，不包括雜質(zhì)的異臭味：具有特殊味覺的藥品，應(yīng)該加以記述毒、劇、麻藥不作“味”的記述24第24頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日（二）溶解度

是藥品的一種物理常數(shù)測定方法：溶劑25±2℃每5min振搖1次30min內(nèi)觀察溶解情況供試品第25頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日三.鑒別物理性質(zhì)藥物真?zhèn)紊飳W(xué)特性化學(xué)性質(zhì)26第26頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日鑒別

鑒

別

法理化常數(shù)測定

生物鑒定法

色譜分析法化學(xué)法

光譜分析法藥物的真?zhèn)?7第27頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日鑒別試驗(yàn)選擇原則專屬性、靈敏性，簡便性;盡可能采用藥典收載的方法;化學(xué)法和儀器法結(jié)合：選2～4種方法;原料藥：光譜法；制劑：色譜法28第28頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日四.檢查安全性有效性純度均一性藥物安全性熱原、異常毒性、刺激性、降壓物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌等有效性以動物試驗(yàn)、臨床療效評價均一性溶出度、裝量差異、含量均勻度、生物利用度等純度要求雜質(zhì)檢查、主藥含量29第29頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日1、一般雜質(zhì)的檢查指對氯化物、硫酸鹽、重金屬等項(xiàng)目的檢查2、特殊雜質(zhì)的檢查3、有關(guān)物質(zhì)屬于特殊雜質(zhì)（一）雜質(zhì)檢查的內(nèi)容

研究方法的基本原理、專屬性、靈敏性、試驗(yàn)條件的最佳化色譜法要研究其分離能力（二）對雜質(zhì)檢查的基本要求是：第30頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日（三）確定雜質(zhì)檢查及其限度的基本原則1、針對性對于一般雜質(zhì)檢查，針對劑型及生產(chǎn)工藝，盡可能考察有關(guān)項(xiàng)目對特殊雜質(zhì)，應(yīng)針對工藝及貯藏過程確定待檢查的雜質(zhì)數(shù)量及限度2、合理性合理確定檢查項(xiàng)目和雜質(zhì)限度，從安全有效的角度，確定雜質(zhì)限度標(biāo)準(zhǔn)第31頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日雜質(zhì)檢查項(xiàng)目確定

定性或確證結(jié)構(gòu)含量≥0.1%雜質(zhì)；<0.1%強(qiáng)烈生物作用雜質(zhì)；毒性雜質(zhì)及穩(wěn)定性試驗(yàn)中降解產(chǎn)物32第32頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日規(guī)定的試驗(yàn)方法測定藥品（原料及制劑）中有效成分含量化學(xué)、儀器、或者生物測定法。五.含量測定33第33頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日含量測定方法選擇原則含量測定方法驗(yàn)證含量限度制定34第34頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日含量測定方法選擇原則針對性：被分析藥物理化和生物學(xué)特點(diǎn)依據(jù)：文獻(xiàn)、理論及試驗(yàn)依據(jù)；參考和采用藥典的方法35第35頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日1、原料藥首選容量分析法2、制劑首選色譜法3、酶類藥物首選酶法4、上述方法均不合適時，可選計(jì)算分光光度法5、同一類新藥應(yīng)選用原理不同的兩種方法進(jìn)行對照測定。36第36頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日化學(xué)原料藥首選容量分析法：準(zhǔn)確，重現(xiàn)，精密色譜法：多組分藥物、其他方法易受雜質(zhì)干擾的藥物藥物制劑首選色譜法（HPLC);UV(輔料不干擾）研發(fā)藥物比較多種測定原理不同的方法，擇優(yōu)37第37頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日含量測定中分析方法的驗(yàn)證

對實(shí)驗(yàn)室等內(nèi)容的要求符合GLP要求2.分析方法的驗(yàn)證(效能指標(biāo))容量分析法≤0.2%99.7~100.3%UV法≤1%98~102%HPLC≤2%98~102%氧瓶燃燒法93.0~107.0%如方法RSD回收率第38頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日含量限度的確定3、根據(jù)主藥含量的多少如：維生素B1原料藥≥99.0%片劑90.0~110.0%注射液93.0~107.0%1、根據(jù)不同的劑型2、根據(jù)生產(chǎn)的實(shí)際水平主藥含量大，易分布均勻，要求嚴(yán)些主藥含量少，難以分布均勻，要求寬些第39頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日含量測定方法驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)室要求儀器設(shè)備：計(jì)量檢定；試劑：符合試劑標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)操作者：良好專業(yè)素質(zhì)分析方法驗(yàn)證分析方法：容量分析，分光光度，HPLC

驗(yàn)證內(nèi)容：精密度，準(zhǔn)確度，線性，專屬性，靈敏度40第40頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日含量限度制定原料藥重量百分?jǐn)?shù)表示數(shù)值準(zhǔn)至0.1%；≮98.5%制劑標(biāo)示量百分?jǐn)?shù)表示藥物劑型、生產(chǎn)水平、主藥含量多少和所用分析方法；多數(shù)95.0%～105.0%41第41頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日六.貯藏藥品生產(chǎn)后至臨床使用前的保管與貯存要求；溫度、濕度、光線、容器包裝及封閉狀態(tài)等。42第42頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日避光：系指用不透光的容器包裝，例如棕色容器或黑紙包裹的無色透明、半透明容器密閉：系指將容器密閉，以防止塵土及異物進(jìn)入密封：系指將容器密封以防止風(fēng)化、吸潮、揮發(fā)或異物進(jìn)入熔封或嚴(yán)封：系指將容器熔封或用適宜的材料嚴(yán)封，以防止空氣與水分的侵入并防止污染陰涼處：系指不超過20℃涼暗處：系指避光并不超過20℃冷處：系指2~10℃貯藏條件:第43頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日藥品穩(wěn)定性:保持理化性質(zhì)和生物學(xué)特性不變的能力目的：考察藥物在溫度、濕度、光線等影響下隨時間變化的規(guī)律；為藥品生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供依據(jù)，建立藥品有效期藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)分類與目的44第44頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日穩(wěn)定性試驗(yàn)：影響因素、加速與長期試驗(yàn)供試品要求影響因素試驗(yàn)：1批供試品加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)：3批供試品45第45頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日1.影響因素試驗(yàn)?zāi)康模禾接懰幬锕逃蟹€(wěn)定性、了解影響穩(wěn)定性因素及可能降解途徑與降解產(chǎn)物，為生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供依據(jù)。原料藥攤成規(guī)定厚度(≤5mm,疏松原料藥≤10mm）制劑除去外包裝46第46頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日高溫試驗(yàn)：60℃放10天,于5天和10天測定明顯變化，40℃同法測定；高濕試驗(yàn)：25℃,相對濕度90％±5%放10天,同時準(zhǔn)確稱定試驗(yàn)前后供試品重量吸濕增重≥5%,75％±5%同法做；飽和NaCl：75％±1%KNO3：92.5%強(qiáng)光照射試驗(yàn)：照度4500lx±500lx放10天,檢查外觀,按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測破壞試驗(yàn)：pH與氧對藥物穩(wěn)定性影響47第47頁，共51頁，2023年，2月20日，星期日

藥物置于模擬極端氣候條件下的穩(wěn)定性考察目的：加速藥物化學(xué)或物理變化，為制劑設(shè)計(jì)、包裝、運(yùn)輸、貯存提供資料。

40℃±2℃,75％±5%濕度,放6個月,分別于1個月、2個月、3個月、6個月各取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測。上述條件